The association of arterial hypertension and ischemic heart disease is the main problem in modern cardiology practice

Full Text

М ногократно говорилось и по-прежнему декла- рируется, что «главным виновником» сложив- шейся демографической ситуации и в мире и в России являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), чей вклад в общую структуру смертности (55,6%) превосходит все другие причины (включая военные по- тери, травматизм, онкологию) вместе взятые [1]. Что со- бой представляют эти ССЗ? В первую очередь это ишеми- ческая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения (инфаркт миокарда - ИМ - 62%) и артериальная гипертония (АГ) с мозговым инсультом [1]. Из 100 умерших от ССЗ 62 поги- бают из-за ИБС и ее осложнений [1]. Однако стоит ли рас- сматривать ИБС и АГ раздельно? Еще А.Л.Мясниковым в 1960-х годах доказано, что оба эти заболевания имеют общие корни, общие патогенетические механизмы раз- вития. По данным российского исследования ПРЕМЬЕР (14 городов Российской Федерации, 14 075 больных), встречаемость сочетания АГ и ИБС среди амбулаторных пациентов с ССЗ достигает 67% [2], другими словами, 2/3 больных имеют сочетание АГ и ИБС. Тесная взаимосвязь АГ и ИБС подтверждается данными международных регистров. По данным регистра REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health), по- вышенное артериальное давление (АД) у лиц с ИБС встре- чается даже чаще, чем нарушение липидного обмена (!); рис. 1 [3]. Какой из этого следует вывод? Современная концепция снижения сердечно-сосудистой смертности должна быть нацелена на исследование главных патогенетических ме- ханизмов развития АГ и ИБС и комплексное воздействие на наиболее важные из них. Эта позиция нашла отражение и в современных реко- мендациях по лечению как АГ, так и ИБС. Так, в Россий- ских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр, 2010 г.) в разделе 7.5. «АГ и ИБС» сказа- но, что контроль АД у пациентов с ИБС имеет важное значение, поскольку риск развития коронарных собы- тий в значительной мере зависит от величины АД [4]. β-Адреноблокаторы (β-АБ), ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы ре- цепторов ангиотензина II (БРА) у лиц с перенесенным ИМ снижают риск развития повторного ИМ и смерти. Благоприятный эффект может быть связан как со спе- цифическими свойствами данных препаратов, так и контролем за АД. У больных с хронической ИБС антиги- пертензивное лечение с помощью разных классов пре- паратов оказывает благоприятное влияние на течение заболевания [4]. С другой стороны, в Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2-й пересмотр, 2008 г.) в разделе 8.4. «Стенокардия при АГ» сказано, что АГ часто сопутствует стенокардии, особен- но у пожилых [5]. Доказано, что АГ - это существенный и независимый фактор риска развития атеросклероза, а также сердечно-сосудистых осложнений, в том числе ИМ [5]. По современным данным, более чем у 60% лиц с ИБС определяется артериальное давление (АД) более 140/90 мм рт. ст. [5]. В России в 2001 г. под эгидой Все- российского научного общества кардиологов было вы- полнено эпидемиологическое, фармакоэпидемиологи- ческое, клиническое исследование ATP survey (Angina Treatment Pattern - Особенности лечения стенокардии) [6]. В нем приняли участие 167 врачей из 17 разных ре- гионов РФ. В исследование были включены 1653 боль- ных стабильной стенокардией. По данным этого иссле- дования, АГ зарегистрирована у 82% пациентов со ста- бильной стенокардией [6]. В Новых европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2013 г.) в разделе 6.11.1. «Ишемическая бо- лезнь сердца» подчеркивается, что в развитие ИБС вносят свой вклад несколько факторов риска, но уровень АД в широком и непрерывном диапазоне его значений - один из наиважнейших, причем кривая его ассоциации с ИБС становится более крутой, начиная с систолического АД (САД) около 140 мм рт. ст. [7]. Исходя из изложенного, у лиц с ИБС антигипертензив- ную терапию (АГТ) следует начинать при уровне АД>140 мм рт. ст. [7]. Убедительных доказательств того, что АГТ следует начинать при высоком нормальном АД, в настоящее время не существует [7]. Каков же целевой