The correlation of the efficacy and safety of statins with the aim of primary and secondary prevention: myths and reality

Full Text

Десять мифов о применении статинов Использование статинов считается одним из главных подходов к профилактике и терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и обычно безвредно и хорошо перено- сится [1]. Безопасность применения статинов становится предметом пристального внимания с 2001 г. после отзыва с рынка церивастатина. Такое внимание связано с тем, что использование церивастатина привело к 100 смертельным исходам, обусловленным развитием рабдомиолиза; при- чем наибольшее количество случаев токсического влия- ния препарата на мышцы отмечалось при сочетанном ис- пользовании с фибратом гемфиброзилом [2]. Наряду с научными данными о побочных эффектах (ПЭ) применения статинов появляется много мифов или слишком категоричных суждений, которые стано- вятся причиной необоснованных опасений по поводу безопасности использования препаратов, относящихся к такому классу и, соответственно, отказов от примене- ния эффективной гиполипидемической терапии с це- лью первичной или вторичной профилактики осложне- ний ССЗ у широкого круга лиц. Далее мы попытаемся, с одной стороны, развеять не имеющие реальной на- учной основы опасения по поводу безопасности или эффективности использования статинов, а с другой - привлечь внимание врачей к тем ПЭ, которые имеют клиническое значение. Миф 1. Токсическое влияние статинов на мышцы развивается редко, но обычно приводит к тяжелым последствиям В ходе выполнения рандомизированных клинических исследований (РКИ) частота развития ПЭ, включая жало- бы на боли в мышцах, была сходной в группах приема статина и группах плацебо [1, 3-5]; причем результаты сравнения с частотой развития ПЭ при использовании других средств, часто применяемых для профилактики осложнений ССЗ, в частности, ингибиторов ангиотен- зинпревращающего фермента [6] или -адреноблокато- ров [7], свидетельствовали в пользу статинов. Однако при- менение статинов вызывает редкий ПЭ, который обозна- чают термином «миозит», определяя его как развитие симптомов поражения мышц в сочетании с существен- ным повышением концентрации креатинкиназы в крови. Креатинкиназа представляет собой фермент, который выделяется из поврежденных миоцитов, и повышение его концентрации в крови более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) отмечается с частотой от 1 на 1 тыс. до 1 на 10 тыс. человек в год [8], в зависимости от применяемого статина, его дозы и наличия или отсутствия других факторов риска (ФР). Что касается тактики терапии, то, по сообщению H.Zhang и соавт. [12], 90% лиц, которые сообщили о разви- тии симптомов поражения мышц, связанных с приемом статинов, при использовании определенного статина могли переносить прием другого статина и продолжать терапию в течение более 12 мес. Такие данные позволяют предположить, что симптомы, которые связывали с ис- пользованием статина, могли быть обусловлены другими причинами, а также, что нельзя распространять данные о непереносимости определенного статина на другие пре- параты, относящиеся к этому классу. Сходные результаты были получены W.Mampuya и соавт. [23]. Так, в проведенном РКИ JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Ro- suvastatin) количество случаев миопатий (0,1% vs 0,1%; p=0,82) или мышечной слабости и боли в мышцах (16,0% vs 15,4%; p=0,34) в группе розувастатина не отличалось от таковых в группе плацебо [4]. Миф 2. Прием статинов оказывает отрицательное влияние на печень, что требует тщательного наблюдения за уровнем печеночных трансаминаз в ходе терапии Использование любых статинов может сопровождать- ся бессимптомным повышением уровня аланинамино- трансферазы (АЛТ) или аспартатаминотансферазы в крови в 3 раза и более по сравнению с ВГН; частота тако- го увеличения при применении начальных и средних доз не превышает 1% [33]. Этот показатель повышается до 2-3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут [33]. Результаты анализа данных о 180 тыс. больных, которые были включены в 21 