Experts of RMSAH opinion: the fixed combination of azilsartan medoxomil and chlortalidone is broadening options of the combined therapyin patients with arterial hypertension

Full Text

Актуальность проблемы Артериальная гипертония (АГ) является основным факто- ром риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, та- ких как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, а также церебро- васкулярных заболеваний (ишемический или геморрагиче- ский инсульт, транзиторная ишемическая атака) и хрониче- ской болезни почек [1, 2]. По данным эпидемиологического исследования АГ в России, ЭССЕ-РФ, распространенность АГ в нашей стране составляет 44% [3]. Из всех пациентов с АГ 73% осведомлены о наличии у них заболевания, 50% прини- мают антигипертензивные препараты (АГП), однако доля пациентов, у которых достигнут контроль артериального давления (АД), составляет 23% [3]. Таким образом, проблема информированности пациентов об АГ, а также диагностики и лечения АГ остается актуальной. Комбинированная терапия АГ Во всех современных рекомендациях по лечению АГ от- мечается большое значение комбинированной терапии для эффективного контроля АД [1, 2, 4]. В соответствии с реко- мендациями монотерапия на старте лечения может быть выбрана только для пациентов с низким или средним рис- ком, у больных с высоким или очень высоким риском сер- дечно-сосудистых осложнений предпочтительна комбина- ция препаратов [1, 2, 4]. Учитывая высокую распространен- ность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с АГ в России [5], неудивительно, что по- требность в комбинированной терапии достаточно высока. Частое назначение комбинаций АГП для лечения АГ практикующими врачами подтверждается в отечествен- ных фармакоэпидемиологических исследованиях. Так, по данным исследования ПИФАГОР IV, в котором изучалась практика назначения АГП в России, только около 30% врачей при лечении АГ используют монотерапию [6]. Предполагается, что большинству пациентов для конт- роля АД требуется комбинация как минимум из 2 препара- тов [1, 2]. Это предположение подтверждается данными, полученными во многих крупных клинических исследова- ниях по лечению АГ. Так, в исследовании HOT два и более АГП получали 68% пациентов [7], в исследовании ASCOT- BPLA - 78% [8], в исследовании LIFE - 92% [9]. Высокая потребность в комбинированной терапии свя- зана с тем, что в большинстве случаев к развитию АГ при- водит несколько патофизиологических механиз- мов [1, 2, 10]. В связи с этим зачастую воздействия на одно звено патогенеза недостаточно для адекватного контроля АД [10]. В таких ситуациях применение комбинирован- ной терапии позволяет, с одной стороны, добиться целе- вого АД, а с другой - минимизировать количество побоч- ных эффектов [11-13]. Метаанализ 42 исследований по лечению АГ свидетельствует о том, что сочетание АГП двух классов снижает АД примерно в 5 раз более эффек- тивно, чем удвоение дозы стартового препарата [14]. При этом как в отечественных, так и в зарубежных реко- мендациях по лечению АГ врачам рекомендуется в боль- шинстве случаев отдавать предпочтение фиксированным комбинациям [1, 2, 4, 10, 12]. Это позволяет минимизировать количество назначаемых препаратов и, соответственно, по- высить приверженность лечению. В рекомендациях Россий- ского медицинского общества по артериальной гиперто- нии (РМОАГ) отмечается, что фиксированная комбинация является самой эффективной стратегией достижения и под- держания целевого уровня АД [1]. Интерес врачей к фикси- рованным комбинациям также нашел отражение в результа- тах фармакоэпидемиологических исследований: если по результатам исследования ПИФАГОР III (2008 г.) фиксиро- ванные комбинации использовали 43% врачей [15], то по данным исследования ПИФАГОР IV (2015 г.) - уже 52% [6]. В соответствии с рекомендациями рациональная комби- нация АГП должна соответствовать следующим условиям: взаимодополняющие механизмы действия, нацеленные на разные звенья патогенеза АГ; совместимая фармакокине- тика; сглаживание одним компонентом комбинации нега- тивных эффектов другого; отсутствие межлекарственного взаимодействия [1, 2, 10]. В рекомендациях по лечению АГ приводятся рациональные комбинации АГП с доказанной эффективностью. К таковым относятся комбинации средств, блокирующих эффекты ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы (ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента - ИАПФ и блокаторы рецепторов ан- гиотензина - БРА), и антагониста кальция или диуретика, а также комбинация -адреноблокатора и диуретика [1, 2, 4]. Комбинированная терапия БРА и диуретиком Всем требованиям, предъявляемым к рациональной комбинации, отвечает комбинация БРА и диуретика, что отмечено как российскими, так и зарубежными рекомен- дациями по лечению АГ [1, 2, 4]. В Европейских рекомен- дациях по лечению АГ [4] подчеркивается доказательная база комбинации БРА и диуретика: исследования SCOPE [16] и LIFE [9], в которых эта комбинация позволила суще- ственно снизить риск инсульта у пациентов с АГ. В отечественной практике совместное назначение этих препаратов достаточно распространено. Так, по данным исследования ПИФАГОР-IV [6], эту комбинацию приме- няют 28% врачей, что делает ее второй по популярности комбинацией АГП после сочетания ИАПФ и диуретиков. В Российских рекомендациях по лечению АГ РМОАГ (4-й пересмотр) [1] впервые в международной практике написания подобных рекомендаций были сформулиро- ваны преимущественные показания к назначению рацио- нальных комбинаций АГП. В соответствии с рекоменда- циями комбинации БРА и диуретика может быть отдано предпочтение у достаточно широкого круга пациентов [1]. К ним относятся пациенты с АГ в сочетании с хрони- ческой сердечной недостаточностью, диабетической и недиабетической нефропатией, микроальбуминурией, гипертрофией левого желудочка, сахарным диабетом, ме- таболическим синдромом, а также пожилые пациенты с АГ, пациенты с изолированной систолической АГ и ка- шлем при приеме ИАПФ. Наряду с комбинацией БРА и ан- тагониста кальция это наибольшее количество преиму- щественных показаний среди всех рациональных комби- наций для лечения АГ [1]. Азилсартана медоксомил - новый представитель класса БРА Азилсартана медоксомил (Эдарби) был зарегистрирован в России в феврале 2014 г. [17]. По данным эксперименталь- ных исследований, азилсартан характеризуется наиболее прочным и длительным связыванием с рецептором ангио- тензина II 1-го типа по сравнению с другими представите- лями класса [18]. Клинические исследования подтвердили, что это фармакологическое свойство обеспечивают азил- сартану преимущества в антигипертензивном эффекте. Так, в прямых сравнительных исследованиях было показа- но, что азилсартан более эффективно снижает АД, чем дру- гие представители группы БРА: олмесартан, валсартан, а также ИАПФ рамиприл [19]. При этом большая эффектив- ность была подтверждена не только при клиническом из- мерении АД, но и по данным 24-часового мониторирова- ния. Азилсартан обеспечивал надежный контроль АД в пре- делах нормальных значений в течение суток после приема. Помимо влияния на АД в экспериментальных исследо- ваниях азилсартана были выявлены и другие благопри- ятные эффекты этого препарата. В частности, для азил- сартана в исследованиях на животных были получены данные о способности повышать чувствительность тканей к инсулину [20]. Было показано, что азилсартан в боль- шей степени, чем кандесартан, снижает концентрации глюкозы и жирных кислот в крови у мышей. Кроме того, азилсартан снижает массу жировой ткани и размеры ади- поцитов, повышает экспрессию -рецепторов, активирую- щих пролиферацию пероксисом и адипонектина [20]. Все эти данные свидетельствуют о том, что азилсартан может быть эффективен в лечении пациентов с нарушениями уг- леводного обмена не только за счет снижения АД, но и благодаря своим метаболическим эффектам [20]. История применения диуретика хлорталидона в лечении АГ Хотя диуретик хлорталидон начал использоваться с 1960-х годов и нашел достаточно широкое применение в лечении АГ по всему миру [21], на настоящий момент этот препарат очень ограниченно представлен в клинической практике в России. Хлорталидон - тиазидоподобный ди- уретик I поколения, механизм его действия заключается в подавлении реабсорбции натрия в дистальных канальцах почек, что увеличивает выведение ионов Na+, Cl- и во- ды [21]. Этот препарат обладает некоторыми фармаколо- гическими особенностями, которые отличают его от дру- гих тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. В частности, хлорталидон характеризуется длительным периодом полувыведения (около 40 ч), с чем связана боль- шая продолжительность его действия - 24-48 ч. При этом, по данным метаанализа, антигипертензивный эффект хлорталидона примерно в 1,5-2 раза превышает эффект соответствующих дозировок гидрохлоротиазида (ГХТ) [22]. Хлорталидон стал одним из первых препаратов, кото- рые использовались в исследованиях по изучению эф- фективности антигипертензивной терапии. В частности, хлорталидон изучался в таких исследованиях, как MRFIT [23] и SHEP [24]. Во всех этих исследованиях было выявлено снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ при терапии хлорталидоном. Наиболее поздним исследованием этого препарата является ALLHAT [25], в которое были включены 33 357 паци- ентов и в котором хлорталидон сравнивался с амлодипи- ном и лизиноприлом в лечении пациентов с АГ высокого риска. В этом исследовании хлорталидон не уступил более новым АГП по влиянию на частоту развития первичной конечной точки: смерть от ишемической болезни сердца и нефатальный острый инфаркт миокарда. Однако были вы- явлены различия между режимами лечения по другим сер- дечно-сосудистым исходам. Так, в группе пациентов, полу- чавших хлорталидон, риск развития хронической сердеч- ной