Restriction of caloric intake is a key to prevention of vascular ageing

Full Text

В первой половине XX в. распределение населения по возрасту имело вид правильной пирамиды, где основание составляли дети и подростки [1]. В на- стоящее время демографический профиль значительно изменился (рис. 1). Улучшение санитарно-гигиениче- ских условий, развитие общественного здравоохране- ния, появление антибиотиков и вакцин привели к увеличению средней продолжительности жизни и как след- ствие - возрастанию доли людей пожилого и старческо- го возраста. Согласно международным критериям насе- ление считается старым, если более 7% его составляют люди 65 лет и старше. К началу 2014 г. каждый 8-й рос- сиянин, т.е. 12,9% жителей страны, находился в возрасте 65 лет и более [2]. Необходимо отметить, что подобные тенденции на- блюдаются во всех развитых странах мира. В США, как ожидается, число людей в возрасте 65 лет и старше увели- чится более чем в 2 раза в ближайшие 50 лет: с 43 млн в 2010 г. до 106 млн в 2060 г. По данным Госкомстата, в Фин- ляндии численность пожилого населения в 2012 г. до- стигла 18%, в Японии - 23% [3]. Старение населения не- избежно приводит к увеличению числа возрастассоции- рованных заболеваний. Изменение демографической си- туации требует новых решений в области медицинской науки и здравоохранения. Многие эксперты в сфере общественного здоровья считают, что смещение фокуса медицинских инвестиций в область профилактики старения в целом вместо ориен- тации на борьбу с отдельными заболеваниями приведет к значительному повышению физического здоровья, соци- альной активности населения и будет иметь большую экономическую отдачу [4]. D.Goldman и соавт., используя микросимуляционную модель оценки будущих расходов на здравоохранение в США, сравнили две стратегии про- дления активной жизни человека - болезнь-специфиче- скую и ориентированную на задержку старения. В соот- ветствии с полученными результатами польза от борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и раком не даст существенного улучшения здоровья и долголетия до 2060 г. - в основном за счет конкурирующих рисков. Даже полная победа над раком, возможная только гипотетиче- ски, привела бы к увеличению продолжительности жизни всего на 3 года. В противоположность этому снижение ве- роятности развития возрастассоциированных болезней всего на 1,25% с 2030 по 2060 г. будет ежегодно увеличи- вать число здоровых людей в возрасте старше 65 лет в США на 5%, т.е. на 11,7 млн [5]. Исследования последних десятилетий позволяют предположить, что замедление процессов старения в на- стоящее время является реалистичной целью. Описан целый ряд физиологических процессов, которые могут повлиять на смертность и связанное с возрастом ухуд- шение функционального состояния [6-9]. Оптимизм внушают результаты генетических, экологических и фармацевтических вмешательств, продемонстрировав- ших возможность продлить жизнь модельных животных до 10 раз [10]. Одним из наиболее изученных воздействий является ограничение калорийности пищи (ОКП), которое предпо- лагает снижение ежедневного потребления калорий на 30-50% по сравнению с неограниченным (ad libitum, или вволю) приемом пищи. В 1935 г. вышла в свет работа, впер- вые показавшая, что ОКП может увеличить среднюю и мак- симальную продолжительность жизни крыс [11]. К настоя- щему времени опубликованы результаты исследований по успешному продлению продолжительности жизни и за- держке развития возрастзависимых заболеваний дрожжей, нематод, плодовых мушек, мышей и макак [12-19]. Так, у грызунов и приматов ОКП было ассоциировано со сниже- нием риска развития нейродегенеративных заболеваний, диабета и рака [13, 20-23]. Пожизненная низкокалорийная диета приводила к резкому уменьшению сердечно-сосуди- стой заболеваемости у обезьян [16], способствовала кар- диопротекции во время ишемии [24] и улучшала вазодила- тирующую функцию эндотелия [25]. Безусловно, не все успехи экспериментальных работ на животных моделях могут быть впрямую перенесены на человека. Учитывая, что продолжительность жизни лю- дей существенно больше, чем у близкородственных при- матов, высказывалось предположение, что люди в про- цессе эволюции приобрели генетические мутации, кото- рые