The role of beta-blockers in the treatment of arterial hypertension: what do we know today

Full Text

Β -Адреноблокаторы (β-АБ) относятся к так называе- мым «старым» препаратам, применяемым для лече- ния артериальной гипертонии (АГ), с ними проводят сравнительные исследования «новых» классов анти- гипертензивных препаратов (АГП), таких как ингибито- ры ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и/или блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА). Официальная дата открытия адренорецепторов прихо- дится на 1948 г., когда Раймондом Алквистом (Raymond P.Ahlquist) была предложена гипотеза о существовании 2 типов рецепторов (α и β), за счет которых реализуются эффекты катехоламинов [1]. Как он написал позднее, к моменту публикации его теории уже были известны 3 класса адренергических средств (α-адреноблокаторы и стимуляторы, β-адреномиметики), 4-й класс - β-АБ был предсказан, но появился лишь через 10 лет. Первые β-АБ обладали выраженными свойствами частич- ного агониста, вызывали тяжелые побочные эффекты и не могли использоваться в клинике. Лишь в 1962 г. был синтези- рован пропранолол, который считается первым конкурент- ным β-АБ, нашедшим клиническое применение. Позже, в 1967 г., А.Lands и соавт. открыли подтипы β1- и β2-адренорецепторов, в результате чего была разработана концепция селективной (избирательной) β1-адреноблокады [2]. За эти ра- боты в 1988 г. профессор J.Black получил Нобелевскую пре- мию. С тех пор на рынок успешно выведено более 20 β-АБ; по распространенности и простоте применения они могут соперничать с ацетилсалициловой кислотой. В 2001 г. Mylan Laboratories выкупила лицензию у Janssen Pharmaceutica N.V. на производство небиволола - это последний β-АБ, который дополнительно обладает способностью вызывать вазодила- тацию за счет высвобождения оксида азота. β-АБ стали тра- диционным медикаментом для большинства больных с сер- дечно-сосудистыми заболеваниями. β-АБ можно разделить на подгруппы в зависимости от их фармакодинамических особенностей или специфиче- ских фармакокинетических качеств (табл. 1). К ним отно- сятся селективность по отношению к подтипам рецепто- ров (β1 и β2), внутренняя симпатомиметическая активность (т.е. их действие как частичного агониста), сочетанное действие на α-адренорецепторы, способность рас- творяться в воде и липидах (гидрофильность и липо- фильность), продолжительность действия. Необходимо отметить, что для β-АБ в меньшей степени характерно так называемое группа-специфическое качество из-за боль- шой вариабельности их эффектов. β1-Селективные β-АБ имеют существенные преимуще- ства перед неселективными, поскольку они в значительно меньшей степени повышают периферическое сопротив- ление сосудов, больше угнетают вазоконстрикторную реакцию на катехоламины, реже вызывают гипогликемию у больных сахарным диабетом (СД) и синдром отмены. Считается, что β1-селективные β-АБ более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, ока- зывают минимальное действие в отношении липидного обмена. Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных β-АБ превышает таковое неселек- тивных. В настоящий момент среди доступных β-АБ наи- большей β1-селективностью обладают бисопролол и не- биволол, индекс кардиоселективности которых в разы превосходит этот показатель для часто используемого в России атенолола. Ряд β-АБ обладает дополнительными фармакологиче- скими свойствами, среди которых следует отметить нали- чие внутренней симпатомиметической активности, т.е. способности к одновременной блокаде и стимуляции β-адренорецепторов, а также наличие вазодилатирующей активности (карведилол, небиволол). Существенное значение имеет растворимость β-АБ в средах, в зависимости от которой выделяют гидрофиль- ные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (мето- пролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные препараты (бисопролол). Для липофильных β-АБ харак- терны: высокая биодоступность, быстрое всасывание, до- статочно короткий период полувыведения, а также спо- собность проникать в центральную нервную систему (ЦНС). Следует принимать во внимание, что липофиль- ные β-АБ подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома CYP 2D6. Указанный механизм исключитель- но чувствителен к метаболическому статусу и влиянию конкурентных агентов, имеющих аналогичный путь ме- таболизма. Эти факторы способствуют нестабильности концентрации препаратов, что особенно актуально у по- жилых пациентов, для которых характерна низкая толе- рантность к колебаниям концентрации [2]. Помимо это- го, липофильные β-АБ способны взаимодействовать с ря- дом препаратов, вследствие чего имеют большую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС. В противополож- ность этому гидрофильные β-АБ хуже абсорбируются, имеют