крупное клини- ческое испытание статинов длительностью в среднем около 3 лет, свидетельствовали о том, что частота уве- личения биохимических показателей функции печени (БПФП) в 3 раза и более по сравнению с ВГН по данным однократного анализа достигала 300 случаев на 100 тыс. человеко-лет, а при учете результатов двух последова- тельных анализов снижалась до 100 случаев на 100 тыс. человеко-лет (частота повышения уровня БПФП в 3 раза и более по сравнению с ВГН в группах плацебо составля- ла 200 и 40 случаев на 100 тыс. человеко-лет соответ- ственно) [8]. Обычно такое увеличение бывает преходя- щим и исчезает самостоятельно даже в тех случаях, ко- гда применение статинов продолжается без уменьшения дозы. Хотя существует зависимость между увеличением БПФП и дозой препарата, результаты клинических ис- следований свидетельствуют о том, что повышение дан- ных показателей не связано со степенью снижения уров- ня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) за счет применения статина [34]. Данные, полу- ченные при оценке результатов использования статинов у 23 тыс. пациентов, наблюдавшихся в условиях реаль- ной клинической практики в организациях по поддер- жанию здоровья [34, 35], показали, что только в 17 из 62 случаев значительного увеличения уровня АЛТ его связывали с применением статина, а в 13 из них объ- ясняли повышение возможными взаимодействиями ле- карственных средств. В оставшихся 4 случаях у 3 боль- ных имелись заболевания сердца, сахарный диабет (СД) или их сочетание. Наконец, в 1 из 17 случаев увеличение уровня АЛТ отмечено у женщины 71 года при примене- нии аторвастатина в самой высокой продаваемой дозе (по 80 мг/сут). Такие данные свидетельствуют о том, что выраженное и стойкое увеличение уровня печеночных ферментов в крови возникает редко и может быть об- условлено взаимодействиями лекарственных средств, а также наличием сопутствующих заболеваний или ис- пользованием самой высокой дозы статина. Особенно важно отметить, что экспертная группа ге- патологов, которая оценивала это побочное действие, не смогла установить связь между изменениями БПФП и случаями развития полностью подтвержденной пече- ночной недостаточности. При этом был сделан вывод о том, что изолированное повышение уровня амино- трансфераз не связано с острым или хроническим по- вреждением печени [33]. Следует напомнить, что в ходе выполнения крупного РКИ JUPITER [4] применение розувастатита по 20 мг/сут не приводило к статистически значимому увеличению частоты повышения БПФП по сравнению с приемом пла- цебо. Результаты анализа уровня АЛТ в крови, который выполняли с целью оценки безопасности терапии, свиде- тельствовали об отсутствии статистически значимых раз- личий между группами по частоте повышения концент- рации этого фермента более чем в 3 раза по сравнению с ВГН: частота развития АЛТ более чем в 3 раза по сравне- нию с ВГН в группе приема розувастатина и группе прие- ма плацебо составляла 0,3 и 0,2% (p=0,34). Миф 3. Применение статинов противопоказано у лиц с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка Результаты двух крупных РКИ CORONA (Controlled Ro- suvastatin Multinational Trial in Heart Failure) [36] и GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insuffi cienza cardiaca) [37], в которые были включены лица с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сни- женной фракцией выброса левого желудочка, в целом свидетельствовали о том, что у пациентов с ХСН разной этиологии применение розувастатина по 10 мг/сут по сравнению с плацебо не влияет на частоту развития не- благоприятных клинических исходов, но хорошо пере- носится. Однако следует отметить, что, несмотря на от- сутствие влияния приема статина на смертность от осложнений ССЗ или частоту развития инфаркта миокар- да или инсульта, в ходе выполнения таких РКИ были полу- чены клинически значимые положительные эффекты. Так, результаты исследования CORONA свидетельствова- ли о том, что использование розувастатина по сравнению с плацебо позволяло снизить частоту госпитализаций по поводу осложнений ССЗ. Полученные данные