The efficacy offixed combination of bisoprolol and amlodipine in patients with arterial hypertension, ischemic heart disease and metabolic syndrome

Full Text

П ациенты с артериальной гипертонией (АГ) в со- четании со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) и метаболическим синдромом (МС) достаточно часто встречаются в реальной клинической практике. Как правило, для оптимизации терапии таким больным приходится назначать большое количество ме- дикаментозных средств (ингибиторы ангиотензинпре- вращающего фермента - ИАПФ, β-адреноблокаторы - β-АБ, антагонисты кальция - АК дигидропиридинового ряда, антиагреганты, статины и др.), что может приводить к снижению комплаентности и эффективности проводи- мого лечения. Одним из выходов в данной ситуации мо- жет являться назначение фиксированных комбинаций, в частности β-АБ и дигидропиридинового АК, оказываю- щих одновременно, как известно, антигипертензивный и антиишемический эффекты. Так, одной из недавно появившихся в российской клинической практике фикси- рованных комбинаций является комбинация бисопроло- ла и амлодипина - препарат Конкор АМ. Эффективность бисопролола и амлодипина в лечении кардиоваскуляр- ных заболеваний показана во многих крупных междуна- родных рандомизированных исследованиях [1-4]. Вместе с тем практикующему врачу важно знать возмож- ности конкретной фиксированной комбинации в лечении конкретных категорий пациентов. В достаточно большом зарубежном клиническом исследовании, включавшем 749 больных АГ, была продемонстрирована высокая антиги- пертензивная эффективность и безопасность Конкора АМ [5]. Применение Конкора АМ при АГ и стабильной ИБС обес- печивает не только оптимальный контроль артериального давления (АД) и достижение целевых значений у 96% боль- ных, но и сопровождается существенным антиишемическим эффектом, что было показано в единственном завершенном к настоящему времени российском исследовании [6]. Вместе с тем в последние годы большое внимание при оценке эффективности фармакотерапии уделяется не только таким традиционным критериям, как достижение целевого уровня АД, нормализация суточного профиля АД, органопротективное действие, но и новым «мише- ням» в лечении АГ: скорости распространения пульсовой волны (СПВ) и центральному аортальному давле- нию [7, 8]. Возможность позитивного влияния на эти по- казатели различных антигипертензивных препаратов как в монотерапии, так и в составе фиксированных комбина- ций активно изучается в последние годы. В этой связи целью нашего исследования явилось оце- нить эффективность фиксированной комбинации β-АБ бисопролола и дигидропиридинового АК амлодипина у пациентов с неконтролируемой АГ, стабильной ИБС и МС в условиях реальной клинической практики. Материалы и методы Исследование было открытым проспективным рандо- мизированным. В исследование включен 61 пациент с не- контролируемой АГ, стабильной ИБС и МС, из них 32 мужчины и 29 женщин. Критериями включения являлись: уровень АД≥140/90 и АД<180/110 мм рт. ст. на фоне любой предшествующей антигипертензивной терапии (АГТ), что расценивалось как неконтролируемая АГ; стабильная стенокардия II-III функционального класса (ФК) с сохраняющимися приступами ангинозных болей на фоне применения любого β-АБ, кроме ориги- нального бисопролола (препарат Конкор, Takeda); наличие МС, диагностированного в соответствии с критериями Всероссийского научного общества кардио- логов (2008 г.) и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (2010 г.) [9, 10]; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты не включались в исследование при наличии манифестных форм