больший период полувыведения и экскретируют- ся почками, что в условиях почечной дисфункции, типич- ной для пациентов старших возрастных групп, может быть причиной повышения концентрации [2]. Особыми свойствами обладает бисопролол (Конкор), который, растворяясь и в жирах, и в воде, относится к ка- тегории амфофильных препаратов. Бисопролол имеет два пути элиминации - почечную экскрецию и печеноч- ный метаболизм, что обеспечивает большую безопас- ность применения этого β-АБ у больных с сопутствующи- ми поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкий риск взаимодействия с такими лекарствен- ными препаратами, как циметидин, барбитураты, фени- тоин, рифампицин и др. Однако благодаря способности растворяться в жирах для бисопролола характерны высо- кая биодоступность и фармакодинамические преимуще- ства липофильных β-АБ. Антигипертензивное действие β-АБ опосредуется раз- ными механизмами: под их влиянием уменьшаются сер- дечный выброс и частота сердечных сокращений (ЧСС), β-АБ влияют на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), снижая уровень ренина (на 60%). В первые недели лече- ния на фоне приема β-АБ, как правило, развивается блока- да периферических β2-адренорецепторов с повышением периферического сосудистого сопротивления, однако в последующем тонус сосудов возвращается к исходному уровню или даже снижается. Уменьшение перифериче- ского сопротивления сосудов имеет важное значение в поддержании гипотензивного эффекта β-АБ [3]. Наряду с диуретиками β-АБ стали первыми препарата- ми, при лечении которыми было доказано, что антиги- пертензивная терапия (АГТ) уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ. В настоящее время в соответствии с российскими (2013 г.) и европейскими рекомендациями (2013 г.) по ди- агностике и лечению АГ β-АБ по-прежнему входят в со- став 5 основных классов АГП в качестве равноценного выбора для стартовой терапии. В качестве ограничения для применения β-АБ фигурирует использование комби- нации β-АБ и диуретика у пациентов с метаболическим синдромом и СД типа 2 [4]. Однако авторы некоторых других рекомендаций, в частности британских рекомендаций Национального института совершенствования клинического мастерства (National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE) 2006 г., исключили β-АБ из препаратов 1-го ряда для лечения АГ, что вызвало многочисленные дискуссии. Эта позиция сохранена и в последней версии рекомен- даций (NICE, 2011) [5]. Согласно этим рекомендациям лечение пациентов с АГ следует начинать или с ИАПФ, или с антагонистов кальция (АК), затем их комбиниро- вать и добавлять диуретики, только после этого могут назначаться β-АБ. В рекомендациях Объединенного на- ционального комитета США по профилактике, выявле- нию, оценке и лечению АГ (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC 8) от 2014 г. авторы заявили, что толь- ко 4 класса АГП: ИАПФ, сартаны, АК или тиазидные ди- уретики - являются разумным выбором для старта АГТ Таблица 1. Классификация β-АБ Свойства Препарат Соотношениеβ1-/β2-рецепторов Неселективные Пропранолол, тимолол, пиндолол, надолол, соталол, окспренолол, алпренолол β1-Селективные Атенолол, бисопролол, метопролола сукцинат, ацебутолол, целипролол, бетаксолол, эсмолол Мембрано- стабилизирующее действие С дополнительным вазодилатирующим эффектом Лабеталол, карведилол, небиволол С мембраностабилизирующим действием Пропранолол, лабеталол, ацебутолол, метопролол, пиндолол Внутренняя симпатомиметическая активность С внутренней симпатомиметической активностью Окспренолол, пиндолол, ацебутолол Без внутренней симпатомиметической активности Пропранолол, надолол, тимолол, соталол, карведилол, метопролол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, небиволол Растворимость в жирах и воде Жирорастворимые Надолол, соталол, ацебуталол, атенолол, бетаксолол, целипролол, бисопролол Водорастворимые Атенолол, бисопролол Пути элиминации Выводятся печенью Метопролол, бетаксолол, пропранолол, окспренолол, лабеталол, карведилол Выводятся почками Атенолол, надолол Выводятся двумя путями Ацебутолол, пиндолол, соталол, тимолол, бисопролол [6]. Рекомендации американского и международного об- ществ по гипертонии (American Society of Hypertension/International Society of Hypertension, ASH/ISH) выделили ИАПФ или БРА для больных в возрас- те до 60 лет и АК или тиазидные диуретики для больных старше 60 лет, тогда как β-АБ вовсе не были включены в перечень рекомендуемых лекарственных средств для лечения неосложненной АГ [7]. Что же послужило причинами, по которым возникли ограничения в использовании β-АБ? Во-первых, появи- лись данные метаанализов, в которых демонстрируется, что β-АБ хуже, чем другие АГП, уменьшают частоту воз- никновения ССО; во-вторых, считается, что β-АБ не