не позво- ляют считать однозначно обоснованным отказ от приме- нения статинов у лиц с ХСН. По-видимому, учитывая определенные положительные эффекты статинов у таких больных, решение об их использовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка и кли- нически значимой ХСН должно приниматься в каждом конкретном случае в зависимости от риска развития осложнений, связанных с атеросклерозом, а также предполагаемой продолжительности жизни больного. Кроме того, следует отметить, что результаты метаана- лиза неопубликованных данных, полученных в ходе вы- полнения крупных 17 РКИ, включавших в целом 132 538 участников [38], позволяют предположить, что прием статинов с целью первичной или вторичной про- филактики приводит к умеренному снижению риска раз- вития госпитализаций, связанных с несмертельным утя- желением СН независимо от наличия в анамнезе перене- сенного инфаркта миокарда (относительный риск - ОР 0,9; 95% доверительный интервал - ДИ 0,84-0,97). В пользу неоднозначного отношения к использованию статинов свидетельствуют и результаты вторичного ана- лиза данных о пациентах, включенных в исследование CORONA [39]. В ходе выполнения такого анализа оцени- вали частоту всех госпитализаций в период выполнения исследования. Результаты подобного анализа свидетель- ствовали о снижении на 18% частоты всех госпитализа- ций по поводу утяжеления СН при применении 10 мг ро- зувастатина по сравнению с плацебо (стандартизован- ный ОР 0,82; 95% ДИ 0,72-0,92); p=0,001. Таким образом, в ходе выполнения анализа с учетом всех госпитализаций по поводу утяжеления СН были получены данные о сни- жении их частоты на 15-20% за счет приема розувастати- на, что соответствует предупреждению 76 госпитализа- ций по такой причине на 1 тыс. леченых пациентов при продолжительности наблюдения, медиана которого до- стигала 33 мес. Такие данные особенно важны с учетом важности уменьшения потребности в госпитализациях по поводу утяжеления СН [40]. Миф 4. Прием статинов приводит к ухудшению функции почек Результаты недавно выполненного крупного обсерва- ционного исследования, включавшего 5569 пациентов с СД, которые начинали принимать аторвастатин (n=3601) или розувастатин (n=3601), свидетельствовали об отсут- ствии статистически значимого влияния приема стати- нов на почки. Медиана продолжительности наблюдения за больными, принимавшими аторвастатин и розуваста- тин, достигала 238 и 210 дней соответственно. Исходная (до начала приема статинов) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в группе аторвастатина и группе розувастатина составляла 72,3±25,9 и 73,7±27,3 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела соответственно. В обеих груп- пах отсутствовало статистически значимое изменение СКФ: в группе аторвастатина СКФ изменялась на +0,1 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела (95% ДИ -0,4-0,7; p=0,62), а розувастатина - на -0,1 мл/мин на 1,73 м2 по- верхности тела (95% ДИ -0,8-0,6); p=0,77. Таким образом, результаты обсервационного исследования свидетель- ствуют об отсутствии статистически значимых измене- ний функции почек при использовании как аторвастати- на, так и розувастатина. Миф 5. Прием статинов приводит к ухудшению когнитивных функций и способствует развитию деменции Вопрос о связи между использованием статинов и рис- ком развития когнитивных расстройств, по-видимому, следует разделить на две части: между применением статинов как таковым; между достижением очень низкой концентрации ХС ЛПНП в крови и риском развития когнитивных рас- стройств. Для ответа на первый вопрос следует обратиться к ре- зультатам метаанализа рандомизированных и обсерва- ционных исследований [41]. В анализ качественных пока- зателей и количественных данных были включены 16 и 11 исследований соответственно. В ходе выполнения не- продолжительных исследований не было обнаружено устойчивого влияния приема статинов на показатели ког- нитивных функций. В ходе осуществления таких исследований наиболее часто применялся тест замены цифровых символов (тест, обоснованность которого для оценки когнитивных