уровень АД при сочетании АГ и ИБС? Результаты рандомизированных клинических исследова- ний по АГТ не выявили убедительных доказательств, что целевое САД у больных АГ с клинически манифестной ИБС должно быть на уровне менее 130 мм рт. ст. Из прово- димых исследований [8-12] только в одном (EUROPA - European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Peri- ndopril in Stable Coronary Artery Disease - с ИАПФ периндо- прилом) отмечено значимое снижение частоты сердеч- но-сосудистых событий [8], во втором - значимое умень- шение частоты сердечно-сосудистых событий обнаруже- но при лечении только одним из двух антигипертензив- ных препаратов (АГП) [9], в трех остальных исследова- ниях значимого снижения частоты клинических сердеч- но-сосудистых конечных точек не произошло [10-12]. Более того, результаты ряда корреляционных анализов заставили подозревать существование J-образной связи между достигнутым АД и сердечно-сосудистыми конеч- ными точками, и именно в эти анализы входил большой процент пациентов с ИБС [13-16]. Именно поэтому в на- стоящее время рекомендуемый уровень САД для лиц с АГ и ИБС - менее 140 мм рт. ст. [4, 7]. Рекомендация о сниже- нии САД именно до уровня менее 140 мм рт. ст. получила косвенное подтверждение в ходе анализа результатов ис- следования INVEST (International Verapamil SR-Trandola- pril Study) - все больные в нем имели ИБС [17]. Оно пока- зало, что частота конечных точек находится в обратной связи со стабильным контролем САД (т.е. менее 140 мм рт. ст.) в ходе повторных посещений врача для динамиче- ского наблюдения [17]. Выбор АГП при АГ и ИБС Все цитируемые рекомендации упоминают о трех клас- сах АГП в данной клинической ситуации - β-АБ, ИАПФ и антагонисты кальция (АК) [4, 5, 7]. β-АБ показаны при пе- ренесенном ИМ, особенно недавнем, стенокардии [4, 5, 7]. Применение ИАПФ у больных с ИБС целесообразно при сочетании с АГ, сахарным диабетом, сердечной недоста- точностью, бессимптомной дисфункцией левого желу- дочка или перенесенным ИМ [5]. Применение пролонги- рованных дигидропиридиновых АК показано при соче- тании стабильной стенокардии и АГ [4, 5]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ [4] специ- ально подчеркивается, что «использование комбинаций ИАПФ с АК, включая фиксированные, способствует опти- мальной кардио-, васкулопротекции и оказывает анти- ангинальное (антиишемическое) действие». В этой связи хотелось бы напомнить, что в РФ зарегистрирована фик- сированная комбинация периндоприла аргинина с амло- дипином (Престанс, Лаборатории Сервье, Франция), уни- кальность которой заключается в том, что она имеет в по- казаниях как лечение АГ, так и терапию ИБС. Говоря о применении ИАПФ для лечения лиц с АГ и ИБС, следует напомнить, что масштабные, контролируе- мые исследования с этими препаратами дали неодно- значные результаты. В исследованиях НОРЕ (Heart Outco- mes Prevention Evaluation Trial) и EUROPA, в которых ис- пользовали рамиприл и периндоприл соответственно, было доказано положительное влияние этих препаратов на вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений [8, 18]. Так, например, согласно результатам исследования EUROPA [8], у пациентов, принимавших пе- риндоприл в течение 4,2 года, в сравнении с группой пла- цебо суммарный риск смерти от всех причин, нефаталь- ного ИМ, нестабильной стенокардии, остановки сердца с успешной реанимацией был снижен на 20%. Количество фатальных и нефатальных ИМ достоверно сократилось на 24%. Значительно (на 39%) снизилась необходимость госпитализации больных в связи с развитием сердечной недостаточности. В то же время в исследованиях QUIET (Quinapril Ische- mic Event Trial) и PEACE (Prevention Events with Angioten- sin-Converting Enzyme Inhibition Trial), в которых приме- няли квинаприл и трандолаприл соответственно, четко- го влияния данных препаратов на течение ИБС доказать не удалось [19, 20]. По всей вероятности, профилактиче- ское действие при хронической ИБС способны оказы- вать не все ИАПФ, т.