Safety of beta-agonists with different duration of action in patients with arterial hypertension and broncho-obstructive diseases

Full Text

С ердечно-сосудистые и бронхообструктивные за- болевания (БОЗ) в настоящее время занимают ве- дущие позиции по смертности как в Российской Федерации, так и в большинстве развитых стран [1]. По прогнозу ряда исследователей, распространенность сер- дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и БОЗ, несмотря на принимаемые меры по профилактике, будет увеличивать- ся. Высокая распространенность ССЗ и БОЗ способствует достаточно частой встречаемости сочетания у одного па- циента ССЗ и заболеваний легких, увеличивающейся с возрастом. Одним из наиболее частых сочетаний данных патологий становятся артериальная гипертония (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [2]. Наличие этих двух патологических процессов у одного пациента приводит к формированию взаимного отяго- щения с соответствующими клиническими особенностя- ми болезни, обусловливающими необходимость разра- ботки новых подходов в ведении и терапии таких боль- ных. В 2013 г. Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и Российским респираторным обществом были созданы одни из первых рекомендаций по диагностике и лечению лиц с АГ и ХОБЛ [3]. Известно, что сочетанная патология затрудняет и ограничивает подбор терапии, связано это с влиянием кардиологиче- ских препаратов на состояние бронхолегочной системы и, соответственно, бронхорасширяющих препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС). Особен- но это касается β-адреноблокаторов и β-адреномимети- ков (β-АМ), которые обладают противоположным дей- ствием и осуществляют его через β-адренорецепторы (β-АР). β-АМ являются бронхолитическим компонентом основной терапии ХОБЛ [4] и применяются для симпто- матического лечения пациентов с бронхиальной астмой (БА) [5] на фоне базисной терапии ингаляционными глю- кокортикостероидами (ИГКС). В настоящее время име- ется выраженный интерес к разработке новых препара- тов длительного действия данной группы. Наибольшее внимание уделяют β-АМ сверхдлительного действия (СДДБА), которые, по данным литературы, отличаются своей высокой эффективностью и способствуют уве- личению приверженности лечению за счет однократно- го использования в течение суток [6, 7]. Однако не менее важным свойством, чем эффективность β-АМ, является безопасность данной группы препаратов. По данным ря- да авторов, применение β-АМ как короткого (КДБА), так и длительного действия (ДДБА) может сопровождаться не- желательными явлениями (НЯ) со стороны ССС, в том числе увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышением артериального давления (АД), удли- нением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), снижением уровня калия. Изменения этих параметров повышает риски развития инфаркта миокарда (ИМ), сер- дечной недостаточности (СН), нарушений ритма сердца (НРС) и внезапной сердечной смерти (ВСС) [8]. По дан- ным ретроспективного анализа, было выявлено увеличе- ние числа сердечно-сосудистых осложнений - ССО (ИМ) более чем в 7 раз на фоне применения КДБА у пациентов с ССЗ. Причем особенно высокими оказались риски ССО у больных, которые впервые принимали β-АМ [9]. Мета- анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке побочного влияния β-АМ у лиц с бронхообструктивными заболеваниями также показал, что β-АМ повышают риск развития ИМ, аритмий и ВСС [8]. Таким образом, сам прием β-АМ может повышать риск развития ССО; ухудшение течения БОЗ может приводить к вероятности бесконтрольного увеличения дозировок