имитируют эффект ОКП. В 2014 г. было опубликова- но исследование, в котором проводилось сравнение транскриптома людей, макак и мышей. Приматы и люди получали питание вволю, а мыши были разделены на 2 группы: 1-я также получала достаточное количество пи- щи, а 2-я - ограниченное количество калорий. Профиль экспрессии генов питавшихся вволю людей, макак и мы- шей был близок и кардинально отличался от такого у мы- шей, подвергнутых ОКП. Эти данные позволили авторам предположить, что эволюция человеческого долголетия, скорее всего, зависит от ОКП-индуцированных механиз- мов. Следовательно, существует высокая вероятность то- го, что ОКП может стать перспективным направлением для продления здоровой жизни человека [26]. Очевидно, что оценить влияние ОКП на продолжитель- ность жизни в человеческой популяции так же, как это де- лается в эксперименте на модельных животных, невоз- можно. Эпидемиологических исследований, посвящен- ных данной проблеме, не существует. Однако известно, что сокращение количества потребляемой пищи во вре- мя Второй мировой войны было ассоциировано с резким снижением сердечно-сосудистой смертности, уровень которой восстановился в мирное время [27, 28]. На остро- ве Окинава, где потребление калорий в среднем на 30% меньше, чем в среднем в Японии, смертность от рака и ССЗ ниже на 35%, чем в японской популяции в целом, а доля людей, достигших 100-летнего возраста, самая боль- шая в мире [29]. Положительные эффекты ОКП на суммарный риск раз- вития ССЗ были продемонстрированы в работе M.Lefevre и соавт. [30]. В 3 группы были рандомизированы 36 пациен- тов-мужчин без ожирения (индекс массы тела - ИМТ<30 кг/м2): 1-я группа получала питание, на 100% удов- летворяющее энергетические потребности; 2-я - питалась с 25% ограничением калорий, в 3-й ОКП на 12,5% сочетали с аэробными физическими упражнениями, увеличиваю- щими энергетическую потребность примерно на 12,5%. По окончании 6 мес во 2 и 3-й группе имело место снижение массы тела в среднем на 10%. Рассчитанный 10-летний Рис. 2. Снижение сердечно-сосудистого риска у здоровых людей без ожирения с помощью ОКП и физических упражнений (адаптировано из [30]). риск развития ССЗ достоверно снизился по сравнению с исходным на 29% в группе ОКП (р<0,001) и на 38% - в груп- пе, сочетающей ОКП с физическими нагрузками (р<0,001), оставаясь неизменным в группе контроля (рис. 2). Такой ус- пех был обеспечен преимущественно за счет снижения уровня липопротеидов низкой плотности в группах вме- шательства. Также необходимо отметить, что полугодовое ОКП, в том числе и в сочетании с физическими упражне- ниями, не привело к улучшению функции эндотелия. В ряде контролируемых рандомизированных исследо- ваний оценивался эффект ОКП на разные биомаркеры старения у людей без ожирения. Было продемонстриро- вано, что уменьшение калорийности рациона на 25% в течение 6 мес приводит к уменьшению массы висцераль- ного жира, снижению инсулинорезистентности и марке- ров оксидативного стресса [31-33]. Восстановлению чув- ствительности к инсулину и снижению уровня циркули- рующих маркеров воспаления способствовало 20% ОКП на 12 мес [34, 35]. Однако необходимо отметить, что даже 20-25% ОКП в ограниченный период времени приводи- ло к достоверному снижению плотности костной ткани, силы и массы поперечно-полосатых мышц [36, 37]. «Английский Гиппократ» Томас Сиденхэм еще в XVII в. говорил, что человек столь же стар, как его артерии [38]. Действительно, возраст является доминирующим факто- ром риска развития ССЗ. С одной стороны, с течением лет увеличивается экспозиция большинства факторов, по- тенцирующих развитие атеросклероза. Очевидно, что пожилые пациенты, как правило, имеют большую дли- тельность артериальной гипертонии, гиперлипидемии, курения. С другой стороны, сам по себе возраст оказывает влияние на структурно-функциональные характеристи- ки сосудистой стенки: повышается жесткость магистраль- ных артерий, увеличивается толщина комплекса инти- ма-медиа, нарушается функция эндотелия, развивается периваскулярное воспаление. Нарушение эластичности аорты в результате изменения соотношения коллаген/эластин в сторону коллагена, формирования дополнительных поперечных связей между компонента- ми экстрацеллюлярного матрикса