The role of risk factors and endothelium dysfunction in the pathogenesis of the high normal arterial preassure and clinical signs of the vegetative disturbances in children

Full Text

Введение Предполагается, что вегетативная дисфункция (ВД) с высоким нормальным артериальным давлением (ВНАД) в детском возрасте является прогностическим фактором развития артериальной гипертензии (АГ) и другой кар- диоваскулярной патологии атерогенного генеза [1, 2]. Это обусловлено тесной связью ВД и первичной АГ и также высокой распространенностью как АГ (от 1 до 18%) [3], так и ВД (до 30%) [1, 2] среди детей и подростков. Ведь АГ в популяции взрослых достигает 20-40% и является одним из основных факторов риска (ФР) атеросклероза [4], определяющим уровень смертности от его осложнений. Повышение АД и появление других клинических про- явлений ВД традиционно связывают с неадекватной веге- тативной регуляцией перфузии тканей [2]. Согласно современным данным значения систоличе- ского и/или диастолического АД для конкретного пола, возраста и роста между 90 и 95-м процентилями трак- туются как ВНАД или как предгипертензия (пограничная или лабильная АГ) [5]. В развитии дисрегуляции тонуса сосудов при АГ у взрослых ключевую роль отводят эндотелию сосудистой стенки, в частности - оксиду азота как ведущему эндоте- лийзависимому фактору вазодилатации [4]. Нередко считают, что многие из ФР АГ у взрослых (отя- гощенная наследственность по АГ, курение, гиподинамия и др.) реализуют свое действие через повреждение эндо- телия сосудов, приводя к снижению в нем продукции оксида азота - системной вазоконстрикции - развитию дисфункции эндотелия (ДЭ) и АГ [6]. Так, в частности, най- дена связь сосудодвигательной ДЭ с семейным характе- ром АГ [7, 8]. Изложенные сведения дают основание расширить представление о патогенезе клинических симптомов ВД, трактуя их не только как следствие нарушения центральных, но и местных, NO-зависимых механиз- мов регуляции тонуса сосудов. Однако роль ФР и вазо- активных свойств эндотелия сосудов в формировании клинических проявлений ВНАД при ВД остается неиз- ученной. Цель работы - обоснование патогенетической роли ФР и ДЭ в формировании ВНАД и клинических призна- ков вегетативных расстройств у детей. Материалы и методы исследований Исследования выполнены у 514 детей обоего пола в возрасте от 8 до 17 лет. Контрольную группу составили 190 здоровых детей. В основную опытную группу вошли 324 ребенка с ВД с преимущественным поражением сер- дечно-сосудистой системы, находившиеся на стационар- ном обследовании и лечении в условиях соматического отделения УЗ «Детская областная клиническая больница» г. Гродно. У всех детей была осуществлена оценка физиче- ского развития, а у пациентов с целью верификации диаг- ноза выполнено полное клиническое, инструментальное и лабораторное обследование. Для достижения поставленной в работе цели у всех де- тей проведены оценка уровня отягощенности ФР атеро- склероза, клиническая диагностика исходного вегетатив- ного тонуса (ИВТ), а также осуществлены исследования состояния вазоактивных свойств эндотелия сосудов и по- казателей периферической гемодинамики методом рео- вазографии. Оценку уровня отягощенности ФР атеросклероза осу- ществляли объективными методами (определение уров- ня АД) и путем тщательного сбора анамнеза жизни по об- щепринятой методике [6, 7]. В качестве основных ФР ДЭ анализировали наличие наследственной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии атерогенного генеза у кровных родственников 3 поколений, наличие повы- шенного нормального АД, пассивного и/или активного курения, гиподинамии, атерогенного