бронхолитических препаратов, что способствует допол- нительному увеличению риска ССО. В исследованиях по безопасности β-АМ НЯ оценивали либо на здоровых доб- ровольцах, либо у пациентов с заболеваниями легких без учета наличия ССЗ. Отдельных проспективных исследо- ваний, в которых бы формировалась когорта лиц с соче- танной кардиореспираторной патологией, не проводи- ли, в связи с чем целью нашего исследования было из- учить безопасность применения ингаляционных β-АМ разной длительности действия у пациентов с АГ в сочета- нии с обструктивной патологией легких (ХОБЛ или БА). Материалы и методы В исследование были включены 40 больных (22 мужчи- ны и 18 женщин) в возрасте от 18 лет с АГ в сочетании с ХОБЛ II-III спирометрических классов или БА легкого/среднетяжелого течения. Клинико-демографи- ческие характеристики пациентов представлены в табл. 1. Критериями исключения являлись: тяжелые ССЗ, такие как НРС высоких градаций, нестабильная стенокардия, СН II функционального класса и более (по классифика- ции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA); инсульт, транзиторная ишемическая атака или ИМ менее чем за 6 мес до включения в исследование; симпто- Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных Параметры Пациенты с АГ и ХОБЛ (n=19) Пациенты с АГ и БА (n=21) р Средний возраст, лет 65,1±8,2 63±7,4 н/д Пол, муж/жен 17 (42,5%)/2 (5%) 5 (12,5%)/16 (40%) 0,001 ИМТ, кг/м2 28,1±5 31,3±5,1 н/д Длительность АГ, годы 10,4±10,7 13±9,5 н/д Длительность ХОБЛ, годы 4,7 - - Длительность БА, годы - 11,9 - АГ, средний риск, % - 5 0,01 АГ, высокий риск, % 20 25 н/д АГ, очень высокий риск, % 27,5 22,5 н/д ИКЧ, годы 39,4 8,5 0,003 Наличие аллергии, % 10 30 0,02 Прием ИГКС, % 10 100 0,00 САДкл., мм рт. ст. 128,4±14,3 135±13 н/д ДАДкл., мм рт. ст. 81,1±9,7 83±9,9 н/д ЧССкл., уд/мин 72,1±11,7 72,6±7,3 н/д Примечание. *р<0,05; ИМТ - индекс массы тела; ИКЧ - индекс курящего человека, данные представлены в виде М±SD и абсолютного числа пациентов (процент от общего числа). матическая АГ; обострение ХОБЛ/БА, потребовавшие гос- питализации менее чем за 1 меc до включения в исследо- вание; наличие острых воспалительных заболеваний или обострение хронических воспалительных заболеваний на момент включения; изменения базисной терапии БА в течение 3 мес; прием плановой терапии β-АМ последние 2 нед перед включением в исследование, а также любые клинические состояния, которые, по мнению врача, мо- гут помешать участию пациента в исследовании. Были сформированы две группы. В 1-ю группу вошли 19 пациентов с АГ в сочетании с ХОБЛ. Во 2-ю - 21 боль- ной АГ в сочетании с БА. Все больные амбулаторно наблю- дались в течение 12 нед. После проведения 1-го визита обеими группами по клиническим показаниям был начат прием β-АМ: пациенты с АГ и ХОБЛ и лица с АГ и БА полу- чали сальбутамол по 2 ингаляции 3 раза в сутки (600 мкг/сут). Через месяц наблюдения был проведен оче- редной визит, во время которого больные были переведе- ны на формотерол по 12 мкг каждые 12 ч (2 раза в день). Через месяц применения формотерола пациенты были переведены на индакатерол 150 мкг (1 раз в день). Лица с АГ и БА, также с АГ и ХОБЛ III-IV спирометрического клас- са весь период наблюдения находились на терапии ИГКС. На каждом визите в течение 12 нед наблюдения проводи- лись: оценка состояния больных (сбор жалоб, физикаль- ный осмотр, измерение АД, ЧСС, определение сатурации периферической крови), компьютерная спирометрия, ре- гистрация ЭКГ, определение уровня калия в крови. Безопасность применения β-АМ у лиц с сочетанной кар- диореспираторной патологией оценивалась по данным измерения АД и ЧСС на визитах, регистрации ЭКГ, опреде- ления уровня калия на каждом визите. Помимо этого, ис- ходно через 1 нед приема β-АМ КДБА, ДДБА и СДДБА, а так- же при завершении исследования пациентам были прове- дены суточное мониторирование АД (СМАД) и ЭКГ. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета компьютерных программ Statistika 7.0. В связи с тем что распределение полученных данных имело отклонения от нормального распределения, применялся непарный непараметрический критерий Ман- на-Уитни. Для определения эффективности и безопасно- сти лечения между визитами внутри групп использовался парный критерий Уилкоксона. Двусторонний критерий Фишера использовался для анализа таблиц сопряженности 2×2. Результаты представлены в виде медианы, 25 и 75 пер- центилей. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты исследования На фоне проводимого лечения разной длительности действия в течение 3 мес отрицательной динамики состоя- ния пациентов в обеих группах не отмечалось. По резуль- татам клинического измерения АД и ЧСС достоверной ди- намики при сравнении исходных значений с данными на терапии β-АМ не получено. В обеих группах по данным СМАД были обнаружены клинически и статистически значимые изменения среднесуточных и ночных значений АД на фоне терапии β-АМ. Так, в группе АГ и ХОБЛ на фоне терапии β-АМ (3-й месяц лечения пациенты получали СДДБА) в течение 3 мес отмечается снижение среднесу- точного систолического АД (САД24) на 3,9% (с 129 до 124 мм рт. ст.; р<0,05) по сравнению с исходными значе- ниями. Уровень среднесуточного диастолического АД (ДАД24) на фоне лечения СДДБА ниже по сравнению с ДАД24 при использовании КДБА на 4,5% (73,5 и 77 мм рт. ст.; p<0,05 соответственно) и ДАД24 при применении ДДБА в течение недели на 3,2% (с 73,5 до 76 мм рт. ст.; p<0,05). Тен- денция к снижению АД по данным СМАД на фоне терапии β-АМ в течение 3 мес наблюдается также по результатам дневных и ночных измерений АД: снижение дневного САД (САДдень) на 4,2%, ночного САД (САДночь) - на 7%, ДАДдень - на 6,8%, ДАДночь - на 4%, ЧССдень - на 7,7%, ЧССночь - на 5% по сравнению с исходными показателями (р>0,05). Дина- мика САД24 в обеих группах представлена на рис. 1. При оценке динамики АД по данным СМАД у пациентов с АГ и БА выявлены: повышение САД24 на 2,5% (с 122 до 127 мм рт. ст.; р<0,05) на фоне лечения СДДБА; увеличение САДночь на 6,1% (с 114 до 121 мм рт. ст.; р<0,05) и на 5,3% (с 114 до 120 мм рт. ст.; р<0,05) при использовании КДБА и СДДБА в течение недели соответственно. При терапии β-АМ в течение 3 мес наблюдалась тенден- ция к снижению ДАД24, ДАДдень и ДАДночь (2; 4,3; 1,4% соот- ветственно; р>0,05). Динамика ДАД24 у лиц с АГ и БОЗ представлена на рис. 2. Таким образом, применение β-АМ в течение 3 мес при- водит к разнонаправленной динамике со стороны САД в группе лиц с АГ и ХОБЛ, а также АГ и БА. Анализ результатов ЭКГ и холтеровского мониториро- вания ЭКГ (ХМ ЭКГ) не выявил достоверной динамики ЧСС, наджелудочковой и желудочковой эктопической ак- тивности в обеих группах. Для оценки безопасности применения β-АМ разной длительности действия лицам с сочетанной кардиорес- пираторной патологией на каждом визите проводился контроль уровня калия венозной крови. В табл. 2 пред- ставлена динамика уровня калия у пациентов с бронхо- обструктивной патологией. За весь период наблюдения в группе АГ и ХОБЛ на фоне терапии β-АМ разной длительности действия уменьше- ния уровня калия ниже 3,5 ммоль/л, т.е. явления гипока- лиемии, не наблюдалось. В группе АГ и БА были обнару- жены случаи снижения уровня калия ниже 3,5 ммоль/л: при использовании КДБА в течение недели у 4,76% боль- ных, СДДБА как в течение недели, так и в течение месяца у 4,76% пациентов. В целом по группе АГ и ХОБЛ было выявлено достовер- ное снижение уровня калия при сравнении исходных по- Таблица 2. Динамика уровня калия в группе АГ и ХОБЛ, а также АГ и БА Исходно КДБА1 нед КДБА1 мес ДДБА1 нед ДДБА1 мес СДДБА1 нед СДДБА1 мес АГ и ХОБЛ 4,5 (4,3; 4,8) 4,2 (4; 4,4)* 4,20 (4,1; 4,4)* 4,4 (4,2; 4,7) 4,1 (3,9; 4,8) 4,2 (4,1; 4,4)* 4,5 (4,4; 4,6) АГ и БА 4,4 (4,1; 4,8) 4,1 (3,8; 4,3)* 4,05 (3,8; 4,4)* 4,10 (3,9; 4,6) 4,3 (4,1; 4,6) 4,05 (3,9; 4,4)* 4,15 (3,7; 4,6)* Примечание. Значения представлены в виде медианы 25 и 75%; *статистически достоверные отличия показателей от исходных данных (р<0,05). казателей с показателями на терапии КДБА, СДДБА в тече- ние недели (на 6,67 и 7,78% соответственно), а также после месяца приема КДБА, ДДБА (на 7,78%; р<0,05; и на 8,89%; р>0,05 соответственно). Необходимо отметить, что на фоне терапии СДДБА в течение месяца уровень калия был сопоставим с исходным значением. Сравнение динамики уровня калия в зависимости от длительности действия препарата показало, что калий ниже при применении КДБА в течение недели, чем при использовании как ДДБА в течение недели (4,2 ммоль/л vs 4,4 ммоль/л; р<0,05), а также при применении СДДБА в течение месяца (4,2 ммоль/л vs 4,5 ммоль/л; р<0,05). Уро- вень калия также ниже при использовании КДБА в тече- ние месяца, чем при применении СДДБА в течение меся- ца (4,15 ммоль/л vs 4,5 ммоль/л; р<0,05). В группе АГ и БА при сравнении исходных показателей с показателями на терапии КДБА, СДДБА как в течение не- дели, так и в течение месяца отмечалось снижение уровня калия. Причем необходимо отметить, что использование КДБА в течение месяца приводило к более выраженному уменьшению уровня калия (на 7,95%; р<0,05), чем при применении в течение недели (на 6,82%; р<0,05). Исполь- зование СДДБА в течение недели приводило к более значительному снижению калия, чем при месяце приме- нения (на 7,95%; р<0,05; 5,68%; р<0,05 соответственно). При сравнении уровня калия на терапии КДБА с калием на лечении ДДБА или СДДБА достоверных отличий не по- лучено. При применении ДДБА в течение месяца уровень калия выше, чем на терапии СДДБА в течение недели (р<0,05). Динамика уровня калия в группе АГ и ХОБЛ, а также АГ и БА представлена на рис. 3. Обсуждение Большая часть исследований, которые были посвящены β-АМ, изучали эффективность данной группы препаратов, оценивали внелегочные эффекты, в том числе НЯ со сто- роны ССС у пациентов с БОЗ. В нашем исследовании про- ведена оценка безопасности применения β-АМ разной длительности действия при последовательном назначе- нии у лиц с АГ в сочетании с ХОБЛ или БА. Результаты про- веденного исследования показали, что применение β-АМ различной длительности действия не сопровождалось до- стоверным изменением значений клинических САД (САДкл.), ДАД (ДАДкл.) и ЧСС (ЧССкл.), что согласуется с дан- ными литературы [10]. Так, в работе, изучающей влияние 12 мг формотерола в течение 2 нед на параметры АД у 10 пациентов с БА, было показано отсутствие статистиче- ски значимого изменения уровня как САД, так и ДАД [11]. Анализ данных СМАД у лиц с АГ в сочетании с ХОБЛ или БА в нашем исследовании показал разную реакцию со сто- роны АД на проводимую терапию β-АМ. В группе АГ и ХОБЛ было отмечено снижение уровня САД24 и ДАД24 к 3-му месяцу терапии β-АМ. Причем необходимо отметить, что последний из 3 мес пациенты получали препарат сверхдлительного действия. В группе АГ и БА применение КДБА и СДДБА в течение недели сопровождалось достовер- ным увеличением САД24 и САДночь. В настоящее время ис- следований, оценивающих динамику АД по данным СМАД у пациентов с АГ и БОЗ при последовательном назначении β-АМ разной длительности действия, не проводилось. Оценка безопасности применения β-АМ в нашем иссле- довании проводилась также по динамике уровня калия в периферической крови. В группе АГ и ХОБЛ явления гипокалиемии - снижение калия ниже 3,5 ммоль/л - не определялось. Однако было обнаружено достоверное уменьшение уровня калия в пределах референсных значений при использовании КДБА и СДДБА. Получен- ные нами результаты сопоставимы с данными ранее про- веденных работ [12]. Так, длительное использование 150 мкг/сут СДДБА пациентами с ХОБЛ не приводило к достоверному снижению уровня калия менее 3,5 ммоль/л. В группе АГ и БА у 3 больных в нашем исследовании на- блюдалась гипокалиемия на фоне терапии СДДБА. Полу- ченные данные совпадают с результатами многоцентро- вого рандомизированного плацебо-контролируемого ис- следования, оценивающего безопасность индакатерола у 156 пациентов с БА [13]. В данной работе было отмечено уменьшение уровня калия ниже нормальных значений (3,5 ммоль/л) при приеме индакатерола 400 мг в 1-й день у 1 пациента (3,3 ммоль/л), на 14-й день использования так- же у 1 пациента (3,3 ммоль/л), на 28-й - у 2 пациентов (3,3 ммоль/л). Однако в целом по группе статистически значимого снижения уровня калия не было. Уменьшение уровня калия на фоне применения β-АМ разной длитель- ности действия в нашем исследовании не повлияло на клиническое состояние пациентов, не вызвало достовер- ного изменения параметров ЭКГ, а также не сопровожда- лось возникновением тахикардии, потенциально опас- ных НРС, увеличением частоты возникновения желудоч- ковых и наджелудочковых аритмий по данным проведен- ного ХМ ЭКГ. Клиническая значимость снижения уровня калия в нашей работе неоднозначна. Это связано с тем, что, с одной стороны, изменение уровня калия происхо- дило в пределах нормальных значений (в группе АГ и ХОБЛ) и не сопровождалось каким-либо субъективным ухудшением самочувствия или изменениями по данным ЭКГ и ХМ ЭКГ; с другой - по данным литературы, склон- ность к гипокалиемии при использовании β-АМ может усугубляться при лечении сопутствующей патологии дру- гими препаратами, включающими диуретики, ИГКС и т.д. В нашем исследовании достоверных отличий между груп- пами по принимаемой мочегонной терапии не было. Все пациенты с АГ и БА находились на терапии ИГКС и 4 боль- ных из группы АГ и ХОБЛ также получали лечение ИГКС. В течение исследования терапия больным не изменялась. По результатам нашего исследования была обнаружена разнонаправленная динамика уровня АД; достоверной динамики ЧСС, эктопической активности, параметров ЭКГ не определялось. Применение β-АМ сопровождалось снижением уровня калия в крови. В работах, посвящен- ных β-АМ, в том числе оценивающих НЯ со стороны ССС при их применении, описывают несколько механизмов, которые могут способствовать увеличению риска ССО. Данные механизмы основываются на взаимодействии β-АМ с β-АР. Препараты короткого, длительного и сверх- длительного действия различаются своей фармакологи- ческой структурой и, соответственно, фармакологиче- скими характеристиками, в том числе селективностью и внутренней активностью. Одним из возможных механиз- мов развития НЯ со стороны ССС являются отсутствие аб- солютной селективности β-АМ и неравномерное распо- ложение и соотношение β-АР в органах и тканях. Так, на- пример, в правом предсердии расположено 50% β1-АР и 50% β2-АР, в легких - 27% β1-АР и 73% β2-АР [14]. В связи с этим применение селективных β-АМ, может стимулиро- вать не только β2-АР, но и β1-АР, тем самым способствуя увеличению ЧСС, и, соответственно, повышать риск раз- вития ССО. Другим механизмом, способствующим разви- тию НЯ со стороны ССС, может быть потеря чувствитель- ности к препарату - десенситизация. Причина ее разви- тия также находится на уровне β-АР, когда при многократ- ном приеме β-АМ происходит стойкое снижение функ- циональной активности рецепторов преимущественно за счет уменьшения их количества/плотности на мембра- не клетки. Развитие десенситизации приводит к сниже- нию эффективности действия препарата и, соответствен- но, необходимости увеличения его дозировки для дости- жения клинического эффекта. Увеличение дозы препара- ты приводит к повышению его концентрации в крови. Не связанный с β2-АР препарат может также взаимодей- ствовать с β1-АР, тем самым способствуя формированию НЯ в виде повышения ЧСС, снижения калия. Причиной повышения ЧСС и снижения ДАД может также стать прямая стимуляция β2-АР, которая способствует развитию ва- зодилатации, снижению периферического сопротивле- ния и, соответственно, возникновению рефлекторной та- хикардии [15]. Способность вызывать десенситизацию в той или иной степени присуща всем β-АМ. Понимание клиницистом механизмов развития НЯ со стороны ССС при использовании β-АМ будет способство- вать подбору наиболее безопасной схемы лечения БОЗ у пациента с ССЗ и контролю проводимой терапии не толь- ко со стороны БОЗ, но и со стороны динамики парамет- ров ССЗ и уровня калия. В случае возникновения НЯ при использовании бронхолитической терапии клиницистом будет проведена своевременная коррекция бронхолити- ческой терапии, в том числе уменьшение дозировок за счет применения комбинированной терапии. Таким образом, полученные нами данные показывают, что назначение β-АМ разной длительности действия в течение месяца у пациентов с АГ и БОЗ в целом безопасно и сопровождается разнонаправленной динамикой АД у пациентов с АГ и ХОБЛ и лиц с АГ и БА. Применение β-АМ разной длительности действия в течение 1 мес не приводит к выраженному снижению уровня калия у па- циентов с АГ и ХОБЛ и сопровождается случаями гипока- лиемии в группе АГ и БА. Однако необходимо отметить, что наше исследование имело небольшую выборку и про- должительность, а также все пациенты находились в ста- бильном состоянии и регулярно принимали как кардио- логическую, так и бронхолитическую терапию. По дан- ным ретроспективных исследований, применение β-АМ пациентами как с кардиологической патологией, так и с БОЗ приводило к увеличению риска ССО [16, 17]. Таким образом, нельзя исключить, что более длительный прием β-АМ, вероятно, может способствовать более выраженно- му снижению уровня калия в крови у пациентов с АГ и ХОБЛ либо увеличению количества случаев развития ги- покалиемии у лиц с АГ и БА, а также изменению парамет- ров ССС, что требует проведения дальнейших более дли- тельных исследований.

About the authors

Yu A Dolgusheva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dol.85@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

O Yu Agapova

Laboratory of pulmonology Research medical dental Institute, Moscow State Medical and Dental University named after A.I.Evdokimov of Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

K A Zykov

Laboratory of pulmonology Research medical dental Institute, Moscow State Medical and Dental University named after A.I.Evdokimov of Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files