е. это свойство не является класс-эф- фектом [5]. Чем же объяснить успех периндоприла и рамиприла? Ведь даже высокая тропность к тканевой АПФ не может обеспечить 100% успеха, поскольку квинаприл, также обладающий такой особенностью, не имеет доказанного антиишемического эффекта, о чем уже говорилось. В последние годы внимание исследователей при- влечено к проблеме вариабельности АД (ВАД). Это об- условлено тем, что результаты ряда исследований прежде всего ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure-Lowering Arm), проде- монстрировали, что у лиц с АГ ВАД - сильный предик- тор как коронарных событий, так и инсульта независи- мо от среднего АД [21, 22]. В ASCOT режим лечения с применением амлодипина и периндоприла привел к выраженному снижению АД (среднее плечевое АД снизилось по сравнению с исход- ным уровнем на 27,5/17,7 мм рт. ст.). Это снижение было достоверно больше, чем в группе β-АБ и диуретика: сред- нее различие по САД составило 2,7 мм рт. ст., а по диасто- лическому АД (ДАД) - 1,9 мм рт. ст. Для такого различия по плечевому САД вычисленная польза в отношении сни- жения риска коронарных событий находится в интерва- ле от 4 до 8%, а для инсульта - от 11 до 14%. Однако в ис- следовании ASCOT режим с применением амлодипина и периндоприла снизил риск коронарных событий на 14%, инсульта - на 23% по сравнению с другим активным лече- нием [23]. Предположили, что существуют еще какие-то механизмы благоприятного воздействия комбинации пе- риндоприла и амлодипина на сердечно-сосудистый риск, одним из них и становится благоприятное воздействие данной комбинации на ВАД. ВАД - колебания АД, превышающие физиологическую норму [24]. Различают несколько видов ВАД [24]. Краткосрочная ВАД - изменения АД в течение корот- кого промежутка времени (минуты, часы). ВАД в рамках визита (within-visit variability) - колеба- ния АД на плечевой артерии при сравнении трех последо- вательных измерений в ходе одного визита к врачу. Суточная ВАД - колебания АД в течение суток (от- дельно в дневные и ночные часы, или, правильнее, в пе- риоды сна и бодрствования) по данным суточного мони- торирования АД, превышающие суточные физиологиче- ские колебания АД. Среднесрочная ВАД, например ВАД в разные дни (day-to-day) и др. Долгосрочная ВАД - изменчивость АД в течение дли- тельных промежутков времени (недели, месяцы), напри- мер ВАД «от визита к визиту» или между визитами (visit-to- visit variability). В исследовании ASCOT у лиц с АГ проанализировано влияние на риск ИМ и инсульта трех видов ВАД - ВАД в рамках визита, суточная ВАД и ВАД между визитами, и впервые предпринята попытка сравнить их прогности- ческую значимость между собой [21]. Выявлено, что вариабельность САД между визитами была силь- ным достоверным независимым предиктором развития ИМ и инсульта (ишемического и геморрагического, ишемического - в большей степени), независимым от изменений уровня САД за все время наблюдения в ис- следовании ASCOT (около 5 лет), а также от возраста и пола пациентов. Долгосрочная вариабельность (вариабельность между визитами) ДАД имела меньшее (хотя и достоверное) прогностическое значение, чем вариабельность САД [21]. В 2011 г. опубликованы результаты популяционного ис- следования NHANES III (Third National Healthand Nutrition Examination Survey), которое охватывает данные длитель- ного наблюдения (в среднем 14 лет) 956 человек как с АГ, так и с нормальным АД в возрасте старше 20 лет: повы- шенная вариабельность САД между визитами ассоцииро- валась с повышенной общей смертностью [9]. Риск смер- ти от любой причины был на 50% выше у лиц, у которых стандартное отклонение (SD) среднего CАД для трех ви- зитов составило более 8,3 мм рт. ст. по сравнению с лица- ми, у которых SD составило более 4,8 мм рт. ст. [25]. Имен- но цифры менее 4,8 мм рт. ст. для вариабельности САД между визитами являются сейчас неким ориентиром, условно - нормой, хотя, безусловно, для определения нормальных значений ВАД нужны дополнительные спе- циальные исследования. Вариабельность САД в рамках визита - также до- стоверный, хотя и слабый предиктор развития ИМ и ин- сульта, что было впервые обнаружено в исследовании ASCOT [3]. Значимость ВАД в рамках одного визита (краткосрочная ВАД) уступает прогностичекой ценно- сти ВАД между визитами (долгосрочной ВАД) [21]. