Gender differences renin-angiotensin-aldosterone system and its relation to humoral factors in patients with arterial hypertension

Full Text

Введение В попытке обьяснений гендерных различий при сер- дечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), ренин-ангиотен- зин-альдостероновая система (РААС) подвергалась ин- тенсивному исследованию [1, 2]. Действительно, при про- грессировании ишемической болезни сердца, артериаль- ной гипертензии (АГ), а также сердечной недостаточно- сти имеют место два основных фактора в целом: отобра- жения определенных гендерных отличий, а также усили- вание РААС. Данные эпидемиологических и клинических исследований позволяют предположить, что компоненты циркулирующей, а также тканевой РААС заметно зависят от пола. До наступления менопаузы АГ в женской популя- ции выявляется гораздо реже, чем в мужской, что объ- ясняется разнонаправленными эффектами воздействия тестостерона и эстрогена на тонус гладкой мускулатуры сосудов. Существуют и иные зависимые от пола отличи- тельные особенности сердечно-сосудистой системы. В самом деле, некоторые исследования показали важ- ность взаимодействия между половыми гормонами и РААС в регуляции функции сердечно-сосудистой системы и артериального давления (АД). Кроме того, дифферен- циальные эффекты эстрогенов и андрогенов на экспрес- сию и активность компонентов РААС могли бы объяснить половые различия в уровнях АД и развитие и прогресси- рование ССЗ и АГ. Особенности этиологии, патогенеза, клинических про- явлений разных заболеваний у мужчин и женщин послу- жили основой для развития гендерных подходов к лече- нию. Наибольшее изучение этой проблемы наблюдалось в кардиологии, поскольку отличия в факторах риска, кли- нических проявлениях, диагностических и лечебных подходах к лечению мужчин и женщин более всего выра- жены именно при ССЗ [1]. + Большинство первых многоцентровых контролируемых исследований в кардиологии проводилось в мужской по- пуляции с учетом относительно более ранней заболевае- мости и смертности этой категории населения. Во многих странах стали появляться разные программы, посвящен- ные профилактике ССЗ у женщин [2, 3]. В последние деся- тилетия недооценка риска развития ССЗ у женщин смени- лась бурным ростом интереса к проблемам женского здо- ровья. В 2004 г. в США впервые были изданы специальные рекомендации, посвященные этой проблеме, обновленные в 2007 г. [4, 5]. Европейское общество кардиологов содей- ствовало созданию программы «Женское сердце» [6, 7]. Стратегический план действий по охране здоровья жен- щин в Европе (Всемирная организация здравоохранения, 2001 г.) особую роль отводит социальным факторам. Гендерным особенностям сердечно-сосудистой и дру- гих систем организма посвящено много работ [1-11]. На- пример, были выявлены меньший индекс массы тела (ИМТ), меньший размер не только сердца и коронарных сосудов, но и всех органов тела у женщин по сравнению с мужчинами, что вследствие имеет большие объемы рас- пределения фармакологических препаратов у мужчин. Больший процент жировой ткани, способствующий бо- лее выраженному действию липотропных препаратов, изменение количества жидкости в зависимости от перио- дов менструального цикла, высокая концентрация эстра- диола крови в женском организме в противоположность высокой концентрации тестостерона у мужчин (с соот- ветственным мышечным метаболизмом), а также более низкий уровень клубочковой фильтрации и клиренса креатинина у женщин определяют ряд различий между фармакодинамикой и фармакокинетикой лечебных пре- паратов [8-11]. Также есть еще ряд физиологических гендерных осо- бенностей сердечно-сосудистой системы, например, ча- стота сердечных сокращений в покое у женщин более вы- сокая, чем у мужчин, в среднем на 3-5 уд/мин, тогда как продолжительность сердечного цикла, несмотря на то что она зависит от менструального цикла и удлиняется в период менструации, выше у мужчин. Выявлено, что у женщин в сравнении с мужчинами больше сердечный индекс, меньше общее перифериче- ское сосудистое сопротивление, однако вариабельность АД в течение суток высокая, что может быть обусловлено повышенным уровнем норадреналина в крови и повыше- нием чувствительности к нему сосудов в ответ на психо- эмоциональный стресс [12-14]. Факторы риска также могут носить гендер-специфиче- ский характер. К специфическим