Effects of amlodipine and atorvastatin on endothelial vasoactive mediators in patients with metabolic syndrome

Full Text

В настоящее время проблема метаболического син- дрома (МС) является одной из важных задач здра- воохранения развитых и развивающихся стран. Это обусловлено высокой частотой развития у данной ка- тегории больных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сахарного диабета (СД), что в свою очередь со- провождается возрастанием смертности населения. Большинство ССО при МС ассоциировано с развитием микро- и макроангиопатий. В условиях сниженной чув- ствительности тканей к инсулину нарушается функция эндотелия, который является одним из главных органов- мишеней при инсулинорезистентности (ИР). Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань. Способность эндотелия секретировать большое количество разнообразных биологически ак- тивных веществ определяет его многочисленные функ- ции: регуляция свертываемости крови, процесс адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, ремоделирование сосудов, ангиогенез, регуляция проницаемости и тонуса сосудов. Регуляция тонуса сосудистой стенки осуществляется пу- тем выработки эндотелием вазоактивных веществ, обла- дающих диаметрально противоположными эффектами: вазодилататоров - оксид азота (NO), натрийуретический пептид С, простациклин, брадикинин, и вазоконстрикто- ров - эндотелин-1, ангиотензин II, простагландин (ПГ) F2, тромбоксан А2 [1]. Нормально функционирующий эндо- телий характеризуется непрерывной базальной выработ- кой NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. В настоящее вре- мя установлено, что у больных с МС нарушение функции эндотелия характеризуется снижением вазодилатирую- щего ответа, что прежде всего связано с компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) и формирующейся гиперглике- мией, которые способствуют образованию свободных ра- дикалов [2]. На фоне сниженного уровня NO возрастает продукция вазоконстрикторов, в частности одного из мощных его представителей - эндотелина-1, что приводит к увеличе- нию тонуса и проницаемости сосудистой стенки, актива- ции пролиферации эндотелиоцитов. Установлено, что ба- зальный уровень циркулирующего эндотелина-1 суще- ственно повышен у лиц с ИР, а в условиях in vivо острая ГИ как у лиц с ИР, так и у здоровых индивидов сопровождалась возрастанием концентрации эндотелина-1 [3]. С другой стороны, повышенный уровень эндотелина-1 может еще в большей степени увеличить резистентность тканей к ин- сулину, что способствует формированию порочного круга. Новые данные свидетельствуют о том, что сосудистая дисфункция при ожирении не ограничивается изолиро- ванным поражением эндотелия, а затрагивает и другие слои сосудистой стенки. Вызванные ожирением измене- ния гладкомышечных клеток среднего слоя приводят к нарушению физиологического действия инсулина на чув- ствительность к вазодилатирующим стимулам, а адвенти- ция и периваскулярная жировая ткань становятся источником провоспалительных и вазоактивных факторов [4]. При ИР показано уменьшение инсулин-опосредованной и поражение эндотелийзависимой вазодилатации. Пред- ставленные данные дают основание полагать, что эндотели- альная дисфункция (ЭД) является интегральным аспектом синдрома ИР и может способствовать ее усугублению. [5]. ИР и ЭД тесно связаны друг с другом, формируя порочный круг, приводящий к метаболическим нарушениям и ССО. В настоящее время в литературе выделяют группы ле- карственных препаратов, потенциально способных воз- действовать на эндотелий сосудов, нивелируя проявле- ния его дисфункции. Наиболее широко изучено влияние на эндотелиальную функцию ингибиторов редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А - статинов. Улучшение эндотелиальной функции