функций была установлена). Результаты оценки с помо- щью такого теста свидетельствовали об отсутствии стати- стически значимых различий между группой приема ста- тина и группой плацебо. В ходе выполнения длительных исследований, в целом включавших 23 443 больных, ко- торые в среднем принимали исследуемый препарат от 3 до 24,9 года, результаты 3 исследований свидетельство- вали об отсутствии связи между приемом статинов и де- менцией, а результаты 5 - указывали на благоприятное влияние использования статинов на риск развития де- менции. Суммарный эффект применения статинов в ходе выполнения длительных исследований проявлялся в сни- жении на 29% риска развития деменции по сравнению с контролем (ОР 0,71; 95% ДИ 0,61-0,82). Таким образом, полученные результаты метаанализа позволяют предпо- ложить, что у лиц, не имеющих до начала приема стати- нов когнитивных расстройств, небольшая длительность терапии статинами не влияет на когнитивные функции, а при длительном использовании статины могут пред- отвращать развитие деменции [41]. Миф 6. Статины нельзя применять у пациентов с СД или высоким риском его развития Авторами 6 крупных рандомизированных плацебо- контролируемых исследований [4-9] были представлены противоречивые данные о частоте развития СД на фоне приема статинов. В исследование JUPITER [4] были включены 17 802 больных, у которых не был установлен диагноз СД и отсутствовал такой его биохимический кри- терий, как повышение уровня глюкозы в крови натощак. Пациентов распределяли в группы приема розувастатина или плацебо, а медиана продолжительности наблюдения достигала 1,9 года. В ходе выполнения исследования в группе применения статина по сравнению с группой пла- цебо у статистически значимо большего числа пациентов развился СД. Напротив, результаты исследования WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study) [5] позволяли предположить, что использование правастати- на может сопровождаться снижением частоты развития СД. Такие данные в целом стали основанием для сомнений в безопасности длительного применения статинов [44], а также поводом для систематической оценки возможного влияния терапии статинами на частоту развития новых случаев СД [45]. Для ответа на вопрос о том, приводит ли использование высокой и средней дозы статина к уве- личению риска развития СД, был выполнен метаанализ опубликованных и неопубликованных данных, получен- ных в ходе выполнения РКИ [46]. В метаанализ были включены 13 клинических исследований, в которых со- держались данные о 91 140 участниках, не имевших СД при включении в исследования; из них у 4278 больных СД развился в ходе выполнения исследования. Средняя про- должительность наблюдения (средняя взвешенная) до- стигала около 4 лет. В 2 из 13 исследований (JUPITER и PROSPER - Prospective Study of Pravastatin in the. Elderly at Risk) отмечалась статистически значимая связь между применением статина и частотой развития СД. По данным обобщенного анализа, в группах использования статинов отмечалось на 174 случая развития СД больше, чем в груп- пах приема плацебо или использования стандартной те- рапии. В целом увеличение на 174 числа больных, у кото- рых развился СД, может быть выражено в абсолютных единицах как 1 дополнительный случай развития СД на 255 (95% ДИ 150-852) случаев применения статинов в течение 4 лет (12,23 и 11,25 случая на 1 тыс. человеко-лет при использовании статина и в его отсутствие соответ- ственно). Таким образом, на основании полученных ре- зультатов авторы метаанализа сделали вывод о том, что применение статинов сопровождается слабовыраженным увеличением риска развития СД, но такой риск представ- ляется небольшим как в абсолютном выражении, так и по сравнению с уменьшением риска развития осложнений ИБС. Полученные в ходе метаанализа данные не должны повлиять на тактику использования статинов у лиц, имею- щих умеренный или высокий риск развития осложнений ССЗ, а также пациентов с такими заболеваниями. Следует отметить, что в целом мнение об отсутствии изменений в тактике применения с учетом данных о том, что их использование