ИБС на момент рандомизации; пере- несенных менее чем за 6 мес до включения в исследование острого инфаркта миокарда и/или острого нарушения мозгового кровообращения; хронической сердечной не- достаточности III-IV ФК (по NYHA); сложных нарушений ритма и проводимости; симптоматической АГ; сахарного диабета типа 1 и 2; тяжелых соматических или психиче- ских заболеваний, определяющих неблагоприятный про- гноз на ближайшее время и низкую приверженность тера- пии; непереносимости или противопоказаний к назначе- нию дигидропиридиновых АК и β-АБ. После оценки соответствия критериям включения и ис- ключения проводилась рандомизация больных методом «конвертов», в результате которой были сформированы 2 группы. Пациентам 1-й группы (n=30) назначались ИАПФ рамиприл 10 мг/сут (Хартил, Egis), Конкор АМ (Ta- keda), доза которого определялась врачом-исследовате- лем в зависимости от предшествующей терапии, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня АД. В исследовании использовались 4 возможные суточные дозировки Конкора АМ: 5 мг бисопролола + 5 мг амлодипина, 10 мг бисопролола + 5 мг амлодипина, 5 мг бисопролола + 10 мг амлодипина, 10 мг бисопролола + 10 мг амлодипина. Больным 2-й (контрольной) группы (n=31) рекомендова- лось лечение на усмотрение врача, соответствующее его привычной клинической практике. При этом обязатель- ным условием являлось назначение ИАПФ, β-АБ (кроме оригинального бисопролола - препарата Конкор АМ) и дигидропиридинового АК. Пациенты обеих групп получа- ли ацетилсалициловую кислоту и статины. Всем включенным в исследование больным исходно, че- рез 4 и 12 нед проводилось общеклиническое обследование, включавшее 3-кратное измерение АД, ЧСС. Кроме того, для определения скорости наступления антигипертензивного и антиишемического эффектов терапии в течение первых 7 сут наблюдения больным оценивали АД и ЧСС. Через 4 нед фармакотерапии при необходимости (отсутствии достиже- ния целевого уровня АД) предусматривалась возможность коррекции дозы β-АБ и/или амлодипина в обеих группах. Всем пациентам проводилось суточное мониторирова- ние АД (СМАД) с использованием комплекса BPLab Vasotens, ООО «Петр Телегин» (Россия). Данный комплекс позволяет оценить такие традиционные показатели, как среднесуточ- ные, дневные и ночные характеристики АД, показатели ва- риабельности (ВАР) АД, индекс времени (ИВ) АГ, величину и скорость утреннего подъема АД (ВУП и СУП), суточный ин- декс (СИ). В то же время с помощью BPLab Vasotens можно определить среднесуточные значения параметров, характе- ризующих ригидность артерий: время распространения от- раженной волны (RWTT, мс), оценочную СПВ в аорте (PWVao, м/с), индекс аугментации (AIx, %). Кроме того, рас- считывались основные параметры центрального аорталь- ного давления: систолическое аортальное давление (САДао, мм рт. ст.), диастолическое аортальное давление (ДАДао, мм рт. ст.), среднее давление в аорте (АДаоср, мм рт. ст.), индекс аугментации в аорте (AIxao, %). Все эти показатели анализи- ровались исходно и через 12 нед наблюдения. Через 4 и 12 нед проводилась оценка безопасности про- водимой терапии, а также лабораторный контроль с опре- делением уровней креатинина, электролитов, аспараги- новой аминотрансферазы, аланиновой аминотрансфера- зы, креатинфосфокиназы, глюкозы, липидного спектра. Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США). При анализе применялись методы параметри- ческой статистики, данные представлены в виде M±m. До- стоверность различий средних величин оценивали с по- мощью параметрического критерия Стьюдента для зави- симых и независимых выборок с уровнем значимости p<0,05. Множественные сопоставления между качествен- ными признаками проводились по критерию хи-квадрат с уровнем значимости p<0,05. Результаты исследования На момент рандомизации группы больных существен- но не различались по половому составу, основным анам- нестическим, антропометрическим и клиническим пока- зателям (табл. 1). Вместе с тем в 1-й группе исходные значения ЧСС оказались достоверно выше по сравнению с группой контроля. В зависимости от назначенной после рандомизации стартовой дозы Конкора АМ пациенты 1-й группы распре- делились следующим образом: 14 (46,7%) получали Кон- кор АМ в дозе 5+5 мг/сут, 8 (26,7%) - 10+5 мг/сут, 6 (20%) - 10+10 мг/сут, 2 (6,7%) - 5+10 мг/сут. Через 4 нед 8 боль- ным доза препарата была изменена, в результате к момен- ту окончания наблюдения дозу Конкора АМ 5+5 мг/сут принимали 7 (23,4%), 10+5 мг/сут - 12 (40%), 10+10 мг/сут - 10 (33,3%), 5+10 мг/сут - 1 (3,3%) человек. Во 2-й группе 14 (45,2%) пациентов получали генерический бисопролол, средняя стартовая доза которого соста- вила 9,3 мг/сут. Более 1/2 больных (17 человек, 54,8%) Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование Показатель 1-я группа: Конкор АМ (n=30) 2-я группа: контрольная (n=31) р Число мужчин/женщин 14/16 18/13 НД Возраст, лет 60,7±1,502 57,97±1,35 0,181 ИМТ, кг/м2 31,251±0,46 32,54±0,55 0,078 ОТ, см 97,1±1,163 99,61±1,17 0,134 Длительность АГ, годы 10,37±0,77 8,13±0,87 0,139 Длительность ИБС, годы 5,77±0,65 5,16±0,78 0,554 Число пациентов с II-III ФК стенокардии 15/15 16/15 НД САД, мм рт. ст. 154,3±1,66 156,4±1,61 0,368 ДАД, мм рт. ст. 95,07±0,98 96,03±0,93 0,48 ЧСС, уд/мин 78,27±0,98 72,77±1,08 0,002 Примечание. НД - недостоверно, ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окружность талии. Таблица 2. Изменение значений САД, ДАД и ЧСС в группах наблюдения в течение 12 нед Показатель Исходно Через 7 сут Через 4 нед Через 12 нед -я группа (n=30) САД, мм рт. ст. 154,3±1,66 129,2±1,37* 128,2±1,34* 125,4±0,85* ДАД, мм рт. ст. 95,07±0,98 80,48±1,11* 79,8±1,02* 78,58±1,91* ЧСС, уд/мин 78,27±0,98 61,03±0,68* 60,87±0,54* 57,93±0,31* -я группа (n=31) САД, мм рт. ст. 156,4±1,62 130,3±1,71* 129,9±1,77* 126,7±1,48* ДАД, мм рт. ст. 96,03±0,93 83,78±1,34* 81,24±1,56* 77,75±1,32* ЧСС, уд/мин 72,77±1,08 61,97±0,77* 61,81±0,82* 60,94±0,54* *р<0,01 - достоверность различий по сравнению с исходными значениями. Таблица 3. Динамика основных показателей СМАД в группе пациентов, получавших Конкор АМ Показатель До начала терапии Через 12 нед терапии р САДд, мм рт. ст. 139,8±2,31 124,96±1,41 0,0001 ДАДд, мм рт. ст. 83,7±1,12 76,23±0,95 0,0001 ИВ САДд, % 46,23±5,29 11,57±1,85 0,0001 ИВ ДАДд, % 23,63±3,06 10,63±1,86 0,0001 Вар САДд, мм рт. ст. 16,97±0,97 12,43±0,78 0,0001 Вар ДАДд, мм рт. ст. 13,73±0,68 10,97±0,52 0,002 САДн, мм рт. ст. 127,5±2,99 113,2±2,29 0,0001 ДАДн, мм рт. ст. 74,43±1,44 68,77±0,94 0,002 ИВ САДн, % 47,77±5,73 19,7±3,31 0,0001 ИВ ДАДн, % 42,37±5,09 21,73±3,34 0,001 Вар САДн, мм рт. ст. 15,27±1,05 10,97±0,84 0,002 Вар ДАДн, мм рт. ст. 13,67±0,69 8,83±0,51 0,0001 ВУП САД, мм рт. ст. 44,27±3,02 34,17±2,9 0,019 ВУП ДАД, мм рт. ст. 31,13±1,49 25,73±1,34 0,009 СУП САД, мм рт. ст./ч 21,43±3,01 10,53±1,51 0,002 СУП ДАД, мм рт. ст./ч 18,43±3,22 8,63±1,3 0,007 Примечание: д - дневное, н - ночное, ИВ - индекс времени. принимали метопролола тартрат в средней суточной до- зе 75 мг/сут. Всем пациентам был назначен генерический амлодипин: 22 (71%) - 5 мг/сут, 9 (29%) - 10 мг/сут. На втором визите 3 больным была увеличена доза β-АБ, доза амлодипина увеличена до 10 мг/сут у 8 человек. Согласно дизайну