статинами в на- стоящее время расценивается как класс-эффект и отража- ет их плейотропные свойства. Доказано, что положитель- ное влияние на сосудистую стенку наблюдается в ранние сроки после назначения статинов и не зависит от гиполи- пидемической активности препарата [6]. К другой группе препаратов, влияющих на эндотели- альную функцию, относят блокаторы кальциевых кана- лов (БКК) дигидропиридинового ряда, которые проде- монстрировали выраженное антиатеросклеротическое, вазопротективное действие в ряде крупных исследова- ний (ASCOT, REGRESS, TOHMS, CAMELOT). В связи с этим представляет интерес изучение влияния статинов и БКК в монотерапии, а также при их сочетан- ном применении на показатели дисфункции эндотелия у больных с МС. Было инициировано исследование по оценке влияния терапии аторвастатином и амлодипином на уровни вазоактивных медиаторов у пациентов с МС. Исследование является частью работы по изучению влия- ния данных препаратов на метаболические показатели, структурно-функциональные параметры сердца и сосу- дистой стенки у больных с МС, отдельные результаты ко- торой были представлены ранее*. Материалы и методы В исследование включены 60 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с МС, согласно критериям Россий- ского медицинского общества по артериальной гиперто- нии (РМОАГ)/Всероссийского научного общества кар- диологов (ВНОК); 2009 г. [7]. В качестве дополнительных критериев МС все включенные пациенты имели артери- альную гипертонию (АГ) 1-й степени и дислипидемию. АГ 1-й степени соответствовал уровень систолического артериального давления (САД) 140-159 мм рт. ст. и/или уровень диастолического АД (ДАД) 90-99 мм рт. ст., согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК (2010 г.) [7]. К нару- шениям липидного обмена относили: повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеи- дов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л у мужчин и ме- нее 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня триглице- ридов более 1,7 ммоль/л. К исследованию допускались па- циенты, не получавшие ранее антигипертензивной, гипо- липидемической терапии, а также терапии, направлен- ной на снижение массы тела. Критериями исключения были инсульт любой этиоло- гии в анамнезе, тяжелая АГ, АГ эндокринного генеза (ги- перальдостеронизм, феохромоцитома, болезнь Иценко- Кушинга, гипоталамический синдром); реноваскулярная и почечно-паренхиматозная АГ; злокачественная и реф- рактерная АГ; сердечная и дыхательная недостаточность; ишемическая болезнь сердца: инфаркт миокарда в анам- незе, стенокардия; нарушения ритма сердца (частая экс- трасистолия, мерцательная аритмия); СД типа 2; наруше- ние функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л); заболевания печени (гепатит, цирроз), ис- ходное повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы на 20% и более от верхней границы нормы; беременность, лактация; злоупотребле- ние алкоголем; непереносимость препаратов из группы антагонистов кальция и статинов. После предварительного скрининга пациенты, соответ- ствующие критериям включения/исключения, методом конвертов были рандомизированы на 3 группы лечения по 20 больных в каждой: 1-я группа в виде монотерапии полу- чала амлодипин (Тенокс, КРКА) в дозе 5-10 мг/сут, 2-я - аторвастатин (Аторис, КРКА) 10 мг/сут и 3-я - комби- нированную терапию амлодипином (Тенокс, КРКА) 5-10 мг/сут и аторвастатином (Аторис, КРКА) 10 мг/сут. Общая продолжительность исследования составила 24 нед. Показатели эндотелиальных вазоактивных медиаторов определяли в лаборатории иммунологии ФГБУ «Россий- ский кардиологический научно-производственный ком- плекс». Исследование эндотелина-1 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа в со- ответствии с