для мужчин факторам риска развития ССЗ относят возраст, дефицит тестостеро- на. Хорошо известно, что АГ и метаболические нарушения при беременности являются специфическими факторами риска развития ССЗ у женщин, так же как и гормональная контрацепция, менопауза, гистеровариэктомия [15]. Активация симпатоадреналовой системы и РААС лежит в основе развития АГ у обоих полов. Активация описан- ных рецепторов приводит к каскаду реакций (см. рису- нок). Влияние эстрогенов на сосудистую стенку осущест- вляется и путем снижения содержания ангиотензинпре- вращающего фермента (АПФ) в плазме крови. Это суще- ственный момент для женщин с АГ, так как высокие уров- ни ренина, ангиотензина II и эндотелина коррелируют с плохой выживаемостью таких пациенток. При дефиците эстрогенов отмечается снижение фибринолитической активности, вызываемое повышением содержания инги- битора активатора плазминогена 1-го типа. В литературе имеются указания на возрастание концентраций факто- ра VII, фибриногена и ингибитора активатора плазмино- гена 1-го типа в плазме крови у женщин в постменопаузе. Также эстрогены блокируют агрегацию тромбоцитов, уве- личивают продукцию простациклина [16]. Каскад, ведущий к образованию ангиотензина II, и влияние эстрогена и тестостерона на разные компоненты. Эстрогены Тестостерон Тестостерон Ангиотензиноген (печень) + - Ренин (почки) Aнгиотензин I Эстрогены АПФ (эндотелий) Aнгиотензин II - Эстрогены Эстрогены AT 1 (почки, сердце, мозг, сосуды и т.д.) (повышение АД, гипертрофия сердца и сосудов, хроническая почечная недостаточность, высвобождение альдостерона и т.д.) Период менопаузы сопровождается дефицитом эстро- генов, приводя к снижению концентрации в крови таких мощных вазодилататоров, как оксид азота и простацик- лин, а также способствуя увеличению внутриклеточного кальция. Также в этот период увеличивается секреция эн- дотелина-1 [17], способствуя увеличению реабсорбции натрия в почках и усилению оксидативного стресса. Сле- довательно, гипоэстрогенемия может вызвать эндотели- альную дисфункцию, вазоконстрикцию и, в конечном счете, повышение АД. В период менопаузы также снижается уровень проге- стерона, который подавляет ионный ток через кальцие- вые каналы, приводя к увеличению тонуса сосудов. Еще одним эффектом прогестерона является уменьшение ре- абсорбции натрия в почечных канальцах и увеличение тем самым натрийуреза, обеспечивающее антиальдосте- роновый эффект. Таким образом, дефицит прогестерона приводит к относительному гиперальдостеронизму, вы- зывая задержку натрия, воды и увеличение объема цирку- лирующей крови [15-19]. При изучении гендерных особенностей патогенеза хро- нической сердечной недостаточности обратили внима- ние на роль такого фактора, как дефицит тестостерона. G.Philips и соавт. (1994 г.) установили, что снижение уровня тестостерона связано с увеличением риска развития ССЗ [20]. Исследование Tromso Study показало, что концентра- ция общего тестостерона и гормона, связывающего поло- вые стероиды, обратно пропорциональна систолическому АД (САД) и массе миокарда левого желудочка (ЛЖ) [21]. Таким образом, снижение концентрации тестостерона может не только вызывать развитие CCЗ, но и способ- ствовать возникновению разных метаболических нару- шений. Среди всех общих факторов риска диабет, нару- шение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия у женщин в большей степени увеличивают риск сердеч- но-сосудистых осложнений, чем в мужской популяции, в которой холестерин - общий и липопротеидов низкой плотности - более значимы [22]. У женщин достоверно чаще определяются признаки поражения органов-мишеней - ретинопатии, концент- рического типа гипертрофии ЛЖ и диастолической дис- функции ЛЖ [2, 23]. Таким образом, несмотря на значительный интерес к изучению гендерных вопросов патогенеза ССЗ, данные литературы в отношении особенностей функционирова- ния РААС в период гормональной перестройки весьма не- однозначны. Большинство исследователей сходятся во мнении, что отличительные характеристики действия мужских и женских половых гормонов на сердечно-сосу- дистую систему объясняют половые особенности кар- диоваскулярной заболеваемости и смертности. Механизмы, лежащие в основе гендерных различий от- носительно распространенности и прогрессирования Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных мужчин Показатель Группа IА (n=10) Группа IIА (n =17) Возраст, лет 52,1±5,7 50,9±9,1 САД, мм рт. ст. 122,6±5,4 181,4±22,1* ДАД, мм рт. ст. 74,4±7,3 96,7±13,1* ИМТ, кг/м2 24,2±1,0 34,8±7,3* *p<0,05 по сравнению с группой IA. Примечание. Здесь и далее в табл. 2 ДАД - диастолическое АД. Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных женщин Показатель Группа IБ (n=11) Группа IIБ (n=18) Возраст, лет 52,6±6,1 53,7±5,7 САД, мм рт. ст. 115,5±8,0 179,2±21,1* ДАД, мм рт. ст. 72,4±5,5 102,3±10,4* Продолжительность постменопаузы, годы 1,7±2,6 5,0±4,5* ИМТ, кг/м2 23,2±1,5 37,2±3,7* *p<0,05 по сравнению с группой IБ. Таблица 3. Сравнение гормонального спектра у обследованных здоровых мужчин и женщин Показатель Группа IA (n=10) Группа IБ (n=11) Эстрадиол, пг/мл 47,2±15,7 51,3±39,8 Тестостерон, нг/мл 6,8±2,7 0,2±1,08* Альдостерон, пг/мл 69,3±54,9 71,5±48,2 АРП, нг/мл в час 1,2±0,6 1,3±1,0 *p<0,05 по сравнению с группой IБ. Таблица 4. Сравнение гормонального спектра у обследованных мужчин и женщин с АГ Показатель Группа IIА (n=17) Группа IIБ (n=18) Эстрадиол, пг/мл 49,7±19,8 45,2±55,3 Тестостерон, нг/мл 3,8±4,2 1,9±0,13* Альдостерон, пг/мл 98,1±47,4 169,8±109,9* АРП, нг/мл в час 1,5±1,3 3,8±2,2* *p<0,05 по сравнению с группой IБ. ССЗ, окончательно не изучены, однако предполагается ключевая роль половых гормонов и модуляции активно- сти регуляторных систем, в том числе РААС. Недостаточ- но изучены гендерные особенности РААС и их клиниче- ское значение у пациентов с АГ. Целью нашего исследования было изучить гендерные особенности РААС, определить взаимосвязь состояния РААС с уровнем половых гормонов, альдостерона, актив- ности ренина плазмы (АРП) при АГ. Материалы и методы В исследование были включены 56 пациентов, у кото- рых до участия в исследовании было получено добро- вольное информированное согласие. Основную группу составили 35 больных АГ. Группу контроля составил 21 здоровый человек с нормальным ИМТ. Каждая из этих групп была разделена на подгруппы по половому призна- ку: группу IА составили здоровые мужчины (n=10), группу IБ - здоровые женщины (n=11), группу IIА - мужчины с АГ (n=17), группу IIБ - женщины с АГ (n=18). Клиническая характеристика обследованных групп представлена в табл. 1, 2. Группы мужчин были сопоставимы по основным демо- графическим, эпидемиологическим и клиническим дан- ным (см. табл. 1). Различия антропометрических данных у обследованных мужчин обусловлены критериями включения, в соответствии с которыми в группу IIА вошли пациенты с абдоминальным ожирением. Обследованные группы женщин были также сопоста- вимы. Достоверные различия числа женщин, находящих- ся в постменопаузе, отсутствовали. Лабораторные исследования включали гормональ- ное исследование с определением уровней эстрадиола, тестостерона, альдостерона, АРП в сыворотке крови с по- мощью радиоиммунного анализа. Статистическую обработку данных проводили с ис- пользованием пакета компьютерных программ SPSS 11.0. Результаты представлены в виде средней арифметиче- ской и ее среднеквадратичного отклонения (М±). Сравнение групп проводилось с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты исследования и обсуждение Снижение концентрации эстрогенов выявлялось у женщин групп IБ, IIБ и имело тенденцию к понижению у представительниц с АГ (группа IIБ). Статистически значимые различия гормонального профиля проявлялись в виде более низкой концентра- ции тестостерона в группе IБ по сравнению с группой IА (p<0,05); табл. 3. Мужчины группы IIА и женщины группы IIБ были сопо- ставимы по основным клиническим характеристикам, име- ли избыточную массу тела или ожирение 1-3-й степени. Концентрация альдостерона в группе IIБ составила 169,8±109,9 пг/мл и была достоверно выше (p<0,05) по сравнению с группой IIА - 98,1±47,4 пг/мл (табл. 4). У женщин с АГ наблюдалась тенденция к более высокой АРП по сравнению с мужчинами. В группе IIБ обращает внимание более чем двукратное повышение уровня ре- нина по сравнению с группой IIА (см. табл. 4). Результаты многочисленных исследований, изучающих состояние РААС у женщин в постменопаузе, противоречи- вы. В ряде работ у женщин в период инволютивных изме- нений репродуктивной системы выявлена высокая АРП [25, 26]. Так, в исследовании J.Rechelhoff показано, что АРП у женщин ниже, чем у мужчин, однако она повышается после наступления менопаузы [25]. Наряду с этим имеют- ся данные, свидетельствующие о достоверно более низ- кой АРП у здоровых женщин в постменопаузе по сравне- нию с сопоставимыми группами мужчин и женщин ре- продуктивного возраста. Более того, в некоторых иссле- дованиях показано, что частота низкорениновой формы АГ имеет гендерное различие; у женщин в постменопаузе достоверно выше, чем у мужчин аналогичного возраста. В группе пациенток с АГ (группа IIБ) была обнаружена высокая концентрация тестостерона по сравнению с контрольной группой женщин (группа IБ). Концентра- ция тестостерона в группе IIБ в 9,5 раза была выше по сравнению с группой IБ (p<0,05). Формирование гиперандрогении характерно для ме- нопаузального гормонального дисбаланса. Результаты исследования SWAN (Study of Womens Health Across the Nation) свидетельствуют о том, что повышение уровня тестостерона имеет существенно большее значение для развития менопаузального метаболического синдрома, нежели снижение уровня эстрадиола [26]. Имеются дан- ные о негативном влиянии тестостерона в отношении риска развития кардиальных событий. Кроме перечис- ленных, к неблагоприятным эффектам андрогенов отно- сят способность стимулировать синтез ангиотензиноге- на в печени, что приводит к активации РААС. По мнению В.И.Подзолкова и соавт. [23], динамика поло- вых гормонов у мужчин также связана с изменением актив- ности гипоталамо-гипофизарной системы и синтезом анд- рогенов, а низкий уровень тестостерона является самостоя- тельным фактором риска развития висцерального ожире- ния. Таким образом, как у мужчин, так и у женщин измене- ние гормонального профиля сопровождается нейрогумо- ральной активацией, степень которой нарастает от здоро- вых пациентов к больным АГ. При этом выраженность ней- рогуморальной активации выше у женщин, чем у мужчин. Гендерные различия активности компонентов РААС были выявлены в группах с АГ в виде более высоких значений концентрации альдостерона и ренина у жен- щин. По данным В.И.Подзолкова, для женщин в постме- нопаузе характерно развитие относительного альдосте- ронизма вследствие дефицита прогестерона [23]. Вопрос о половых различиях ренина дискутабелен. Другим механизмом активации РААС является гиперсим- патикотония, которая способствует стимуляции секреции ренина и замыкает нейрогуморальный каскад. При этом возникает преимущественно ренальная гиперсимпатикотония, стимулирующая активность тканевой РААС. Обще- принятым считается, что именно эти механизмы играют основную роль в ремоделировании сердечно-сосудистой системы. Некоторыми авторами высказывается предполо- жение о том, что распространенность гипертрофии ЛЖ у женщин в постменопаузе зависит не столько от гемодина- мической нагрузки, сколько от дефицита половых гормо- нов и развития относительного гиперальдостеронизма [27]. Согласно данным M.Koren и соавт. [28] показано, что даже при мягкой АГ у женщин в постменопаузе гипертрофия ЛЖ встречается примерно в 1,4 раза чаще, чем у мужчин с сопо- ставимой АГ или у женщин в репродуктивном периоде. Дей- ствительно, по мнению ряда авторов [28], высокая распро- страненность гипертрофии ЛЖ у женщин в период мено- паузы обьясняется гормональным дисбалансом. Таким образом, несмотря на сушествование множества вариаций, в целом эстрогены повышают образование ан- гиотензиногена и снижают активность ренина и содержание АПФ в крови. Кроме того, под влиянием эстроге- нов снижается продукция альдостерона. Менее изучено влияние андрогенов на РААС, однако андрогены повы- шают активность ренина и содержание АПФ в крови. Рас- шифровка механизмов, лежащих в основе гендерных раз- личий ССЗ, будет способствовать появлению новых под- ходов и улучшению антигипертензивной, антиишемиче- ской терапии у мужчин и женщин. Выводы У женщин с АГ в постменопаузе отмечается нарастание активации РААС; выявлена достоверно более высокая кон- центрация альдостерона и ренина, чем у мужчин сопо- ставимой группы. Уровень тестостерона у женщин с АГ достоверно превышал значения в сравнении с контроль- ной группой. Наличие постменопаузы у обследованных нами женщин не сопровождалось значимым снижением концентрации эстрогенов.

About the authors

G M Dadashova

Djh.Abdullayev SRI of Cardiology of Azerbaijan

Email: gulnazdadashova@mail.ru
1072AZ, Azerbaidzhan, Baku, ul. Fatali Khana Khoiskogo, 101А

References

Supplementary files