питания и воздей- ствия стресса. Каждому из ФР была присвоена стандарт- ная система оценки: наличие ФР обозначали как 1, а от- сутствие - 0. Благодаря данному подходу установлен от- носительный индивидуальный уровень отягощенности ФР каждого испытуемого в единицах (от 0 до 6 условных единиц - усл. ед.). Суммарный уровень отягощенности ФР до 2 усл. ед. считали низким, выше 2 - средним и выше 4 - высоким или максимальным [6]. Диагностика клинических вариантов (симпатикотони- ческий, ваготонический и нормотонический) ИВТ у де- тей осуществлялась по стандартной методике при помо- щи модифицированного опросника Вейна путем тща- тельного сбора анамнеза и объективного обследования. По уровню АД пациенты основной опытной группы были объединены в подгруппы детей с предгипертензи- ей (1-я подгруппа, n=178), или с ВНАД, с нормотензией (2-я подгруппа, n=50) или с нормальным уровнем АД (НАД) и с предгипотензией (3-я подгруппа, n=96) или с низким нормальным уровнем АД (ННАД). Диагностика повышенного и пониженного АД прово- дилась общепринятым методом по процентильным сет- кам в соответствии с возрастом, полом и ростом пациен- та [5, 6]. Оценку функционального состояния эндотелия сосу- дов у всех детей осуществляли путем выполнения теста с реактивной гиперемией и исследования пульсового кро- вотока (ПК) предплечья, а также его максимального при- роста (ΔПКмакс.) на реактивную гиперемию на реоанали- заторе (реоанализатор «Импекард», Республика Бела- русь). Увеличение ΔПКмакс. в тесте с реактивной гипере- мией менее чем на 10% трактовали как снижение эндоте- лийзависимой дилатации сосудов [6, 9-11]. Реовазографическую оценку показателей перифериче- ской гемодинамики осуществляли по времени быстрого наполнения (время наполнения крупных артерий) и вре- мени медленного наполнения (время наполнения мел- ких и средних артерий) артериальных сосудов [1, 6]. Исследуемые группы пациентов и здоровых детей (ос- новная и контрольная) были однотипными по половым, возрастным и массо-ростовым показателям (p>0,05). Все подгруппы пациентов и группа здоровых детей не раз- личались по полу, возрасту и росту (p>0,05). Полученные результаты обработаны с помощью стан- дартной лицензионной программы Statistica 6.0 метода- ми параметрической и непараметрической статистики с использованием критерия Манна-Уитни и корреля- ционного анализа по Спирману при уровне значимости p<0,05 и представлены в виде среднего квадратичного от- клонения (M±STD). Полученные результаты и их обсуждение При выполнении теста с реактивной гиперемией сте- пень ΔПКмакс. в предплечье у детей с ВНАД составила 10,5±4,04%, что ниже, чем в подгруппах пациентов с ННАД - 15,4±3,83% (p<0,001) и НАД - 16,2±5,55% (p<0,001), а также в контрольной группе (19,1±4,06%; p<0,001) (рис. 1). Анализ полученных результатов позволил установить, что у 64% детей с ВНАД имеет место ДЭ или патологиче- ское снижение эндотелийзависимой дилатации сосудов. Между подгруппами с ННАД и НАД различий в эндоте- лийзависимой дилатации не было выявлено (p>0,05), и она оставалась в пределах нормы, хотя была ниже, чем в группе здоровых детей (p<0,001), и выше, чем у пациен- тов с ВНАД (p<0,05). Реовазографическая оценка ИВТ в условиях покоя по характеру изменения параметров периферической гемо- динамики также свидетельствует о преобладании у детей в условиях покоя с ВНАД явлений периферической вазо- констрикции. Так, время наполнения мелких и средних артерий у де- тей с ВНАД (0,060±0,0117 с) было почти в 2 раза большим, чем у пациентов с НАД (0,037±0,0142 с; p<0,001) и в 3 раза большим, чем у пациентов с ННАД (0,018±0,0034 с; p<0,001), а также в 2 раза более