рекомендациями производителя (Biomedica Gruppe, Австрия). Результаты выражали в фмоль/мл. Тромбоксан В2 (ТхВ2) и 6-кето-ПГF1α определяли в плазме крови иммуноферментным анализом с предварительной экстракцией этих веществ с использованием набо- ров фирмы Assay designs. Результаты выражали в пг/мл. Перед определением метаболитов оксида азота (NO) па- циенты получали низконитратную диету с исключением других внешних источников нитратов. Определение нит- ритов (NO2) и нитратов (NO3) как продуктов метаболиз- ма NO в сыворотке крови проводилось методом высоко- эффективной жидкостной хроматографии (Shimadzu, Япония). Результаты выражали в мкМ/л. Учитывая отсутствие нормальных значений содержания в крови TxB2, эндотелина-1, 6-кето-ПГF1 и метаболитов NO, была сформирована группа здоровых некурящих доб- ровольцев из 20 человек (7 мужчин и 13 женщин), средний возраст которых составил 34,3±7,5 года, среднее значение индекса массы тела (ИМТ) - 21,8±1,8 кг/м2, среднее значе- ние окружности талии (ОТ) - 76,8±8,2 см, средний уровень клинического САД (САДкл.) - 119,5±6,7 мм рт. ст., средний уровень клинического ДАД (ДАДкл.) - 73,9±5,4 мм рт. ст. Участникам данной группы проводилось определение уровня TxB2, эндотелина-1, 6-кето-ПГF1 и метаболитов NO в сыворотке крови. Уровень TxB2 составил 398,68 (306,93; 636,67) пг/мл, уровень эндотелина-1 - 0,51 (0,08; 1,35) фмоль/л, уровень 6-кето-ПГF1 - 194,8 (96,82; 516,29) пг/мл, уровень метаболитов NO - 41,42 (25,17; 78,49) мкМ/л. Полученные результаты принимались за норму. *Блинова Н.В., Саидова М.А., Тишина Е.В., Чазова И.Е. Метаболические и органопротективные эффекты комбинации амлодипина и аторваста- тина у больных с метаболическим синдромом. Системные гипертензии 2012; 2: 38-43 (Прим. ред.). Статистическая обработка полученных результатов про- водилась с использованием статистических непараметри- ческих критериев, не зависящих от характера распределе- ния, - точного метода Фишера и критерия χ2 (параллельно вычисляется также традиционно используемый в биоме- дицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нор- мально распределенных переменных). Для каждого при- знака (из числа включенных в анализ) проводится попар- ное сравнение заданных групп пациентов (реализаций) с выявлением достоверных различий между ними. Результаты Все включенные в исследование пациенты имели при- знаки абдоминального ожирения - ОТ в среднем состави- ла 103,98±12,38 см, АГ 1-й степени и то или иное наруше- ние липидного обмена. При проведении суточного мони- торирования АД (СМАД) и оценке степени ночного сниже- ния АД было выявлено, что среди исследуемых пациентов 25 (41,7%) - нон-диперы и 8 (13,3%) - найт-киперы. У боль- ных с МС на фоне монотерапии аторвастатином отмеча- лось достоверное снижение офисного САД с 138,89±5,02 до 134,17±3,54 мм рт. ст. (p<0,0001), однако клинически мало- значимое. Уровень офисного ДАД достоверно не изменил- ся. Напротив, в группах монотерапии амлодипином и ком- бинированного лечения произошло достоверное сниже- ние офисного АД: САД снизилось с 145,61±4,77 до 124,44±5,66 мм рт. ст. (p<0,0001) и с 145,63±6,8 до 122,81±5,76 мм рт. ст. (p<0,0001) соответственно, ДАД снизилось с 84,72±6,29 до 76,94±4,89 мм рт. ст. (p<0,0001) и с 84,38±4,79 до 74,38±4,03 мм рт. ст. соответственно. У пациентов в группе лечения аторвастатином боль- шинство показателей СМАД имели тенденцию к сниже- нию, но не достигли статистической достоверности. Од- нако отмечалось достоверное снижение среднего САД, индекса времени (ИВ) САД, вариабельности (среднеквад- ратичное отклонение - STD) САД и ДАД в дневные часы и ИВ ДАД в ночные часы (табл. 1, 2). При анализе суточного профиля АД (СПАД) на фоне терапии амлодипином от- мечалось снижение практически всех показателей