сни- жают центральное артериальное давление (АД) и не влияют на жесткость артерий; в-третьих, под влиянием β-АБ нарушается липидный и углеводный обмен; в-чет- вертых, β-АБ вызывают побочные явления, которые могут влиять на качество жизни пациентов с АГ. Неоднозначное отношение к использованию β-АБ в лечении неосложненной АГ, основанное на множестве разнообразных данных, способных поставить под сомне- ние полезность и даже обвинить во вреде целый класс прекрасно зарекомендовавших себя препаратов, нужда- ется в подробном анализе. Начиная с 1998 г. были опубликованы результаты ряда метаанализов, которые основывались в первую очередь на данных исследований MRCold, ΑSCOT и LIFE [9-11] и свидетельствовали, что β-АБ малоэффективны в пред- упреждении кардиоваскулярных событий в сравнении с другими АГП. В 2009 г. F.Messerli и соавт. были опубликова- ны результаты еще одного метаанализа, в котором гово- рилось об увеличении риска возникновения СД на фоне терапии диуретиками и β-АБ. Согласно этому метаанали- зу β-АБ увеличивают риск возникновения СД на 4% по сравнению с плацебо и на 31% - по сравнению с другими АГП, аналогичные данные были получены W.Elliott и P.Meyer, подтверждающие увеличение риска СД на фоне приема β-АБ на 25% [12]. Таким образом, оказалось, что β-АБ достоверно не влияют ни на общую, ни на кардио- васкулярную смертность, ни на частоту развития инфарк- та миокарда (ИМ) и инсульта как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с другими АГП, в связи с чем авторы сделали выводы, что β-АБ отрицательно влияют на мета- болизм и неэффективны в предупреждении кардиоваску- лярных осложнений. Проведенный британскими исследователями в 2007 г. анализ «эффективность-стоимость» показал нецелесооб- разность назначения β-АБ больным АГ ввиду их невысо- кой способности предупреждать негативные события и более высокой стоимости в сравнении с диуретика- ми [13]. В основу рекомендаций NICE легли убеждения о необходимости назначения дорогостоящих, но высоко- эффективных ИАПФ и АК, а также относительно эффек- тивных, но отличающихся низкой стоимостью диурети- ков; как мы уже говорили выше, эти положения сохра- няются в британских рекомендациях и по сей день [5]. Примечательно, что в данном анализе негативное влия- ние β-АБ проявлялось лишь увеличением частоты возник- новения СД (табл. 2). Относиться к этим выводам стоит внимательно, но с долей здоровой критики. В первую очередь необходимо обратить внимание на то, что такие крупные исследова- ния, как ASCOT-BPLA и LIFE, которые легли в основу пред- ставленных метаанализов, характеризовались дизайном с ранним использованием комбинированной терапии, так что подавляющее большинство пациентов, рандоми- зированных к получению β-АБ, фактически получали комбинацию β-АБ с диуретиком. В исследовании ΑSCOT в конце наблюдения монотерапию амлодипином получали лишь 15% больных, а монотерапию атенололом - лишь 9%, т.е., по сути, сравнивались группы амлодипин + перин- доприл и атенолол + бендрофлуметиазид. Кроме того, ис- следование LIFE проводилось у селективной группы па- циентов с четкими признаками гипертрофии левого же- лудочка (ЛЖ) и его результаты никак не могут распро- страняться на всю популяцию больных АГ. C позиций строгой доказательной медицины нельзя трактовать все исследования, «компрометирующие» β-АБ как однозначное поражение. Например, исследование INVEST [14], которое также часто упоминается в ряду по- ставивших под сомнение актуальность β-АБ, основано на начальной терапии β-АБ, дополненной у большинства па- циентов тиазидным диуретиком. В этом исследовании комбинация атенолола с гидрохлоротиазидом ничем не отличалась по влиянию на первичную конечную точку (смерть от любой причины, нефатальный ИМ, нефаталь- ный инсульт) от комбинации АК верапамила и ИАПФ трандолаприла. В исследовании ASCOT-BPLA также тера- пия, основанная на β-АБ, и терапия, основанная на АК, в равной степени снижали частоту развития первичной ко- нечной точки (фатальные исходы, связанные с ишемиче- ской болезнью сердца - ИБС, и нефатальный ИМ). Стати- стически значимой была разница по предотвращению осложнений АГ, прежде всего развития СД и инсульта. Проведенные в последние годы метаанализы, обобщив- шие влияние различных АГП на исходы АГ, по-разному оценили роль β-АБ в лечении АГ. Значительно реже стали высказывания против β-АБ после публикации данных наибольшего метаанализа по сравнению разных АГП (см. рисунок), включавшего 147 исследований и 958 тыс. пациентов [15]. Указывалось, что все классы одинаково уменьшают риск развития осложнений при одинаковом снижении АД. β-АБ имеют преимущества в предупрежде- нии коронарных событий у больных с ИБС - снижение риска на 29% против 15% на фоне других АГП. Положи- тельный эффект β-АБ был ограничен несколькими