приводит к небольшому увеличе- нию риска развития СД, не изменилось до настоящего времени. Тем не менее следует отметить результаты недавно вы- полненного обсервационного исследования, которые позволяют предположить, что при длительной терапии статинами риск развития СД может увеличиваться в боль- шей степени, чем в ходе выполнения относительно не- продолжительных крупных РКИ [47]. В целом первона- чально в исследование были включены 25 970 лиц, за- страхованных в одной из страховых компаний; из них 3982 участника принимали статины и 21 988 больных статины не использовали. В группу приема статина и группу контроля входил 3351 участник; причем каждому пациенту группы статина был подобран больной конт- рольной группы со сходными характеристиками. Участ- ники исследования были обследованы в 2003 и 2013 г. Ре- зультаты анализа, выполненного с учетом предпочти- тельного назначения статинов, свидетельствовали об уве- личении риска развития СД (отношение шансов - ОШ 1,87; 95% ДИ 1,67-2,01) и СД с осложнениями (ОШ 2,50; 95% ДИ 1,88-3,32), а также риска развития избыточной массы тела или ожирения (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,04-1,25). Причем использование интенсивных режимов приема статинов сопровождалось увеличением риска развития СД, СД с осложнениями и избыточной массы тела или ожирения (ОШ для развития исходов достигало 2,55; 3,68 и 1,58 соответственно). Миф 7. Статины менее эффективны у женщин по сравнению с мужчинами Результаты метаанализа индивидуальных данных о 174 149 участниках (27% женщин) 27 РКИ статинов свиде- тельствовали о том, что у мужчин и женщин с одинаковым риском развития осложнений ССЗ прием статинов имеет сходную эффективность для профилактики развития тя- желых осложнений таких заболеваний: при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждые 1 ммоль/л уменьшение риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболе- ваний было сходным у женщин (ОР 0,84; 99% ДИ 0,78-0,91) и мужчин (ОР 0,78; 99% ДИ 0,755-0,81); стандартизованное значение p=0,33 для гетерогенности по полу [48]. Миф 8. Прием статинов приводит к существенному увеличению риска развития внутримозгового кровоизлияния Предположение об увеличении риска развития внутри- мозгового кровоизлияния (ВМК) за счет использования статинов было основано на результатах одного крупного РКИ SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [49], включавшего пациентов с сосуди- сто-мозговым заболеванием (СМЗ), в ходе выполнения которого на фоне применения высокой дозы аторваста- тина 80 мг/сут по сравнению с плацебо отмечалось уве- личение риска развития геморрагического инсульта (ОР 1,66; 95% ДИ 1,08-2,25). Такие данные о повышении риска развития геморрагического инсульта, которые ос- новывались на результатах ретроспективного анализа, стали причиной некоторой неопределенности мнения о соотношении преимуществ и риска при использовании статинов у лиц с СМЗ в анамнезе. Наличие связи между приемом статинов и развитием ВМК можно объяснить несколькими механизмами. Ста- тины оказывают по крайней мере слабовыраженное ан- титромботическое действие за счет подавления агрега- ции тромбоцитов, усиления фибринолиза и уменьшения образования тромбов. Кроме того, ХС может играть важ- ную роль в сохранении целостности сосудов головного мозга. Считается, что ВМК развиваются вследствие не- большого нарушения целостности стенки перфорант- ных артерий, которые перпендикулярно отходят от круп- ных мозговых артерий; внутрипаренхиматозные крово- течения могут развиваться в тех случаях, когда сверты- вающая система не способна компенсировать послед- ствия таких нарушений целостности сосудов [50]. С учетом актуальности проблемы были выполнены си- стематический обзор и метаанализ всех доступных дан- ных, как опубликованных, так и неопубликованных, для оценки связи между приемом статинов и развитием ВМК [51]. Поскольку использование статинов широко распро- странено в общей популяции, авторы включили в анализ данные, полученные в ходе выполнения как РКИ, так и обсервационных исследований для того, чтобы