и других возрастзави- симых механизмов ограничивает ее демпфирующую функцию. «Жесткая» аорта не может депонировать часть ударного объема в систолу для возвращения его в систем- ный кровоток в диастолу. Это приводит к повышению центрального систолического и снижению диастоличе- ского давления, как следствие - увеличивается постна- грузка на сердце, нарушается перфузия миокарда, голов- ной мозг и почки испытывают дополнительный гемоди- намический удар [39, 40]. Увеличение ригидности магист- ральных артерий ассоциировано с развитием деменции, нарушением почечной функции, ростом сердечно-сосу- дистой и общей смертности [41-44]. В связи с этим со- стояние артериальных сосудов как биомаркера старения Рис. 4. Реализация тормозящего влияния ОКП на возрастассоциированные процессы через активацию сиртуинов (адаптировано из [56]). часто используют в качестве промежуточной конечной точки для оценки эффективности разных вмешательств, направленных на повышение выживаемости и снижение риска развития возрастассоциированных заболеваний. В исследовании A.Donato и соавт. [46] были продемон- стрированы положительные эффекты пожизненного ОКП на артериальное давление (АД) и структурно- функциональные характеристики сосудистой стенки мышей. Одну группу модельных животных кормили вволю, вторая содержалась на низкокалорийной диете в течение более чем 2 лет. Контрольную группу составили молодые мыши в возрасте 5-7 мес, питавшиеся полно- ценно. Далее в группах сравнивали уровень АД, скоро- сти пульсовой волны (СПВ), основного показателя арте- риальной жесткости, и эндотелийзависимую вазодила- Рис. 3. Предотвращение возрастзависимого повышения АД и СПВ у мышей при пожизненной низкокалорийной диете (адаптировано из [46]). тацию (ЭЗВ). Систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) увеличивалось с возрастом приблизительно на 20 мм рт. ст. у мышей, питавшихся вволю (р<0,05), что в значительной степени нивелировалось пожизненным ОКП (рис. 3). СПВ на аорте также была на 27% выше у старых мышей, питавшихся вволю, по сравнению с мо- лодыми особями (р<0,05). При этом ОКП полностью предотвращало возрастассоциированное нарушение эластичности артерий (рис. 4). ЭЗВ сонных артерий была снижена у старых мышей, питавшихся вволю, по сравнению с молодыми (р<0,05). В группе животных на пожизненной низкокалорийной диете ЭЗВ не отличалась от таковой в контрольной груп- пе. Таким образом, пожизненное ОКП на 30% оказывало мощный профилактический эффект в отношении сосу- дистого старения у экспериментальных животных. Однако в отличие от условий научных исследований в реальной клинической практике крайне сложно обеспе- чить длительное, а в идеале пожизненное, соблюдение пациентами низкокалорийной диеты. Затраты здраво- охранения США, связанные со снижением избыточной массы тела, превосходят суммарные затраты на борьбу с артериальной гипертонией, сахарным диабетом и куре- нием [47]. Задача снизить потребление пищи на 30-40% людям с нормальной массой тела представляется практи- чески не решаемой, а если ИМТ пациента исходно ниже 18,5 кг/м2, то его уменьшение будет иметь самые негатив- ные последствия [48, 49]. Ареал успехов бариатрической хирургии, позволяющей механически уменьшить коли- чество потребляемой/усваиваемой пищи, в настоящее время ограничен пациентами с морбидными формами ожирения (ИМТ>40 кг/м2). В связи с этим становится ак- туальным поиск агентов, имитирующих для организма ОКП (ОКП-миметики). Предполагается, что такие препа- раты, с одной стороны, позволят заменить собой факти- ческое снижение потребления калорий, а с другой - дадут возможность избежать отрицательных последствий ограничения пищевого рациона (ухудшение качества жизни, остеопороз, снижение мышечной массы и т.п.). В настоящее время на роль миметиков ОКП рассматри- ваются вещества, способствующие торможению гликоли- за (2-деоксиглюкоза - 2ДГ), потенцированию эффекта инсулина (метформин) и экспрессии клеточных белков сиртуинов (ресвератрол и др.). Противоречивые данные в отношении роли сиртуи- нов - класса белков, обладающих свойствами гистоновой деацетилазы и монорибозилтрансферазы, в механизме старения живых организмов обсуждались на протяжении последних 10 лет [50-52]. Тем не менее в настоящее время считается, что именно их активация является одним из ос- новных путей реализации тормозящего влияния ОКП на возрастассоциированные процессы (см. рис. 4) [53-57]. У млекопитающих семья сиртуинов состоит из семи бел- ков (Sirt 1-7), которые отличаются по распределению в тканях, внутриклеточной локализации, ферментативной активности и белкам-мишеням. Sirt-1, Sirt-6 и Sirt-7 при- сутствуют в ядре, Sirt-2 - в цитоплазме, а Sirt-3, Sirt-4 и Sirt-5 - в митохондриях [58]. Sirt-1 выполняет две основ- ные функции: контроль за пространственным расположе- нием генома и устранение стрессиндуцированных поло- мок ДНК. По мере накопления негативных воздействий с возрастом (ультрафиолетовое излучение, оксидативный стресс и т.п.) количество дефектов ДНК увеличивается. Мобилизация сиртуинов на репарацию ДНК снижает их контроль за гистонными структурами и потому увеличи- вает вероятность внештатного включения разных генов. Следствием такого включения является синтез белков, не требующихся в настоящее время. Разбалансирование ген- ного аппарата приводит к накоплению в клетках «белко- вого мусора» и может способствовать ускоренному старе- нию организма [59]. Таким образом, вещества, способные активировать работу сиртуинов, моделируя для организма ограничение пищевого рациона, могут оказывать воз- раст-защитное, или геропротективное действие. Около 10 лет назад была открыта способность ресве- ратрола, полифенола, выделяемого некоторыми расте- ниями, продлевать жизнь модельных животных [60-62]. Считается, что точкой приложения этой субстанции яв- ляется Sirt-1 [59]. При использовании 100 мМ ресвератро- ла продолжительность жизни нематоды Caenorhabditis elegans и плодовой мушки Drosophila melanogaster удлиня- лась на 20 и 29% соответственно [63]. Следует отметить, что воспроизведение этих результатов было получено не во всех исследованиях [64], в том числе проводимых в рамках Программы тестирования средств, замедляющих старение (Interventions Testing Program) Национального института старения США. Несмотря на использование высоких доз, увеличения продолжительности жизни мы- шей не наблюдалось [65]. Однако исследования антивоз- растных свойств ресвератрола продолжаются. В текущем году уже опубликовано более 500 экспериментальных и клинических исследований с этим веществом. Тем не ме- нее в настоящее время на основе ресвератрола так и не создано лекарственных средств. Возможно, сыграла роль его сложная фармакокинетика, связанная с низкой био- доступностью, а также химическая нестабильность, про- являющаяся способностью к окислению на свету и при небольшом нагревании. Другой представитель семейства сиртуинов (Sirt-3) имеет место своей постоянной локализации - митохонд- рии. Он активирует метаболизм аминокислот, митохондриальные ферменты, участвующие в -окислении жир- ных кислот, отвечает за антиоксидантную защиту, пред- отвращает апоптоз. Известное антиоксидантное дей- ствие Sirt-3 опосредовано через его взаимодействия с марганцевой супероксиддисмутазой (MnSOD) и изоцит- ратдегидрогеназой 2 (IDH2) [66]. Многочисленные иссле- дования показали, что ОКП индуцирует повышение экс- прессии Sirt-3 [67, 68]. Например, мыши, находившиеся на 12-месячном ОКП, продемонстрировали увеличение уровня Sirt-3 в скелетных мышцах по сравнению с мыша- ми, питающимися вволю. В другой работе экспрессия Sirt-3 была увеличена в печени, скелетных мышцах и жи- ровой ткани мышей на диете с 30% ограничением кало- рий [68]. При этом диета с высоким содержанием жиров привела к подавлению Sirt-3 [69]. В ряде работ было пока- зано, что клеточный уровень Sirt-3 был прямо ассоцииро- ван с продолжительностью жизни мужчин [70, 71]. В 2013 г. была опубликована работа, продемонстриро- вавшая влияние небиволола на экспрессию Sirt-3 [72]. До- зозависимый эффект этого препарата на митохондриаль- ный уровень Sirt-3 сопровождался параллельным увеличе- нием уровня с MnSOD (рис. 5, а) и ускорением потребле- ния кислорода. На следующем этапе исследователями бы- ла предпринята попытка оценить механизмы такого воз- действия. Предварительное введение ингибитора NO-син- тетазы NG-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) и 3-адреноблокатора SR59230A ослабляло небивололиндуцированное повышение уровня Sirt-3 (рис. 5, б), а усиле- ние блокады 1-адеренорецепторов за счет присоедине- ния метопролола никак не влияло на его уровень. Эти дан- ные позволили авторам говорить о том, что активация ми- тохондриального синтеза Sirt-3 опосредована через сти- муляцию 3-адренорецепторов и NO-синтетазы. Механизмы сосудистого старения неполностью изучены, но нарушение биодоступности NO, как полагают, играет важную роль в инициации возрастассоциирован- ных процессов [73-75]. В клиническом исследовании, проведенном в ИКК им. А.