годами после ИМ: на 31% снижался риск у лиц, недавно перенес- ших инфаркт, по сравнению с 13% у лиц с ИБС, но без не- давнего инфаркта. При исключении исследований, в ко- торых изучали β-АБ у больных с ИБС, оказалось, что сни- жение систолического (САД)/диастолического АД на 10/5 мм рт. ст. на фоне всех АГП приводит к уменьшению риска коронарных событий на 22% и инсульта - на 41%, что было сопоставимо с расчетами по ожидаемому сни- жению риска на 25 и 36% соответственно для коронарных событий и инсульта и свидетельствовало о роли именно снижения АД в предупреждении осложнений. При этом β-АБ сохраняли достоверное влияние на снижение часто- Таблица 2. Относительный риск развития неблагоприятных событий на фоне приема различных классов АГП. Адаптировано из NICE/British Hypertension Society, 2007 г. Тиазидные диуретики β-АБ АК ИАПФ/БРА Нестабильная стенокардия 0,983 0,984 0,881 0,970 ИМ 0,780 0,855 0,796 0,816 Диабет 0,965 1,137 0,806 0,720 Инсульт 0,690 0,851 0,656 0,731 СН 0,530 0,761 0,731 0,642 Смерть 0,910 0,939 0,883 0,902 ты развития инсульта. Таким образом, этот метаанализ подтвердил то, что отказываться от β-АБ не следует они оказывают защитное сердечно-сосудистое действие, кро- ме того, имеют дополнительные преимущества при на- значении больным с ИБС после ИМ. Однако в октябре 2012 г. в журнале Американской ме- дицинской ассоциации S.Bangalore и соавт. опубликовали результаты исследования Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH), в котором ставилось под сомнение использование β-АБ даже у пациентов с ИБС без сердечной недостаточности (СН) [16]. Данное иссле- дование представляло собой реестр из 44 708 пациентов, 14 043 (31%) из которых имели в прошлом ИМ, 12 012 (27%) - документированную ИБС, но без инфаркта в анамнезе, у 18 653 (42%) были только факторы риска. Оказалось, что в частоте развития событий не было раз- ницы между группами принимавших и не принимавших β-АБ в подгруппах с ИБС, а у пациентов с наличием только факторов риска частота осложнений была даже выше на фоне приема β-АБ, в связи с чем были высказаны сомне- ния в необходимости назначения β-АБ пациентам с хро- нической ИБС без ИМ в анамнезе. В этом же 2012 г. опубликован последний метаанализ экспертов Кохрановского сотрудничества (табл. 3), во многом повторивший результаты метаанализа тех же ав- торов 2006 г. Согласно этому метаанализу β-АБ действи- тельно могут уступать некоторым классам АГП по показа- телям общей смертности и частоте сердечно-сосудистых событий - ССС (АК), по инсультам (АК и ИАПФ) и равно- ценны АК, ИАПФ и диуретикам по ИБС [17]. Еще одним возможным недостатком исследований, приведенных в качестве негативных в отношении β-АБ, может быть использование атенолола как препарата сравнения. Как известно, β-АБ являются достаточно не- однородной группой препаратов: они сильно различают- ся между собой по продолжительности действия, селек- тивности эффекта в отношении β1-адренорецепторов, наличию дополнительных свойств. Поэтому вряд ли можно с уверенностью утверждать, что выводы упомянутых выше метаанализов можно распространять на все β-АБ. Однако современные селективные β-АБ (бисопролол, не- биволол и др.) не использовались в крупных контроли- руемых рандомизированных исследованиях у больных АГ. В небольших и краткосрочных исследованиях высо- коселективные β-АБ зарекомендовали себя при АГ с наи- лучшей стороны, в первую очередь в плане их хорошей переносимости и удобства применения (1 раз в сутки). Что касается атенолола, то, критикуя этот АГП, не следует забывать его весомую доказательную базу в виде исследо- вания UKPDS (United Kingdom Hypertension in Diabetes Study), в котором продемонстрировано его положитель- ное влияние на вероятность ССО у больных АГ и СД, при- чем по этому действию атенолол по крайней мере не уступал ИАПФ каптоприлу [18], а также в виде исследова- ния INVEST, о котором упоминалось выше [14]. Очень ма- ло данных об эффективности β-АБ с вазодилатирующими свойствами, благодаря которым влияние на прогноз мо- жет отличаться от других β-АБ. В дальнейшем нужны ран- домизированные клинические исследования у пациентов с АГ (без ИБС) по оценке влияния β-АБ на все конечные по инсульту в метарегрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration проясняют, что отношение рисков очень близко к ожидаемому вслед- ствие различия САД на 2,7 мм рт. ст. между лечением ком- бинацией β-АБ+диуретик и АК+ИАПФ. В целом, однако, β-АБ не являются систематически менее эффективными по отношению к другим АГП в части их способности сни- жать АД. Анализ более 40 тыс. пациентов с АГ под влияни- ем монотерапии разными классами АГП показал некото- рое превосходство терапии β-АБ [19] в снижении плече- вого АД, но не центрального. Ряд авторов высказывают сомнения