СМАД (см. табл. 1, 2). Достоверно снизились среднее САД и сред- нее ДАД как в дневное время суток, так и в ночные часы. Те- рапия амлодипином привела к уменьшению показателя «нагрузки давлением» САД и ДАД в дневные и ночные ча- сы: достоверно снизился ИВ как САД, так и ДАД. Отмеча- лось снижение STD САД и ДАД в дневные и ночные часы, однако достоверных значений достигло STD САД в ноч- ное время. По данным СМАД у пациентов, принимавших комбинированную терапию, выявлено достоверное сни- жение практически всех изучаемых показателей. В днев- ные часы достоверно снизились среднее САД и среднее ДАД, ИВ САД и ИВ ДАД, а также STD САД (см. табл. 1). Уро- вень STD ДАД имел тенденцию к снижению, не достигший статистической достоверности. В ночные часы все пока- затели СМАД достоверно снизились на фоне комбиниро- ванного лечения (см. табл. 2). При анализе уровня эндотелиальных вазоактивных ме- диаторов до начала терапии у пациентов с МС и АГ 1-й степени были выявлены значимые различия боль- шинства показателей с группой контроля. Средний уро- вень эндотелина-1 в сыворотке крови пациентов, вклю- ченных в исследование, достоверно превышал уровень эндотелина-1 в группе контроля и составил 0,84 (0,65; 1,01) фмоль/мл (p<0,05). Уровень метаболитов NO в сред- нем составил 38,45 (32,61; 50,23) мкМ/л и значимо не от- личался от группы контроля. Уровни TxВ2 и 6-кето-ПГF1α были достоверно выше по сравнению с группой контроля и составили 727,64 (592,38; 850,5) пг/мл (p<0,0001) и 470,6 (375,32; 807,6) пг/мл (p<0,001) соответственно. Были выявлены корреляционные связи эндотелиальных медиаторов с рядом показателей СМАД, отражающих тяжесть АГ: у эндотелина-1 - с дневным САД, дневным ИВ САД, STD ДАД в дневные часы (r=0,29, r=0,36, r=0,4; р<0,05 соответственно); у TxВ2 - с дневным САД, дневным ИВ САД, пульсовое АД (ПАД) в дневные и ночные часы Таблица 1. Динамика показателей СМАД в разных группах лечения (дневные часы) Аторвастатин Амлодипин Амлодипин + аторвастатин до после р до после р до после р Среднее САД, мм рт. ст. 124,0±10,24 116,47±8,96 0,03 137,55±11,31 122,11±8,41 0,0001 139,0±11,08 119,75±10,56 0,0001 ИВ САД, % 15,44±19,69 4,62±9,41 0,02 43,31±22,81 12,16±11,55 0,0001 48,59±29,07 11,34±15,48 0,0001 Среднее ДАД, мм рт. ст. 77,47±6,53 74,18±6,03 НД 84,56±7,53 76,11±5,98 0,0001 86,86±6,28 75,56±6,82 0,0001 ИВ ДАД, % 13,75±17,41 4,58±7,55 НД 31,57±25,33 9,93±10,06 0,0004 43,02±23,91 9,87±9,42 0,0001 STD САД, мм рт. ст. 12,79±2,47 10,47±3,21 0,02 14,69±3,93 12,57±3,27 НД 12,45±1,85 10,54±2,39 0,003 STD ДАД, мм рт. ст. 10,4±3,08 8,2±1,87 0,02 10,55±2,51 10,1±2,42 НД 9,42±2,13 9,0±2,89 НД ЧСС, уд/мин 76,94±9,85 75,72±8,34 НД 81,83±9,67 76,06±9,93 НД 78,69±8,33 77,25±8,91 НД Примечание. Здесь и в табл. 2: НД - недостоверно, ЧСС - частота сердечных сокращений. Таблица 2. Динамика показателей СМАД в разных группах лечения (ночные часы) Аторвастатин Амлодипин Амлодипин + аторвастатин до после р до после р до после р Среднее САД, мм рт. ст. 110,94±12,57 105,88±8,87 НД 129,06±11,49 112,39±10,53 0,0003 132,94±9,23 113,44±13,15 0,0001 ИВ САД, % 23,67±33,43 11,86±12,68 НД 68,0±28,27 29,3±19,35 0,0001 79,11±15,25 28,84±27,65 0,0001 Среднее ДАД, мм рт. ст. 67,94±8,79 65,41±7,53 НД 78,5±8,04 68,56±7,02 0,0001 78,63±6,5 68,44±8,16 0,0001 ИВ ДАД, % 20,54±24,25 7,4±10,59 0,02 46,93±28,92 15,53±18,22 0,0006 49,44±27,2 21,61±20,08 0,001 STD САД, мм рт. ст. 10,59±2,99 10,29±3,87 НД 13,46±4,35 10,06±4,28 0,004 13,54±4,17 10,47±2,75 0,002 STD ДАД, мм рт. ст. 9,09±2,42 8,04±2,16 НД 10,2±2,72 8,81±3,04 нд 10,71±2,63 8,770±2,74 0,002 ЧСС, уд/мин 64,61±10,04 64,61±8,4 НД 72,89±10,47 69,44±7,86 нд 68,0±8,47 66,88±8,87 НД Таблица 3. Корреляционные взаимосвязи уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов и основных клинико-функциональных показателей у пациентов с МС и АГ 1-й степени Показатель ОТ ИМТ Дневное САД Дневной ИВ САД Дневное ПАД Ночное ПАД Эндотелин-1 0,33* - 0,29* 0,36* - - NO - - - 0,28* 0,28* 0,37* TxВ2 0,37** 0,3* 0,25* 0,27* 0,31* 0,26* 6-кето-ПГF1α - - - 0,37* - 0,39* *р<0,05; **р<0,01. (r=0,25, r=0,27, r=0,31, r=0,26; р<0,05 соответственно); у 6- кето-ПГF1α - с ночным ПАД, ИВ САД в дневные часы (r=0,39, r=0,37; р<0,05 соответственно); у метаболита NO - с дневным ИВ САД, ПАД в дневное и ночное время (r=0,28, r=0,28, r=0,37; р<0,05 соответственно). Отмечена прямая взаимосвязь уровня вазоконстрикто- ров с антропометрическими показателями. Уровень эндо- телина-1 достоверно коррелировал с ОТ (r=0,33; р<0,05), уровень TxВ2 - с ОТ и ИМТ (r=0,37, р<0,01; r=0,3, р<0,05 соответственно); табл. 3. В группе монотерапии амлодипином исходно отмеча- лось значимое повышение уровня большинства вазоак- тивных медиаторов по сравнению с группой контроля. До начала терапии повышение уровня эндотелина-1 бо- лее 0,51 (0,26; 0,69) фмоль/л (контрольная группа) обна- ружено у 17 (85%) пациентов, повышение уровня TxВ2>389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная груп- па) - у 18 (90%) пациентов, повышение уровня 6-кето- ПГF1α>193,45 (168,93; 311,7) пг/мл (контрольная груп- па) - у 17 (85%) пациентов. Средние значения этих по- казателей составили 0,78 (0,58; 0,89) фмоль/л, 696,4 (452,78; 751,51) пг/мл, 485,99 (336,58; 905,21) пг/мл соответственно. Концентрация метаболита NO в сыворот- ке крови в целом по группе не отличалась от группы контроля и в среднем составила 37,44 (26,34; 53,33) мкМ/л. Монотерапия амлодипином привела к достовер- ному снижению уровня TxВ2 плазмы крови (p<0,01) и 6- кето-ПГF1α (р<0,05). Оба показателя достигли уровня нормальных значений, концентрация TxВ2 в целом по группе достоверно была ниже группы контроля (p<0,05). При индивидуальном анализе у 5 (25%) паци- ентов после терапии амлодипином уровень TxВ2 не до- стиг значений менее 389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа), соответствующих норме. От- мечалась тенденция к снижению уровня эндотелина-1 сыворотки крови с 0,78 (0,58; 0,89) фмоль/л до 0,63 (0,59; 0,89) фмоль/л (p=0,06). Концентрация метаболита NO существенно не менялась. До начала терапии у большинства пациентов, прини- мавших аторвастатин, выявлено значимое повышение концентрации вазоконстрикторов (эндотелина-1, TxВ2) и 6-кето-ПГF1α по сравнению с контрольной группой. Уро- вень эндотелина-1 в среднем составил 0,79 (0,5; 1,02) фмоль/л (р<0,05), повышение его более 0,51 (0,26; 0,69) фмоль/л (контрольная группа) обнаружено у 15 (75%) пациентов. Средний уровень TxВ2 составил 766,2 (593,95; 858,46) пг/мл (p<0,0001), повышение его более 389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа) вы- явлено у 18 (90%) пациентов. Уровень 6-кето-ПГF1α в сред- нем по группе был 453,72 (329,95; 737,66) пг/мл (p<0,001), повышение его более 193,45 (168,93; 311,7) пг/мл (конт- рольная группа) отмечалось у 18 (90%) пациентов. Кон- центрация метаболита NO в среднем составила 38,98 (32,69; 48,55) мкМ/л и значимо не отличалась от группы контроля. На фоне монотерапии аторвастатином было выявлено позитивное изменение большинства исследуе- мых показателей. Достоверно снизились исходно повы- шенные уровни TxВ2 с 766,2 (593,95; 858,46) до 220,97 (143,51; 605,74) пг/мл (p<0,001), 6-кето-ПГF1α - с 453,72 (329,95; 737,66) до 249,4 (187,22; 358,1) пг/мл (p<0,05) и не отличались от группы контроля. Повышенный уровень TxВ2>389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа) сохранялся у 6 (30%) пациентов. Отмечалось значимое по- вышение уровня метаболита NO до 56,48 (37,81; 65,36) мкМ/л (p=0,017), который достоверно отличался от группы контроля (p<0,05). Значимой динамики уровня эн- дотелина-1 выявлено не было. Исходно в группе комбинированного лечения по сравнению с группой контроля выявлены повышенные уровни большинства вазоактивных медиаторов. До нача- ла терапии повышение уровня эндотелина-1 более 0,51 (0,26; 0,69) фмоль/л (контрольная группа) обнаружено у 19 (95%) пациентов, повышение уровня TxВ2>389,68 (348,86; 497,32) пг/мл (контрольная группа) - у 18 пациентов (90%), повышение уровня 6-кето-ПГF1α>193,45 (168,93; 311,7) пг/мл (контрольная группа) - у 18 (90%) пациентов. Концентрация метаболита NO в сыворотке крови в целом по группе не отличалась от группы контро- ля. Комбинированная терапия амлодипином и аторваста- тином привела к улучшению большинства исследуемых показателей. Уровень эндотелина-1 достоверно снизился с 0,86 (0,74; 1,01) до 0,71 (0,59; 0,9) фмоль/л (p<0,01), но не достиг нормальных значений и отличался от группы контроля (p<0,05). Отмечалось снижение TxВ2 с 753,42 (634,1; 848,65) до 337,35 (225,48; 679,67) пг/мл (р<0,005), уровень которого не имел отличий от группы контроля. Определялось снижение концентрации 6-кето-ПГF1α с 468,21 (338,9; 815,41) до 222,47 (157,8; 360,38) пг/мл (р<0,05), различий с контрольной группой не было. Уро- вень метаболита NO через 24 нед терапии имел тенден- цию к повышению, но не достиг статистической досто- верности (р=0,07). Обсуждение В нашей работе проводилось определение уровня эндо- телиальных вазоактивных медиаторов как маркеров на- личия ЭД. Было выявлено, что пациентов с МС и АГ 1-й степени отличают повышенные значения большин- ства определяемых показателей. Так, уровни вазокон- стрикторов были достоверно выше у пациентов с МС по сравнению с группой контроля, куда вошли здоровые доб- ровольцы. Уровень метаболитов мощного вазодилататора NO в исследуемой группе существенно не отличался от группы контроля, а концентрация 6-кето-ПГF1α в группе МС значимо превышала таковую в группе здоровых лиц. В литературе имеются данные, свидетельствующие, что для пациентов с МС характерен повышенный уровень ва- зоконстрикторов [8]. В клинических исследованиях повы- шенная концентрация эндотелина-1 и TxВ2 определялась в плазме крови людей с ожирением и пациентов с СД [9-11], при этом показано, что адипоциты тучных лю- дей способствуют высвобождению эндотелина-1 в 2,5 раза больше, чем адипоциты лиц с нормальной массой тела [12]. С другой стороны, при определении уровня ва- зодилататоров у пациентов с ИР в ряде работ выявлено его снижение, а в других работах - нормальный или по- вышенный уровень [13, 14]. В исследовании российских ученых продемонстрированы значимые различия в выра- ботке вазодилататоров у тучных лиц в зависимости от степени ожирения. Так, у пациентов с избыточной массой тела выявлен высокий уровень метаболитов NO, нараста- ние степени ожирения сопровождалось достоверным снижением концентрации последнего [15]. При анализе литературных данных в отношении про- дукции NO при ИР нами было отмечено, что в исследова- ния, где выявлен низкий уровень NO, чаще включались па- циенты с ожирением и уже развившимися нарушениями углеводного обмена, такими как нарушение толерантно- сти к глюкозе и СД [16, 17]. Пациентов с СД отличает более выраженная дисфункция эндотелия, на который оказыва- ет повреждающее действие не только ГИ, но и хрониче- ская гипергликемия и сопутствующие ей свободноради- кальные процессы и неферментативное гликозилирова- ние белковых структур эндотелиоцитов [18]. У пациентов с МС без СД еще сохраняются механизмы компенсации, за счет которых увеличивается продукция вазодилататоров, в частности NO, как в ответ на повышенную выработку ва- зоконстрикторов, так и на активацию свободнорадикаль- ных процессов. С течением времени и усилением ИР, с развитием