Л.Мясникова, пациентов с ише- мической болезнью сердца (ИБС) переводили с разных -адреноблокаторов (атенолола, бисопролола, метапролола и бетаксолола) на небиволол в расчете на его плейо- тропные свойства в отношении сосудистой стенки. Было показано снижение АД и СПВ, основного маркера же- сткости магистральных артерий (рис. 6). По данным оценки ЭЗВ, 3-месячная терапия небивололом привела к улучшению функции эндотелия [76]. Учитывая новые данные относительно воздействия не- биволола на экспрессию сиртуинов, можно предполагать, что его влияние на процессы старения не ограничивается улучшением структурно-функциональных свойств сосу- дистой стенки. Изучение антивозрастных свойств неби- волола должно стать предметом будущих исследований. Рис. 5: а - активация антиоксидантных систем небивололом с увеличением клеточного уровня Sirt-3; б - связь механизма влияния небиволола на уровень Sirt-3 с активацией 3-адренорецепторов и NO-синтетазы. Рис. 6. Динамика АД, СПВ и ЭЗВ при переводе пациентов с ИБС на небиволол. Рис.7. Влияние метформина на динамику СПВ, основного маркера артериальной жесткости. Гипотеза, предполагающая, что сокращение потребле- ния углеводов является ключевым механизмом благопри- ятного влияния низкокалорийной диеты на процессы ста- рения, привела к попыткам моделирования ОКП с помо- щью добавления в пищу экспериментальным животным 2ДГ. Это вещество, являясь стабильным аналогом глюкозы, накапливается в клетке и препятствует углеводному обме- ну путем ингибирования гликолитических ферментов [77, 78]. Действительно, использование малых доз 2ДГ способ- ствовало снижению концентрации плазменного инсули- на и температуры тела. Однако долгосрочное введение 0,2 или 0,4% раствора 2ДГ 344 крысам-самцам привело не к увеличению продолжительности жизни, а к дозозависи- мому снижению выживаемости [79]. Было высказано предположение, что существует слишком тонкая грань между фармакологической имитацией ОКП с помощью 2ДГ и ее собственными токсическими эффектами [80]. В любом случае эффект ОКП на возрастассоциирован- ные процессы не может быть сведен только к торможе- нию гликолиза. Как уже упоминалось, ОКП активирует це- лый ряд механизмов, приводящих к уменьшению толе- рантности к глюкозе и сохранению/восстановлению чув- ствительности к инсулину [22, 32, 35, 81]. Именно это дела- ет перспективным поиск геропротекторов среди анти- диабетических препаратов. В экспериментальных рабо- тах было показано, что бигуаниды увеличивали продол- жительность жизни модельных животных [82]. Метфор- мин, единственный в настоящее время доступный пред- ставитель этого класса, приводил к удвоению периода жизни нематод [83] и замедлял процессы клеточного ста- рения у мышей [84]. Необходимо отметить, что другие ан- тидиабетические препараты не продемонстрировали ге- ропротективного потенциала. В связи с этим обсуждалась вероятность того, что антивозрастные эффекты метформина реализуются не только через инсулин-сигнальный путь [85, 86]. Есть данные, что он оказывает тормозящее действие на процессы хронического воспаления [87], влияет на микробиту [88] и обладает эффектом гормезиса, т.