продолжительным, чем у здоровых детей (0,029±0,0140 с; p<0,001). Анализ распределения детей с ВД по полу, возрасту и длине тела не выявил различий между отдельными под- группами (p<0,05) и с контрольной группой (p>0,05), за исключением массы тела. *** ### 10 ΔПКмакс., % Масса тела детей в 1-й подгруппе с ВНАД была более вы- сокой (56,1±14,44 кг), чем в 3-й подгруппе с ННАД (47,7±13,60 кг; p<0,05), во 2-й подгруппе - с НАД (46,9±12,27 кг; p<0,05) и в контрольной группе (49,7±13,53; p<0,001). Ожирение 1 и 2-й степени чаще вы- являлось (31,5%) среди пациентов с ВНАД, чем с НАД (6,0%, p<0,001) и с ННАД (26,0%, p<0,05). Число детей с ожирением 2-й степени было более высоким в 1-й под- группе (17,4%), чем в 3-й подгруппе (9,4%, p<0,05). В под- тверждение изложенного индекс массы тела Рис. 1. ΔПКмакс. в предплечье при выполнении теста с реактивной гиперемией у детей с ВД и разным уровнем АД. 25 *** ### 20 15 *** 5 0 Контроль ННАД НАД ВНАД Примечание. Здесь и далее в рис. 2-4: *, ** , *** - статистические различия показателя между контрольной группой и подгруппами детей с НАД, ННАД и ВНАД с вероятностью ошибки p<0,05, p<0,01 и p<0,001 cоответственно, для критерия Манна-Уитни; #, ##, ### - статистические различия показателя в подгруппе пациентов с ВНАД с подгруппами пациентов с НАД, ННАД с вероятностью ошибки p<0,05, p<0,01 и p<0,001 соответственно, для критерия Манна-Уитни. Рис. 2. Физическое развитие детей с ВД с разным уровнем АД. % 70 в 1-й (22,1±4,21 кг/м2) подгруппе оказался выше, чем в 3-й (20,5±3,69 кг/м2; p<0,001) и во 2-й (19,6±2,44 кг/м2; p<0,001), а также в контрольной группе (20,2±2,75 кг/м2; p<0,001). Как следствие, среди пациентов с ВД гармоничное, дис- гармоничное и резко дисгармоничное физическое раз- витие соответственно обнаружено у детей с ВНАД в 41,6, 21,9 и 36,5%, с НАД - в 56,0, 38,0 и 6,0%, а с ННАД - в 54,2, 18,8 и 27,1% случаев (рис. 2). В итоге среди детей с ВНАД доля пациентов с гармо- ничным физическим развитием оказалась более низкой (41,6%), чем с НАД (56,0%, p<0,05) и ННАД (54,2%, p<0,05), а резко дисгармоничное физическое развитие у детей с ВНАД встречалось чаще, чем у пациентов с НАД (p<0,001) и ННАД (p<0,05). Соответственно, в 1-й подгруппе паци- ентов чаще, чем во 2 и 3-й, встречались дети с высоким ростом - 41,6% против 24,0% (p<0,05) и 32,0% (p<0,05), и реже - с нормальной массой тела - 48,9% против 62,5% (p<0,05) и 82,0% (p<0,001) случаев. Таким образом, установлено, что физическое разви- тие пациентов с ВНАД характеризуется значительной долей детей с ожирением, высоким ростом и, как след- ствие - уменьшением квоты пациентов с нормальной массой тела, гармоничным развитием и увеличением квоты пациентов с резко дисгармоничным физическим развитием. При исследовании уровня отягощенности ФР пациен- тов всех 3 подгрупп установлено, что из каждых 10 детей с ВНАД около 6 (57%) пациентов имеют высокий, 2 (19%) - средний и 2 (24%) - низкий уровни отягощен- ности ФР (см. рис. 2). По сравнению с пациентами с ВНАД, при ННАД 6 (57%, p<0,001) из каждых 10 детей имеют низкий, 3 (32%, p<0,001) - средний, 1 (10%, p<0,001) - высокий уровни отягощенности ФР, а у 1% де- тей отягощенность ФР не выявлена. Из каждых 10 обсле- дованных пациентов c НАД по сравнению с ВНАД 4 (38%, p<0,001) не имеют отягощенности ФР, более 3 (34%, p<0,001) пациентов имеют среднюю, 2 (20%, p>0,05) - низкую, а менее 1 (8%, p<0,001) - высокую степень отяго- щенности ФР. Из каждых 10 здоровых детей (по сравнению с пациен- тами с ВНАД), более 4 (45%, p<0,001) имеют низкий уро- вень отягощенности ФР, 3 (29%, p<0,001) - cредний уро- вень ФР, менее 1 (6%, p<0,001) - высокий