недостаточности был существенно ниже, чем в группе пациентов, получавших амлодипин и лизиноприл [25]. Исследования эффективности и безопасности фиксированной комбинации препаратов азилсартана медоксомил и хлорталидон Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о том, что комбинация препаратов азил- сартана медоксомил и хлорталидон обладает выражен- ным антигипертензивным эффектом. В ходе специально спланированного исследования для подбора наиболее эффективного сочетания дозировок азилсартана медоксомила и хлорталидона было выявлено, что оптимальными сочетаниями дозировок являются 40 мг азилсартана медоксомила и 12,5 или 25 мг хлорталидона [26]. В течение 8 нед терапии пациентов с исходным систо- лическим АД (САД) 160-190 мм рт. ст. эти дозировки позво- лили снизить САД на 37 и 40 мм рт. ст. соответственно. Гипотеза о том, что азилсартана медоксомил в сочетании с хлорталидоном будет более эффективен в снижении АД, чем в сочетании с ГХТ, была проверена в прямом сравни- тельном исследовании [27]. В исследование были включены 609 пациентов с САД 160-190 мм рт. ст., которые были ран- домизированы для лечения азилсартана медоксомилом в дозировке 40 мг в комбинации с хлорталидоном или ГХТ в дозировке 12,5 мг. При необходимости дозировка диуретика могла быть удвоена. В результате было выявлено, что азил- сартана медоксомил в сочетании с хлорталидоном оказывал более выраженный эффект, чем в сочетании с ГХТ: сниже- ние САД по данным клинического измерения после 10 нед лечения составило 38 и 33 мм рт. ст. соответственно [27]. В ходе двойного слепого рандомизированного много- центрового исследования продолжительностью 12 нед сравнивалась эффективность в снижении АД комбина- ций азилсартана медоксомила с хлорталидоном и олме- сартана медоксомила с ГХТ. В исследование был включен 1071 пациент с САД 160-190 мм рт. ст. В результате было выявлено, что комбинация азилсартана медоксомила с хлорталидоном 40/25 мг превосходила комбинацию ол- месартана медоксомила с ГХТ в снижении САД и диасто- лического АД по данным как клинического измерения, так и суточного мониторирования АД (СМАД) [28]. При этом в течение 12 нед лечения комбинацией азил- сартана медоксомила и хлорталидона 40/25 мг по дан- ным клинического измерения среднее снижение САД со- ставило 43 мм рт. ст., диастолического АД - 19 мм рт. ст. По данным СМАД терапия привела к снижению САД на 34 мм рт. ст., диастолического АД - на 19 мм рт. ст. При этом доля пациентов, достигших целевых цифр САД (ме- нее 140 мм рт. ст.), составила 85%. Комбинация азилсар- тана медоксомила с хлорталидоном снижала АД более выраженно, чем комбинация олмесартана медоксомила с ГХТ, в каждый час 24-часового интервала между прие- мом препаратов, согласно данным СМАД. Выраженный антигипертензивный эффект и преимущество в сниже- нии АД комбинации азилсартана медоксомила и хлорталидона сохранялись в течение продолженного периода наблюдения до 52 нед [29]. Заключение Как показывают фармакоэпидемиологические исследо- вания, роль комбинированной терапии в лечении АГ стано- вится все более важной и все больше врачей отдают пред- почтение фиксированным комбинациям АГП для лечения АГ. Это связано с тем, что фиксированные комбинации не только позволяют повысить эффективность антигипертен- зивной терапии, но и улучшают приверженность. Учитывая, что проблема контроля АД у пациентов с АГ по-прежнему остается актуальной, новые фиксирован- ные комбинации АГП могут представлять интерес для врачей. В частности, интерес может представлять появление фиксированной комбинации азилсартана медоксомила и хлорталидона. Эта комбинация продемонстрировала вы- раженный антигипертензивный эффект в исследованиях по данным как клинического измерения АД, так и СМАД, а также позволила достичь целевых цифр АД у значитель- ной доли пациентов. Кроме того, эта фиксированная ком- бинация содержит диуретик хлорталидон, который, не- смотря на большую доказательную базу в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, ранее был очень ограниченно доступен для врачей в России. При этом, безусловно, необходимо проведение иссле- дований данной фиксированной комбинации в повсе- дневной практике лечения АГ в России для изучения ее эффективности и безопасности в группах пациентов с разными клиническими характеристиками.

About the authors

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, 15а

Yu A Karpov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, 15а

I I Chukaeva

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

O A Kislyak

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Yu V Zhernakova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: juli001@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, 15а

T V Martynuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, 15а

A Yu Litvin

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, 15а

References

Supplementary files