оценить соответствующие эффекты приема статинов в различ- ных ситуациях и при использовании разных режимов их дозирования. Для анализа отбирали РКИ и обсервационные исследо- вания (независимо от того, на каком языке были опубли- кованы отчеты об их результатах, а также от типа публика- ции и числа участников исследований), в которых были представлены данные о частоте развития ВМК и особен- ностях применения статинов. В большинстве исследова- ний ВМК определяли как внутрипаренхиматозное кро- воизлияние в мозг, которое подтверждалось методами нейровизуализации или результатами аутопcии. Однако в анализ были включены также исследования, в которых ВМК диагностировалось на основании кодов Междуна- родной классификации болезней (ранее были получены данные о том, что использование указанных критериев позволяет достаточно точно оценить развитие такого ис- хода. В целом в ходе выполнения РКИ общий объем наблю- дения достигал 526 518 человеко-лет при медиане про- должительности наблюдения 3,9 года (МКД от 2,8 до 5,0 года). Медиана снижения уровня ХС ЛПНП достигала 1,03 ммоль/л (МКД от 0,93 до 1,36 ммоль/л). Было при- мерно одинаковое число РКИ статинов с целью первич- ной и вторичной профилактики (48 и 52% РКИ соответственно). Суммарный ОР развития внутричерепного кро- воизлияния (ВЧК), по данным анализа с помощью модели случайных эффектов, достигал 1,10 (95% ДИ 0,86-1,41). Соответствующее увеличение абсолютного риска разви- тия ВЧК достигало 0,027% (95% ДИ -0,042-0,096). Резуль- таты анализа свидетельствовали о снижении риска разви- тия любого инсульта (ОР 0,85; 95% ДИ 0,78-0,93) и ише- мического инсульта (ОР 0,83; 95% ДИ 0,75-0,92). В анализ были также включены 19 обсервационных ис- следований, в том числе 12 - когортных, 6 - «случай- контроль» и 1 - «случай-самоконтроль». Общее число участников в таких исследованиях достигало 117 948. В целом общий объем наблюдения составлял 219 459 че- ловеко-лет (медиана продолжительности наблюдения 3,0 года; МКД от 1,4 до 4,1 года). В целом обобщенный ОР развития ВЧК для когортных исследований достигало 0,94 (95% ДИ 0,81-1,10), а для исследований «случай- контроль» - 0,60 (95% ДИ 0,41-0,88). Результаты анализа исследований «случай-контроль» позволяют предполо- жить существенную гетерогенность данных, полученных в ходе их выполнения. Не отмечено убедительных свиде- тельств наличия систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных ре- зультатов обсервационных исследований (p=0,67 для ко- гортных исследований и p=0,06 для исследований «слу- чай-контроль»). Не зафиксировано статистически значимой связи между приемом статинов и риском раз- вития повторного ВМК у лиц с ранее перенесенным ло- барным кровоизлиянием (нестандартизованный ОР 0,80; 95% ДИ 0,2-2,5; стандартизованный ОР 0,7; 95% ДИ 0,2-3,4), несмотря на широкие 95% ДИ. Таким образом, результаты систематического обзора и метаанализа свидетельствовали об отсутствии связи меж- ду приемом статинов и риском развития ВМК. Если же риск развития ВМК при использовании статинов имеется, то, вероятно, он невелик, а преимущества применения статинов имеют большее значение за счет положительно- го влияния на риск развития других осложнений ССЗ. Миф 9. Прием статинов с целью первичной профилактики не приводит к снижению смертности В течение ряда лет противники широкого использова- ния статинов с целью первичной профилактики приво- дили аргумент, который состоял в отсутствии доказа- тельств влияния применения статинов на смертность у лиц без диагностированных ССЗ. Впервые сомнения в об- основанности такого мнения появились после опублико- вания результатов исследования JUPITER, в ходе выполне- ния которого впервые были получены данные о сниже- нии общей смертности. В группе розувастатина по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое уменьшение общей смертности (частота ле- тальных исходов от любой причины в группе розуваста- тина и группе плацебо достигала 1,00 и 1,25 на 100 чело- веко-лет соответственно; ОР 0,80; 95% ДИ 0,67-0,97); p=0,02. Результаты анализа общей смертности, выполнен- ного