в эффективности β-АБ снижать число неблаго- приятных ССС именно вследствие недостаточного сни- жения ими центрального АД. В популяционном исследо- вании STRONG было показано, что именно центральное АД имеет большее прогностическое значение: увеличе- ние центрального пульсового АД на 10 мм рт. ст. приво- дит к достоверному увеличению риска осложнений на 23%, в то время как увеличение пульсового АД на плече- вой артерии на те же 10 мм рт. ст. недостоверно ассоции- руется с увеличением осложнений [20]. В исследовании ΑSCOT было продемонстрировано, что разные препараты при одинаковом снижении АД на плечевой артерии по-разному снижают центральное АД. Препараты, которые вызывают периферический спазм артерий, в частности β-АБ, способствуют увеличению ам- плитуды отраженной волны (волны, движущейся в обрат- ном направлении от прямой пульсовой волны, возникаю- щей вследствие ее отражения от места изгиба артерий, су- жения, спазма и т.д.) и увеличивают давление прироста (давление, возникающее в результате суммации пульсо- вых волн прямой и отраженной в систолу), вызывая до- полнительную нагрузку на сердце. Кроме того, увеличе- ние давления прироста может происходить за счет удли- нения систолы в результате снижения ЧСС на фоне при- менения β-АБ. Уменьшение ЧСС на 10 уд/мин, согласно исследованию ΑSCOT, обеспечивает повышение цент- рального САД на 3 мм рт. ст. и индекса прироста (отноше- ние давления прироста к пульсовому АД, выраженное в процентах) - на 2,5% [21, 22]. Подтверждением отрица- тельного влияния β-АБ на давление прироста являются результаты метаанализа Н.Charlotte и соавт., в котором продемонстрировано, что β-АБ - единственный класс АГП, ассоциирующийся с увеличением индекса прироста (отношение давления прироста к пульсовому АД, выра- женное в процентах) по сравнению с плацебо [23]. Это наблюдение нуждается в подтверждении, хотя его реальное воздействие на АГТ может быть небольшим, по- тому что разница между периферическим и центральным АД, как известно, уменьшается в старшем возрасте [24, 25], когда АГ больше всего распространена. Кроме того, рядом исследований показано, что β-АБ по степени снижения скорости распространения пульсовой волны достоверно не уступают ни АК, ни диуретикам, ни ИАПФ. Поэтому если β-АБ хорошо снижают АД (достига- ется целевой уровень), то они положительно влияют и на жесткость артерий. β-АБ с вазодилатирующими свойства- Относительный риск коронарных событий на фоне лечения β-АБ и другими АГП. точки по сравнению с другими классами АГП, по сравне- нию β-АБ между собой и по оценке у пожилых и молодых. В любом случае вышеупомянутые метаанализы, осно- ванные на изучении АГТ, инициированной с β-АБ, хоро- шо иллюстрируют трудности, присущие многим исследо- ваниям, в которых комбинированная терапия препятствует оценке свойств отдельных ее компонентов. Еще одним камнем преткновения, препятствующим единодушию в оценке влияния β-АБ на ССС, является от- сутствие систематического анализа возможной роли Исследования с β-АБ С ИБС: после острого инфаркта хроническая ИБС Без ИБС Исследования без β-АБ С ИБС Без ИБС Все исследования Число исследований 37 27 11 6 37 24 Число пациентов 2524 5155 369 851 5834 3217 Относительный риск (95% доверительный интервал) 0,71 (0,66-0,78) 0,69 (0,62-0,76) 0,87 (0,71-1,06) 0,89 (0,78-1,02) 0,85 (0,79-0,91) 0,84(0,79-0,90) меньшего снижения АД на терапии β-АБ в тех исследова- ниях, в которых они в недостаточной степени препят- ствовали развитию инсульта. Например, данные ΑSCOT без β-АБ у больных с ИБС 64 9417 0,85 (0,81-0,89) Препарат лучше Плацебо лучше Таблица 3. Сравнение эффективности β-АБ с плацебо и другими классами АГП (адаптировано из метаанализа Кохрановского сотрудничества, 2012) Событие, группа сравнения Число исследований Число участников Влияние, 95% доверительный интервал Плацебо или отсутствие лечения 4 23613 0,99 (0,88-1,11) Общая смертность Коронарные события 4 23613 Инсульт 4 23613 0,93 (0,81-1,07) Сердечно-сосудистая смертность 4 23613 0,80 (0,66-0,96)* Сердечно-сосудистая заболеваемость 4 23613 0,93 (0,80-1,09) Отмена из-за НЯ 3 - 0,88 (0,79-0,97) - Окспренолол 1 6357 0,95 (0,87-1,04) - Атенолол или пропранолол 2 16372 6,35 (3,94-10,22) Диуретики 5 18241 1,04 (0,91-1,19) Общая смертность Коронарные события: 4 18135 1,12 (0,82-1,54) - <65 лет 3 15952 0,97 (0,81-1,17) - >65 лет 1 2183 1,63 (1,15-2,32) Инсульт: 4 18135 1,17 (0,65-2,09) - кардиоселективные 3 9435 0,92 (0,55-1,54) - неселективные 1 8700 2,28 (1,31-3,95) Сердечно-сосудистая смертность 3 17452 1,09 (0,90-1,32) Сердечно-сосудистая заболеваемость 4 18135 1,13 (0,99-1,28) Отмена из-за НЯ 3 11566 1,69 (0,95-3,00) АК 4 44825 1,07 (1,00-1,14) Общая смертность Коронарные события 3 44167 1,05 (0,96-1,15) Инсульт 3 44167 1,24 (1,11-1,40) Сердечно-сосудистая