новых патологических состояний компенса- торные механизмы истощаются и повышенный уровень вазодилататоров постепенно снижается, в конечном ито- ге становясь ниже нормальных значений. Этим можно объяснить результаты, полученные в на- шей работе. Нормальный уровень метаболитов NO у па- циентов с МС, возможно, обусловлен сохранной компен- саторной реакцией эндотелия. Повышение базальной концентрации 6-кето-ПГF1α, очевидно, является также компенсаторным механизмом, направленным на усиление вазодилатации в ответ на высокие уровни вазокон- стрикторов - эндотелина-1 и TxВ2. Таким образом, воздействие на ЭД у больных с МС является патогенетической составляющей терапии данной категории больных. С этой целью широкое применение получили препараты, непосредственно влияющие на со- стояние эндотелия сосудов, - статины. В нашей работе на фоне монотерапии аторвастатином отмечалось позитив- ное изменение большинства вазоактивных медиаторов. Исходно повышенный уровень TxВ2 достоверно снизил- ся и достиг уровня нормальных значений по сравнению с группой контроля. Отмечалась некая тенденция к сниже- нию эндотелина-1. Терапия аторвастатином позитивно отразилась на уровне вазодилататоров - концентрация метаболита NO значимо повысилась, а уровень исходно повышенного 6-кето-ПГF1α снизился до нормальных значений. Позитивное действие аторвастатина на функ- цию эндотелия также подтверждено множеством иссле- дований и расценивается как класс-эффект. Доказано, что аторвастатин повышает функциональную актив- ность eNOS путем прямой стимуляции ее экспрессии, а также через ингибирование выработки белка кавеолина- 1, который снижает активность данного фермента [19]. Благотворное влияние на функцию эндотелия харак- терно и для препаратов группы БКК, в частности для ам- лодипина. Большинство ученых сходятся во мнении, что амлодипин улучшает ЭД также за счет увеличения выработки NO [20]. Кроме того, существуют сведения о том, что амлодипин повышает активность NO-синтета- зы [21] и способствует уменьшению содержания марке- ров оксидантного стресса [22]. Однако в проведенном исследовании уровень NO на фоне приема амлодипина не претерпел значимых изменений. С другой стороны, терапия амлодипином привела к снижению исходно по- вышенного уровня вазоконстрикторов - эндотелина-1 и TxВ2, динамика последнего достигла статистической достоверности. На фоне нормализации уровня вазокон- стрикторов отмечалось снижение исходно высокого уровня 6-кето-ПГF1α. В ряде экспериментальных и пи- лотных клинических исследований при применении амлодипина выявлены аналогичные эффекты на уро- вень вазоконстрикторов [23, 24]. Комбинированная терапия амлодипином и аторваста- тином у больных с МС и АГ 1-й степени сопровождалась достоверным снижением уровня вазоконстрикторов - TxВ2 и эндотелина-1, снижением исходно повышенной концентрации 6-кето-ПГF1α, а также способствовала не- которому повышению уровня метаболита NO. В связи с этим можно говорить об определенном синергетическом действии препаратов в данной комбинации. Сочетанное применение амлодипина и аторвастатина доказало свою перспективность в достижении целевых уровней АД и показателей липидного обмена в ряде круп- ных исследований (AVALON, JEWEL). Результаты представ- ленной работы показали значимое позитивное измене- ние уровней эндотелиальных вазоактивных медиаторов при применении данной комбинации у пациентов с МС и АГ 1-й степени. Выявленные изменения, бесспорно, ведут к уменьшению ЭД, снижению развития и прогрессирова- ния атеросклероза и связанных с ним ССО.

About the authors

N V Blinova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nat-cardio1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

V P Masenko

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files