с включением только данных о случаях, для которых была точно известна дата смерти, свидетельствовали о сходном снижении риска (ОР 0,81; 95% ДИ 0,67-0,98); p=0,03. Для более убедительного опровержения мнения об от- сутствии влияния приема статинов с целью первичной профилактики был выполнен метаанализ РКИ, посвящен- ный оценке эффективности применения статинов у лиц без ССЗ, но с ФР их развития [52]. В ходе выполнения ме- таанализа РКИ использования статинов для первичной профилактики проверяли гипотезу о том, что прием ста- тинов приводит к снижению общей смертности и часто- ты развития тяжелых осложнений у лиц без диагностиро- ванного ССЗ, но при наличии ФР их развития. Кроме того, оценивали различия по такой эффективности в зависи- мости от пола, возраста и наличия СД. В анализ были включены данные о 70 388 участниках 10 РКИ (34% женщин, 23% больных СД). Средняя продол- жительность наблюдения достигала 4,1 года. Применение статинов приводило к статистически значимому сниже- нию общей смертности на 12% (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,81-0,96), а также частоты развития тяжелых осложне- ний ишемической болезни сердца - ИБС (смерть от ИБС или несмертельный инфаркт миокарда) на 30% (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,61-0,81) и частоты развития тяжелых осложне- ний СМЗ (смертельный или несмертельный инсульт) на 19% (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,71-0,93). Увеличения риска разви- тия рака не отмечалось. Не зафиксировано гетерогенно- сти эффекта применения статинов в подгруппах участни- ков с определенными клиническими характеристиками. Таким образом, на основании анализа имевшейся дока- зательной информации было подтверждено мнение о том, что у лиц без диагностированного ССЗ, но при нали- чии ФР развития ССЗ использование статинов сопровож- дается статистически значимым улучшением выживаемо- сти и существенным уменьшением риска развития тяже- лых осложнений ССЗ. Миф 10. Если больной принимает статин, то он уже никогда не сможет отменить его, поскольку это приведет к «синдрому рикошета» Это распространенное мнение об опасности перерыва в приеме статинов. Несмотря на известные положительные эффекты статинов, многие пациенты со стабильным тече- нием ССЗ резко прекращают терапию [53]. Кроме того, поч- ти во всех клинических испытаниях, в которых оценива- лось действие статинов, требовалось применение вводного периода с использованием диетотерапии продолжитель- ностью 4-6 нед. В течение этого периода участники, при- нимавшие статины, вынуждены прекращать терапию. C.Heeschen и соавт. [54] сообщили почти о трехкратном увеличении риска смерти или развития несмертельного инфаркта миокарда при отмене статинов после госпита- лизации по поводу острого коронарного синдрома (ОКС). Повторный анализ с учетом данных об уровне тропони- на Т, выполненный этими же авторами, свидетельствовал лишь о наличии тенденции к увеличению частоты небла- гоприятных исходов после резкой отмены статинов [55]. Недавно были опубликованы результаты исследования GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), включав- шего данные о 19 537 больных, госпитализированных по поводу ОКС [56]. Из 4056 (21%) пациентов, которые ис- пользовали статины к моменту госпитализации, 428 (11%) резко прекратили прием препаратов. У пациентов, кото- рые использовали статины до госпитализации и продол- жили терапию во время пребывания в стационаре, риск смерти оказался статистически значимо ниже, чем у лиц, которые никогда не принимали статины. Напротив, риск смерти у больных, которые прекратили прием статинов в момент госпитализации, был таким же или несколько вы- ше, чем у лиц, никогда не использовавших статины. Хотя состояние сосудов у пациентов при стабильном и неста- бильном течении ИБС существенно различается, абсолют- ное число лиц со стабильным течением ИБС настолько ве- лико, что делает необходимым получение ответа на во- прос о последствиях внезапного прекращения терапии статинами в такой клинической ситуации. Ответ на данный вопрос был по крайней мере отчасти