смертность 4 44825 1,15 (0,92-1,46) Сердечно-сосудистая заболеваемость 2 19915 1,18 (1,08-1,29) Отмена из-за НЯ 2 21591 1,20 (0,71-2,04) Блокаторы РАС 3 10828 1,10 (0,98-1,24) Общая смертность Коронарные события 2 9951 0,90 (0,76-1,06) Инсульт 2 9951 1,30 (1,11-1,53) Сердечно-сосудистая смертность 3 10828 1,09 (0,92-1,29) Сердечно-сосудистая заболеваемость: 3 10828 1,00 (0,72-1,38) - ИАПФ 2 1635 0,81 (0,63-1,04) - БРА 1 9193 1,16 (1,04-1,30) Отмена из-за НЯ 2 9951 1,41 (1,29-1,54) Примечание. НЯ - нежелательные явления; *данные достоверны. ми обладают дополнительными положительными эф- фектами (влияние на эластические свойства емкостных сосудов, функцию эндотелия, уменьшение перифериче- ской вазоконстрикции), которые нивелируют эффект уменьшения ЧСС и препятствуют негативному влиянию на индекс прироста. Небиволол в дозах, вызывающих та- кое же снижение АД, как атенолол, урежает сердечный ритм значительно меньше [26] и из-за меньшей брадикар- дии в сочетании с периферической вазодилатацией по- зитивно влияет на центральное АД в сравнении с атено- лолом [27]. В том случае если у пациента АГ сочетается с ИБС, СН, систолической дисфункцией, нарушениями ритма, то нет ни одного метаанализа или исследования, которые бы показали, что β-АБ назначать в этой ситуации не следует. Нет сомнения, что β-АБ (преимущественно неселектив- ные), так же как и диуретики (особенно при их сочетании с β-АБ), имеют неблагоприятные метаболические эффек- ты и способствуют возникновению СД [12, 28], особенно у пациентов с метаболическим синдромом или наруше- ниями углеводного обмена [29-31]. Наиболее часто нега- тивное влияние β-АБ опосредуется их гемодинамически- ми эффектами. В норме скелетные мышцы являются ос- новными потребителями глюкозы, если нарушено их кровоснабжение (а это возможно, когда β-АБ вызывают периферический вазоспазм), то они не усваивают глюко- зу, развивается инсулинорезистентность и уровень ее в крови повышается. Назначение селективных β-АБ в обыч- ных дозах мало влияет на этот процесс. Кроме того, лече- ние β-АБ может также влиять на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. β-АБ способны по- давлять первую фазу секреции инсулина, возможно, по- средством угнетения β2-опосредованного высвобождения инсулина. Значимость влияния β-АБ на метаболические показате- ли и развитие СД также может быть была преувеличена из-за способа получения результатов проспективных ис- следований, ограничившихся анализами изменений глю- козы плазмы или антидиабетическими предписаниями пациентам, первоначально не имеющим СД (или с глюко- зой крови ниже 7,0 ммоль/л). Действительно, недавний анализ данных 3,8-летнего исследования ELSΑ показал, что новые случаи СД у пациентов исходно без диабета в конце исследования не подтверждались. Однако общий баланс был положительным для впервые возникшего СД [31]. Кроме того, все еще неясно, несет ли вызванный пре- паратом СД тот же самый отрицательный прогноз, что и естественно возникший. Некоторые авторы показали, что пациенты с новыми случаями СД, развившегося на фоне применения β-АБ, не имели более высокой частоты ССС как во время исследования, так и в течение нескольких лет после него [32, 33], тогда как другие подчеркивали противоположные заключения [33-36]. Кроме того, β-АБ, обладающие высокой селективностью в отношении β1-адренорецепторов, не только не приводят к развитию СД, но даже могут снижать уровень глюкозы крови натощак (бисопролол). В исследовании GEMINI [37] кар- ведилол имел меньше отрицательных воздействий на гликированный гемоглобин, общий холестерин и три- глицериды, чем метопролол, а небиволол в отличие от метопролола улучшал чувствительность к инсулину [38] и оказывал такие же метаболические эффекты, как и ИАПФ [39]. По данным исследований, проведенных в ИКК им. А.Л.Мясникова, высокоселективные β-АБ и β-АБ с до- полнительными вазодилатирующими свойствами также положительно влияли на показатели углеводного и ли- пидного обмена [40]. Также верно, что при сравнении с другими препаратами в исследованиях, использующих субклиническое пораже- ние органов-мишеней как первичную конечную точку, β-АБ были менее сильными, чем ИАПФ, БРА и АК, в умень- шении массы миокарда ЛЖ [41], толщины комплекса интима-медиа [31], аортальной жесткости [42], и это, как можно предполагать, в конечном счете приводит к мень- шей сердечно-сосудистой протекции. Но если подойти к оценке результатов исследований более тщательно с ме- тодической точки зрения, то в исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) у пациентов с «мяг- кой» гипертензией (1-й степени) не было обнаружено ка- ких-либо различий между ИАПФ и β-АБ в уменьшении вы- раженности гипертрофии ЛЖ [43]. В исследовании LIFE в подгруппе больных, изначально имевших