уровень ФР и 2 (20%, p<0,001) пациента не имели отягощенности ФР. Подавляющее число детей с ВНАД имеют высокий уро- вень ФР, с ННАД - низкий и средний, с НАД - большин- ство пациентов не имеют отягощенности ФР или имеют средний и низкий уровни отягощенности. Отягощенность ФР детей с ВНАД оказалась высокой и составила 4,2 усл. ед., с ННАД - средней (2,3 усл. ед., p<0,001), у пациентов с НАД (1,9 усл. ед., p<0,001) и у здо- ровых (2,0 усл. ед., p<0,001) - низкой. Уровень отягощен- ности ФР пациентов с ВНАД, имеющих ДЭ (n=114), был выше (5,5 усл. ед.), чем в общей подгруппе пациентов с ВНАД (4,2 усл. ед., p<0,001). При анализе структуры ФР, действующих на пациен- тов, в исследуемых подгруппах установлено, что по сравнению с ВНАД дети с ННАД, с НАД и в контрольной группе имеют отягощенную наследственность по ате- рогенным заболеваниям соответственно - в 67% про- 60 ### 50 40 30 20 10 0 ### ### ### *** # *** # ### ### *** ### *** *** *** тив 31% (p<0,001), 36% (p<0,001) и 46% (p<0,001) случаев; курили (активно или пассивно) - 64% против 44% (p<0,01), 24% (p<0,001) и 41% (p<0,01); вели малопо- движный образ жизни (гиподинамия) - 76% против 62% (p<0,01), 46% (p<0,001) и 40% (p<0,001); имели атерогенное питание - 73% против 46% (p<0,001), 38% (p<0,001) и 20% (p<0,001), имели частое воздействие стресса - 71% против 49% (p<0,001), 48% (p<0,001) и 28% (p<0,001) детей. Контроль ННАД НАД ВНАД Гармоничное Дисгармоничное Резко дисгармоничное В итоге около 3/4 детей с ВНАД вели малоподвиж- ный образ жизни, имели атерогенное питание, избы- точное воздействие стресса, а около 2/3 - активно курили либо подвергались пассивному курению, имели отягощенную наследственность по атерогенным забо- леваниям. 83 В подгруппе пациентов с ННАД наследственная отяго- щенность по атерогенным заболеваниям наблюдалась у 1/3 обследованных, около 1/2 детей имели атерогенное питание, вели стрессогенный образ жизни и подверга- лись воздействию табачного дыма, а около 2/3 - вели ма- лоподвижный образ жизни. 3 9 Среди пациентов с НАД 1/4 курили, у 1/3 детей выявле- ны атерогенное питание, отягощенная наследственность, а почти 1/2 пациентов подвергались частым стрессам и вели малоподвижный образ жизни. Исследование ИВТ детей при использовании модифи- цированного опросника Вейна [1] подтвердило выявлен- ную выше закономерность по усилению вазоконстрик- торных процессов в организме (рис. 3). Так, у детей с ВНАД частота симптомов, характеризующих ваго-, нор- мо- и симпатикотонию, составила соответственно, 7, 10 и 83% и отличалась от аналогичных позиций у пациентов с НАД - 45% (p<0,001), 6% (p<0,05) и 49% (p<0,001), у детей с ННАД - 88% (p<0,001), 9% (p>0,05) и 3% (p<0,001), а также в группе здоровых детей - 13% (p<0,05), 61% (p<0,001) и 26% (p<0,001). Итак, у 83% детей с ВНАД превалировали признаки ис- ходной симпатикотонии, у 88% детей с ННАД - призна- ки ваготонии, у 49% детей с НАД выявлены признаки симпатикотонии, а у 46% - ваготонии, в то время как у 61% здоровых детей преобладали признаки исходной эйтонии. На фоне повышенных вазоконстрикторных свойств сосудов у детей с ВНАД (по сравнению с пациентами с ННАД и НАД соответственно) наблюдалиcь (рис. 4) более высокая частота головных болей - 87% (38 и 28%; p<0,001), болей в области сердца - 98% (53 и 81%; p<0,001), их сочетания - 87% (18 и 25%; p<0,001), а также эпизодов ВНАД - 100% (15 и 67%; p<0,001). Рис. 3. Тип ИВТ, по данным опросника Вейна, детей с ВД с разным уровнем АД. ### 26 ### 61 # 13 Контроль *** *** *** ВНАД *#*##* *** *#*##* 88 ННАД *#*##* 49 **#* 6 *#*##* 45 НАД % 0 20 40 60 80 100 Симпатикотонический тип ИВТ Нормотонический тип