получен в ходе выполнения исследования вторичного анализа данных об участниках исследования TNT (Trea- ting to New Target) [57]. Цель анализа состояла в оценке риска, связанного с прекращением терапии статинами у пациентов со стабильном течением ИБС, которые до включения в фазу отмывания продолжительностью 6 нед принимали статины. Коротко напомним, что цель иссле- дования TNT заключалась в проверке гипотезы о том, что снижение концентрации ХС ЛПНП в крови до 1,9 ммоль/л будет сопровождаться дополнительным уменьшением риска развития ССЗ. Это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое ис- следование; планируемая продолжительность наблюде- ния - 5 лет. Из обследованных 18 468 больных (мужчины и женщины в возрасте от 35 до 75 лет) с клиническими проявлениями ИБС в исследование были включены 16 619. Сначала всем им отменяли любую ранее приме- нявшуюся гиполипидемическую терапию (период отмы- вания; продолжительность 6 нед) и рекомендовали дие- тотерапию. Затем 15 432 пациента с уровнем ХС ЛПНП 3,4-6,6 ммоль/л и триглицеридов 6,8 ммоль/л и менее на- чинали принимать аторвастатин (по 10 мг 1 раз в сутки в течение 8 нед; вводный период) и получали консультации по рациональному питанию. Больным, у которых на про- тяжении вводного периода 2 раза определялся уровень ХС ЛПНП<3,4 ммоль/л, рандомизированно предписывал- ся длительный прием аторвастатина в низкой или высо- кой дозе (по 10 или 80 мг/сут). До начала фазы отмывания 9395 (57%) пациентов принимали статины. С помощью метода Каплана-Мейера проводили анализ частоты раз- вития неблагоприятных клинических исходов (останов- ка кровообращения с успешной реанимацией, несмер- тельный инфаркт миокарда, смертность от ИБС, смер- тельный или несмертельный инсульт) в течение 30 сут. Результаты вторичного анализа были следующими. Сред- няя концентрация ХС ЛПНП в крови в начале фазы отмыва- ния составила 2,7±0,8 ммоль/л, а к моменту начала периода открытого применения аторвастатина достигала 4,0±1,0 ммоль/л. В течение 6-недельной фазы отмывания отмечено развитие 24 неблагоприятных клинических ис- ходов, а в период последующего 8-недельного открытого использования аторвастатина - 31 клинический исход. Рассчитанная с помощью метода Каплана-Мейера частота развития неблагоприятных клинических исходов в тече- ние 30 сут составляла для фазы отмывания и открытого пе- риода применения аторвастатина 0,20 и 0,26% соответ- ственно. Таким образом, в течение этих двух периодов от- мечалась сходная частота развития осложнений ИБС. Та- ким образом, кратковременная отмена статинов у лиц со стабильным течением ИБС не приводит к повышению рис- ка развития ОКС. Заключение На наш взгляд, представленные данные о мнимых и ре- альных, т.е. клинически значимых, ПЭ применения стати- нов могут быть полезными для практикующего врача каса- тельно улучшения качества гиполипидемической терапии и будут способствовать не только увеличению частоты на- значения статинов, но и повышению степени соблюдения предписанного режима терапии. Комплаентность боль- ных терапии обратно пропорциональна стоимости лече- ния [59], т.е. чем доступнее терапия, тем выше привержен- ность пациента лечению. В настоящее время на рынке су- ществуют высококачественные генерические препараты, применяемые не только на рынке Российской Федерации, но и в Европе, а также США. Одним из таких препаратов яв- ляется розувастатин компании «Тева» - Тевастор®, отве- чающий высоким стандартам качества Надлежащей про- изводственной практики (GMP - Good Manufacturing Prac- tice) и Управления по контролю пищевых продуктов и ле- карств в США (FDA - Food and Drug Administration).

About the authors

S R Gilyarevsky

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sgilarevsky@rambler.ru
123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

M V Golshmid

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I M Kuzmina

N.V.Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine of the Department of Health of Moscow

129090, Russian Federation, Mosсow,B. Sukharevskaia pl., d. 3

References

Supplementary files