СД, атенолол в сравнении с лозартаном показал большую эффектив- ность (-11,4 и -18,4 г/м2 соответственно). Кроме того, при обсуждении β-АБ не должно быть проигнорировано, что это не однородный класс и что высокоселективные вазо- дилатирующие β-АБ, такие как бисопролол, карведилол и небиволол, не разделяют отрицательные свойства, опи- санные для других препаратов этого класса. В одном из сравнительных рандомизированных исследований [44] бисопролол, хотя и статистически незначимо, приводил к более выраженной регрессии гипертрофии ЛЖ, чем эна- лаприл, при этом отмечались улучшение диастолической функции ЛЖ и повышение резервов коронарного крово- тока. И бисопролол, и карведилол, и небиволол использо- вались в исследованиях по СН (нужно признать, что не при АГ) и показали способность к снижению смертности и частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией сер- дечной деятельности [45]. В исследовании СОМЕТ лечение карведилолом сопровождалось меньшим количеством вновь возникших случаев СД, чем лечение метопрололом [46], в исследовании SENIORS на терапии небивололом СД развивался так же часто, как и на плацебо [47]. При сравне- нии с метопрололом карведилол приводил к значительно меньшему количеству случаев микроальбуминурии и про- грессирования протеинурии у пациентов с АГ и СД [37], а небиволол показал улучшение резерва коронарного кро- вотока и давления наполнения ЛЖ при гипертоническом сердце [48]. Среди ограничений, упоминаемых при назначении β-АБ, наиболее часто врачи называют бронхообструкцию, эректильную дисфункцию (ЭД), нарушение перифериче- ского кровотока. Единственным противопоказанием к на- значению β-АБ среди упомянутых является бронхиальная астма (БА). Все другие состояния обусловливают пред- осторожности при назначении этих АГП. СН и ИБС часто сопровождаются хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). 37% больных с ХОБЛ умирают от кардио- васкулярных событий и 34% - собственно от ХОБЛ [49, 50]. Таким пациентам желательно проводить тщательный мониторинг функции легких во время подбора дозы и проведения лечения β-АБ. Как правило, высокоселектив- ные β-АБ и β-АБ с вазодилатирующими свойствами мало влияют на показатели внешнего дыхания [51]. В настоя- щее время ряд исследований, проведенных на ограничен- ном числе больных, показал, что применение небольших доз высокоселективных β-АБ (бисопролол, небиволол, ме- топролола сукцинат замедленного высвобождения) допу- стимо у пациентов с ХОБЛ [52-56] под контролем показа- телей функции внешнего дыхания. В исследовании паци- ентов с изолированной систолической АГ и ИБС с сопут- ствующими хроническими обструктивными заболева- ниями легких и СД изучалось влияние наиболее часто применяемых в клинической практике β-АБ (атенолола, метопролола и бисопролола) на спирометрические пока- затели, углеводный обмен и качество жизни. Показано, что бисопролол не оказывал влияния на бронхиальную проходимость, не ухудшал углеводный обмен у пациентов с СД и достоверно улучшал качество жизни. Таким обра- зом, терапия бисопрололом является более предпочтительной по сравнению с применением метопролола и атенолола при лечении пациентов с сопутствующими ХОБЛ и/или СД [57]. Имеются опубликованные сведения, что применение высокоселективных β-АБ при легкой и средней степени тяжести БА не приводило к развитию значимых побочных эффектов [58]. По результатам мета- анализов показано, что 1-я доза высокоселективных β-АБ часто вызывает небольшое снижение объема форсиро- ванного выдоха за 1-ю секунду, не приводящее к неблаго- приятному влиянию на респираторный тракт, по сравне- нию с плацебо. Дальнейшее лечение β-АБ длительностью до нескольких недель не вызывало ухудшения показате- лей функции внешнего дыхания и клинических проявле- ний БА. При этом длительное применение β-АБ приводи- ло к приросту спирометрических показателей и увеличе- нию ответа на пробу с β-агонистом при сочетанном при- менении β-АБ и β-агонистов [52, 59, 60]. Говоря о влиянии препаратов на сексуальную функцию, необходимо учитывать несколько факторов. Во-первых, регулярный прием терапии чаще начинается в возрасте 50 лет и старше, т.