ИВТ Ваготонический тип ИВТ 10 7 Рис. 4. Клинические симптомы у детей с ВД с разным уровнем АД. % НАД ННАД ВНАД ** *** *** *** *** *** *** *** 120 100 80 60 40 20 0 Экстрасистолы наиболее часто выявлялись при НАД (25%), реже - при ВНАД (15%, p<0,001) и еще реже - при ННАД (11%, p<0,001). Фальш-хорды левого желудочка ча- ще обнаруживались при ВНАД (80%) и НАД (81%), чем при ННАД (64%, p<0,001). Головная боль Боль в области сердца Головная боль + АД боль в области сердца Пролабирование митрального клапана более часто (8%) выявлялось у пациентов с НАД, чем с ВНАД (4%, p<0,001) и ННАД (2%, p<0,001). При ВНАД чаще отмеча- лось увеличение толщины задней стенки левого желудоч- ка и межжелудочковой перегородки (7,1 и 7,8 мм соответ- ственно), чем при НАД (5,4 и 5,7 мм; p<0,001) и ННАД (5,4 и 6,0 мм; p<0,001), однако их значения не выходили за пределы референтных. Изложенное согласуется с выявленными у пациентов с ВНАД отрицательными ассоциациями ΔПКмакс. с индек- сом Кетле (r=-0,37, p<0,001), ожирением (r=-0,34, p<0,001), частотой головных болей (r=-0,62, p<0,001) и болей в области сердца (r=-0,32, p<0,001), сочетанием головных болей и болей в области сердца (r =-0,62, p<0,001), а также с уровнем АД (r=-0,94, p<0,001). Заключение Установлено, что наиболее выраженные нарушения NO-синтазной активности эндотелия сосудов выявлены у детей с предгипертоническим типом ВД при высоком уровне сочетанного действия ФР на организм. У подавляющего числа пациентов с ВНАД в условиях высокой (4,2 усл. ед.) отягощенности ФР наблюдаются выраженные явления периферической вазоконстрик- ции, вызванные ДЭ и исходной симпатикотонией, приводящие к частым головным болям, болям в обла- сти сердца, их сочетанию, увеличению частоты ожи- рения, снижению частоты гармоничного физического развития, увеличению частоты пациентов с фальш- хордами левого желудочка сердца, повышенной тол- щиной задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки сердца, в сравнении с пациен- тами с ННАД и НАД. У пациентов с НАД при низком (1,9 усл. ед.) уровне отя- гощенности ФР выявлено непатологическое, однако ста- тистически достоверное снижение, по сравнению со здоровыми детьми, эндотелийзависимой вазодилатации. В итоге в отличие от детей с ВНАД, пациентов с ВД с НАД реже беспокоили головные боли, боли в области сердца, эпизоды повышенного АД, однако чаще наблюдались субъективно ощущаемые перебои в области сердца и на- рушения ритма сердца. У пациентов с ННАД при средней (2,3 усл. ед.) отяго- щенности ФР и непатологическом снижении вазодила- таторных свойств эндотелия сосудов на фоне исходной ваготонии отмечалось учащение обморочных состоя- ний и эпизодов сниженного АД, сопровождающихся го- ловными болями и перебоями в области сердца. Выявленные особенности эндотелийзависимой регу- ляции сосудистого тонуса у пациентов с ВНАД с вегета- тивными расстройствами позволили определить вклад недостаточной продукции оксида азота эндотелиально- го происхождения в патогенез клинических проявлений ВД при сочетанном действии ФР. Доказано, что ДЭ, диагностированная у большинства пациентов с ВНАД, приводит к значимым гемодинамиче- ским нарушениям в организме детей, близким к выявляе- мым при АГ, что позволяет трактовать состояние этих де- тей как «предболезнь» или группу риска по АГ и указыва- ет на необходимость проведения комплекса мероприя- тий и коррекции выявленных нарушений, ранней диаг- ностики АГ и профилактики ее развития.

About the authors

N A Maksimovich

Grodno State Medical University

Email: drmaximovich@mail.ru
230009, Republic of Belarus, Grodno, ul. Gor'kogo, d. 80

References

Supplementary files