е. способностью действовать на антиоксидантные систе- мы клеток как «закаливание» [89, 90]. В то же время B.On- ken и соавт. убедительно продемонстрировали, что мет- формин может имитировать для организма ОКП [83]. Их гипотеза предполагала, что если метформин реализует свое действие на продолжительность жизни через те же механизмы, что и ОКП, то он не должен оказывать пози- тивный эффект на животных, уже находящихся на низко- калорийной диете. Для исследования был выбран долго- живущий штамм нематоды Caenorhabditis elegans eat-2 (ad1116), у которого нарушена глотательная способность, ограничивающая возможности его кормления. Стандарт- ный спектр доз метформина не привел к продлению сред- ней продолжительности жизни животных. Примечатель- но, что в 2 из 4 экспериментов дозы метформина 10 и 50 мМ, которые были эффективными у других исследован- ных штаммов, даже сокращали продолжительность жизни нематод штамма eat-2 (ad1116) [19 дней у eat-2 (ad1116) против 23 дней в группе контроля; р=0,005]. Таким обра- зом, назначение высоких доз метформина нематодам, уже находящимся в условиях ОКП, воспринималось как экс- тремальное ограничение калорий и приводило к тем же последствиям для живого организма, что и голод [86, 91-93]. Эти и другие опубликованные данные позволяют уверенно причислить метформин к миметикам ОКП и считать его наиболее перспективным кандидатом на роль профилактического антивозрастного средства [94, 95]. В исследованиях, выполненных на человеческой по- пуляции, метформин повышал выживаемость пациентов с сахарным диабетом [96], снижал риск развития рака мо- лочных желез [97, 98], улучшал когнитивные функции [99]. В целом ряде исследований продемонстрирован по- зитивный эффект метформина на структуру и функцию артерий [100-103]. N.Agarwal и соавт. [104] в двойном сле- пом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном показали, что 12-недельное назначение мет- формина достоверно снижает жесткость артерий (рис. 7), центральное давление (р<0,001), улучшает эндо- телийзависимую (р=0,003) и эндотелийнезависимую ва- зодилатацию (р<0,001). В этой работе также было достиг- нуто снижение массы тела (р<0,001), окружности талии (р<0,001) и уровня триглицеридов (р=0,004). В настоящее время появились данные об успешном при- менении метформина не только при сахарном диабете, но и при метаболическом синдроме (МС), что значительно рас- ширяет область его применения [105, 106]. Семидневное на- значение метформина (750 мг/сут) пациентам с МС значи- тельно снижало повреждение миокарда после чрескожного коронарного вмешательства и уменьшало риск развития сердечно-сосудистых осложнений в последующий год [107]. В 2014 г. стартовало исследование по оценке влияния мет- формина на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с МС [108]. При получении положительных ре- зультатов о его влиянии на жесткость миокарда и клиниче- ское состояние больных метформин сможет быть рассмот- рен в качестве базового препарата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией. В заключение необходимо сказать, что ОКП является универсальным вмешательством, меняющим уровни экс- прессии сотен генов, которые участвуют в регуляции раз- ных биологических процессов, таких как иммунный ответ, углеводный и липидный обмен, а также в реакции на окис- лительный стресс и репарации повреждений ДНК. Положе- ние, сформулированное J.Barger и соавт. в 2003 г. на основа- нии результатов целого ряда исследований, выглядит впол- не убедительно и в настоящее время: «Сокращение кало- рийности питания на 30-50% ниже уровня ad libitum (вволю) может задерживать наступление старости и сопутствующих этому периоду жизни заболеваний, обеспечивает повышение устойчивости к стрессу и замедле- ние функционального спада» [109]. Однако необходимо признать, что пищевые традиции российской и большин- ства западных цивилизаций не предполагают длительного, тем более пожизненного, существенного уменьшения ра- циона. Перспективы профилактической стратегии, осно- ванной на строгом ОКП, не представляются оптимистич- ными. Кроме того, отсутствие общепринятого протокола оценки эффективности потенциальных геропротекторов делает их скорое появление на фармацевтическом рынке маловероятным. Тем не менее целый ряд исследований подтверждает наличие плейотропных антивозрастных эф- фектов у некоторых лекарственных средств, имеющихся в настоящее время в арсенале практикующего врача. Эти ре- зультаты уже сейчас дают возможность клиницистам при подборе антигипертензивной и сахароснижающей тера- пии предпочесть препараты с доказанными дополнитель- ными геропротективными свойствами. Литература/References

About the authors

Ya A Orlova

M.V.Lomonosov Moscow State University

Email: orlova@cardio.ru
119991, Russian Federation, Moscow, Leninskie gory, d. 1

References

Supplementary files