е. в то же время, когда развивается ЭД. Эти два события могут проходить параллельно, независимо друг от друга. Во-вторых, у людей старше 60 лет любое значительное снижение АД может вызывать снижение притока крови к половому члену. Поэтому любая АГТ спо- собна ухудшить эректильную функцию в данном возрасте. Как правило, это ухудшение кратковременное и при ста- бильном контроле АД ситуация может улучшиться, что не- обходимо объяснять пациенту, чтобы он вообще не отка- зался от терапии. В-третьих, прием некоторых препаратов действительно может ассоциироваться с ЭД, равно как и с увеличением сексуальной активности. Наиболее часто ЭД встречается на фоне приема тиазидных диуретиков и спи- ронолактона. На втором месте стоят препараты, влияющие на ЦНС (клонидин, α-метилдопа, резерпин, гуанетидин). На третьем - β-АБ. Вместе с тем пациенты с кардиоваскуляр- ными заболеваниями могут самостоятельно ограничивать свою половую активность, опасаясь развития осложнений. Негативное влияние тиазидных диуретиков связано с общим снижением кровотока на фоне снижения АД, с по- вышением активности РАС (ангиотензин II играет веду- щую роль в прекращении эрекции), метаболическими на- рушениями (гипокалиемия - мышечная слабость, гипер- гликемия - снижение активности центра возбуждения). β-АБ, особенно неселективные, вероятно, также в результа- те снижения периферического кровотока и α-адрености- муляции могут снижать либидо и ухудшать сексуальную функцию. Кроме того, вмешиваясь в липидный обмен, воз- можно, они влияют на выработку половых гормонов [61]. При приеме высокоселективного β-АБ бисопролола, по данным Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, только 0,26% пациентов имели сексуаль- ную дисфункцию, из них 70% мужчин были в возрасте старше 50 лет, как сопутствующую терапию принимали силденафил, ацетилсалициловую кислоту, диазепам, лан- сопразол. При сравнении влияния бисопролола, карведи- лола и небиволола на сексуальную функцию, гемодинами- ку полового члена у мужчин с АГ оказалось, что ни один из изучаемых препаратов не ухудшал эректильную функцию, все они способствовали улучшению кровотока полового члена при эффективном снижении системного АД [62]. Литература/References При медленном титровании β-АБ хорошо переносятся и пациентами с нарушенным периферическим кровото- ком [63]. Согласно метаанализу 11 исследований c приме- нением β-АБ у пациентов с перемежающейся хромотой не наблюдалось существенного ухудшения симптомати- ки [64]. В другом метаанализе по применению атенолола, пропранолола, пиндолола и метопролола также не обна- ружено данных, свидетельствующих о негативном влия- нии β-АБ на величину дистанции, которую может пройти пациент с перемежающейся хромотой, на симптомы пе- ремежающейся хромоты, кровоток, сосудистое сопро- тивление и температуру кожи. Однако β-АБ следует осто- рожно использовать у пациентов с критической ишеми- ей, которым любое острое снижение АД противопоказа- но [65]. Препаратами выбора в данном случае также долж- ны быть высокоселективные β-АБ (бисопролол) и β-АБ с вазодилатирующими свойствами (небиволол, карведи- лол). Назначение β-АБ пациентам с заболеваниями пери- ферических артерий так же, как при ХОБЛ, ассоцииру- ется с улучшением прогноза [66]. Таким образом, рекомендации по отказу от β-АБ как от препаратов 1-й линии у пациентов с АГ как минимум не- обоснованны и не учитывают: дизайн исследований, включенных в основные метаанали- зы, отрицательно характеризующие β-АБ (возраст боль- ных, использование комбинаций на ранних этапах и т.д.); данные исследования UKPDS - единственного сравни- вавшего режим приема ИАПФ и β-АБ в качестве терапии 1-й линии у пациентов молодого и среднего возраста, доказавшего преимущества β-АБ по всем первичным ко- нечным точкам; возможности β-АБ с дополнительными свойствами, а также β-АБ с высокой селективностью в отношении β1-адренорецепторов, которые не обладают теми нега- тивными эффектами, которые приписаны целому классу АГП на основании метаанализов исследований с ис- пользованием атенолола; переоценку влияния комбинации диуретика и β-АБ на суррогатные конечные точки (уровень гликемии, со- стояние липидного обмена и т.д.), при этом недооцени- вают результаты продолжительных проспективных плацебо-контролируемых исследований, показавших, что развивающиеся при приеме β-АБ метаболические изменения не ухудшают прогноз; особенности патофизиологических механизмов АГ в молодом и среднем возрасте, часто возникающей на фоне центрального ожирения, высокого симпатическо- го тонуса, повышенной ЧСС и сердечного выброса, что является основными патофизиологическими показа- ниями для назначения β-АБ. β-АБ занимали и будут занимать прочную позицию в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе у пациентов с неосложненными формами АГ. Эра β-АБ в ги- пертензиологии продолжается, так же как для других ос- новных классов АГП. Пациентам, имеющим показания к назначению этого класса препаратов, необходимо реко- мендовать прием β-АБ с дополнительными вазодилати- рующими свойствами и/или имеющих высокую селек- тивность в отношении β1-адренорецепторов, назначать их как можно раньше, в адекватной дозе и на неопределенно долгий период.

About the authors

Yu V Zhernakova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: juli001@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c34h@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files