исследования пациентам 2-й группы мог быть назначен любой ИАПФ на усмотрение врача. Подавляю- щее большинство (25 человек, 80,6%) включенных в эту группу принимали периндоприл (как оригинальный, так и генерический) в суточной дозе 8 или 10 мг/сут, осталь- ные 6 больных - лизиноприл 10 мг/сут, эналаприл 10 мг/сут или рамиприл 10 мг/сут. В обеих группах отмечалось достаточно быстрое, досто- верное и устойчивое снижение офисного АД и ЧСС (табл. 2). На фоне применения обоих вариантов терапии уже на 7-е сутки более чем у 1/2 больных были зафиксированы целевые значения АД, а к 12-й неделе число пациентов с АД<140/90 мм рт. ст. в 1-й группе достигло 96,7%, во 2-й - 87,1% (рис. 1). Вместе с тем нельзя не отметить, что приме- нение фиксированной комбинации Конкор АМ обеспечи- вало достижение целевого уровня АД у несколько больше- го числа больных в сравнении с контрольной группой. На фоне комбинированной АГТ в обеих группах от- мечалась позитивная динамика основных показателей су- точного профиля АД (табл. 3, 4). В то же время использова- ние Конкора АМ сопровождалось достоверным улучшени- ем всех параметров СМАД, тогда так в контрольной группе изменение таких важных показателей, как вариабельность АД в дневные и ночные часы, величины и скорости утрен- него подъема АД, не достигло статистической значимости. Через 12 нед наблюдения изменилось и соотношение числа пациентов с различными типами суточного про- филя АД (СПАД). Исходно в обеих группах доминирую- щим профилем АД был non-dipper, который регистрировался у 46,7% больных 1-й группы и 41,9% - 2-й (рис. 2, 3). Несколько реже определялись такие патологические профили, как over-dipper и night-peaker. Комбинирован- ная терапия, включавшая Конкор АМ, способствовала до- стоверному уменьшению числа пациентов с типом non- dipper и увеличению - с физиологическим снижением АД в ночные часы - dipper (см. рис. 2). В контрольной группе также отмечалось увеличение числа больных с профилем dipper и уменьшение регистрации патологи- ческих типов СПАД, однако эти изменения были не- значимыми (см. рис. 3). Применение Конкора АМ сопровождалось достовер- ной позитивной динамикой параметров, характеризую- щих жесткость сосудистой стенки и центральное аортальное давление (табл. 5). Представляется важным то, что в 1-й группе пациен- тов через 12 нед терапии средние значения индекса ауг- ментации (AIx) уменьшились до нормального диапазо- на, установленного в пределах от -30 до -10%. Одновре- менно СПВ (PWVao) существенно снизилась, однако не достигла оптимальных значений, определенных совре- менными рекомендациями [7]. Вероятно, для нормали- зации данного показателя требуется более длительное применение Конкора АМ. В группе контроля динамика основных параметров бы- ла позитивной, но статистически незначимой по сравне- нию с исходными данными (см. табл. 5). В то же время СПВ достоверно уменьшилась, но, как и в 1-й группе, не достигла оптимального уровня (<10 м/с). У всех пациентов, включенных в наше исследование, имела место стабильная стенокардия, соответствовавшая в большинстве случаев II ФК. В этой связи нами оценива- лась антиишемическая эффективность проводимой те- рапии. Использование Конкора АМ способствовало уменьшению числа приступов стенокардии в неделю с 3,83±0,47 до 0,2±0,09 (р<0,01) и потребности в коротко- действующих нитратах с 3,53±0,48 до 0,1±0,06 дозы в не- делю (р<0,01). В контрольной группе наблюдалась анало- гичная динамика: число приступов стенокардии уменьшилось с 4,29±0,43 до 1,03±0,19 (р<0,05) в неделю, по- требность в короткодействующих нитратах - с 4,13±0,46 до 0,9±0,16 дозы в неделю (р<0,05). За время наблюдения в 1-й группе ни у одного пациента не отмечалось нежелательных явлений, потребовавших от- мены терапии, во 2-й - у 2 женщин отмечалось появление незначительных отеков стоп и голеней, однако отмены ди- гидропиридинового АК данное явление не потребовало. Таким образом, у пациентов с АГ, стабильной стенокарди- ей и МС терапия фиксированной комбинацией бисопролола и амлодипина Конкор АМ обеспечивала не только достиже- ние целевых значений АД в большинстве случаев, но и досто- верное улучшение основных показателей СМАД, а также нор- мализацию суточного профиля АД в 73% случаев. Кроме того, на фоне применения Конкора АМ имело место статистиче- ски значимое позитивное изменение параметров, характе- ризующих жесткость сосудистой стенки и центральное дав- ление в аорте. В контрольной группе отмечались аналогич- ные позитивные, но менее убедительные изменения. Обсуждение Результаты нашего исследования показали, что у паци- ентов с АГ, стабильной ИБС и МС предпочтительной так- тикой АГТ и антиишемической терапии может быть ис- пользование фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина Конкор АМ. Данный вариант лечения пока- зал преимущества перед свободной комбинацией β-АБ и дигидропиридинового АК, часто назначаемой в реальной клинической практике. Применение Конкора АМ сопровождалось более значи- мым антигипертензивным эффектом в сравнении с конт- рольной группой. Вместе с тем важным результатом нашего исследования можно считать продемонстрированную спо- собность данной фиксированной комбинации оказывать позитивное влияние на жесткость сосудистой стенки и центральное аортальное давление. В настоящее время на- коплено достаточно данных о высокой прогностической значимости изменений СПВ, центрального давления в аорте и индекса аугментации. Так, увеличение СПВ является предиктором развития инсульта и кардиоваскулярных осложнений у пациентов с АГ и ИБС [11, 12]. Хорошо извест- но, что повышение центрального аортального давления ас- социировано с увеличением риска развития ИБС, а также неблагоприятных кардиоваскулярных исходов [13, 14]. Вместе с тем способность различных антигипертензив- ных препаратов улучшать показатели жесткости сосуди- стой стенки и центрального аортального давления активно изучается. Считается, что позитивное влияние на данные параметры могут оказывать ИАПФ и АК [15, 16]. Данные об эффективности влияния на сосудистую жесткость β-АБ до- статочно противоречивы. Так, в исследовании ASCOT-CAFE в группе пациентов, получавших терапию, основанную на атенололе, наблюдались негативные изменения парамет- ров, характеризующих центральное давление в аорте [17]. Напротив, у больных, принимавших АК и ИАПФ, имело ме- сто достоверное уменьшение центрального аортального давления. В последние годы появляется все больше свиде- тельств того, что современные β-АБ могут положительно влиять на жесткостные характеристики артерий [18]. В нашем исследовании фиксированная комбинация бисопролола и амлодипина улучшала основные парамет- ры, характеризующие жесткость сосудистой стенки и центральное аортальное давление, причем в большей степени, чем свободная комбинация различных β-АБ и дигидропиридинового АК. Таблица 4. Динамика основных показателей СМАД в контрольной группе пациентов Показатель До начала терапии Через 12 нед терапии р САДд, мм рт. ст. 138,6±2,03 128,1±1,44 0,0001 ДАДд, мм рт. ст. 88,26±1,75 77,97±1,5 0,0001 ИВ САДд, % 43,87±4,18 22,16±3,11 0,0001 ИВ ДАДд, % 40,84±3,66 25,06±2,94 0,0001 Вар САДд, мм рт. ст. 17,61±0,99 15,77±0,98 0,065 Вар ДАДд, мм рт. ст. 15,65±0,86 14,58±0,89 0,136 САДн, мм рт. ст. 128,9±2,42 118,9±1,95 0,0001 ДАДн, мм рт. ст. 80,58±1,72 71,19±1,19 0,0001 ИВ САДн, % 52,23±5,59 27,97±4,33 0,0001 ИВ ДАДн, % 53,13±5,25 27,13±3,93 0,0001 Вар САДн, мм рт. ст. 15,13±0,97 13,81±0,98 0,07 Вар ДАДн, мм рт. ст. 13,81±0,88 12,74±0,82 0,125 ВУП САД, мм рт. ст. 44,74±2,92 39,97±3,15 0,092 ВУП ДАД, мм рт. ст. 39,13±3,052 36,94±3,45 0,55 СУП САД, мм рт. ст./ч 24,26±2,42 21,58±1,59 0,058 СУП ДАД, мм рт. ст./ч 16,29±2,14 13,71±1,01 0,101 Примечание: д - дневное, н - ночное, ИВ - индекс времени. Показатель 1-я группа: Конкор АМ (n=30) 2-я группа: контроль (n=31) До начала терапии Через 12 нед терапии До начала терапии Через 12 нед терапии RWTT, мс 126,4±2,36 137,2±1,75* 124,5±2,48 127,1±2,01 PWVao, м/с 11,2±0,27 9,44±0,21* 11,35±0,26 10,74±0,19* AIx, % -7,53±5,27 -25,27±3,66* -12,06±4,003 -19,58±3,12 AIxao, % 27,27±2,95 13,9±2,01* 22,87±2,22 21,23±2,07 САДао, мм рт. ст. 130,9±2,43 113,3±1,3* 127,4±1,41 126,5±1,26 ДАДао, мм рт. ст. 88,6±2,45 74,97±1,03* 88,84±1,74 87,61±1,53 АДао ср, мм рт. ст. 102,9±1,45 92,23±0,92* 107,1±1,39 105,3±1,4 Примечание: *р<0,01 - достоверность различий по сравнению с исходными значениями; RWTT - время распространения отраженной волны, PWVao - оценочная СПВ в аорте, AIx - индекс аугментации, АДао - среднее давление в аорте, AIxао - индекс аугментации в аорте. Более значимую эффективность Конкора АМ можно объ- яснить несколькими причинами. Хорошо известно, что применение фиксированной комбинации более «выгодно», чем свободной, как в отношении достижения целевых значений АД, так и обеспечения органопротекции [19]. Ве- роятно, в нашем исследовании именно использование фик- сированной комбинации обеспечило не только достижение целевого АД у большинства больных, но и оптимизацию су- точного профиля АД, а также вазопротективный эффект. Кроме того, нельзя игнорировать тот факт, что в контроль- ной группе у подавляющего числа пациентов использова- лись генерические препараты, эффективность которых не всегда идентична оригинальным лекарственным средствам. Заключение У пациентов с АГ, стабильной ИБС и МС применение Конкора АМ обеспечивает достижение целевых значе- Литература/References ний АД у 96,7% больных, сопровождается достоверной позитивной динамикой основных параметров СМАД и нормализацией суточного профиля АД в 73,3% случаев. Кроме того, терапия Конкором АМ способствует досто- верному улучшению показателей, характеризующих жесткость сосудистой стенки и центральное аорталь- ное давление. Эффективность использования свободной комбина- ции β-АБ и дигидропиридинового АК оказалась менее вы- раженной в сравнении с терапией Конкором АМ. Полученные нами результаты позволяют говорить о це- лесообразности применения Конкора АМ в реальной кли- нической практике у данной категории больных для обес- печения значимого антигипертензивного и антиишеми- ческого эффекта, а с учетом влияния Конкора АМ на же- сткость сосудистой стенки - и для потенциального сни- жения риска развития кардиоваскулярных осложнений.

About the authors

V V Skibickiy

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnodar

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

A V Fendrikova

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnodar

Email: alexandra2310@rambler.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

A V Skibickiy

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnodar

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

D V Syrotenko

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnodar

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

References

Supplementary files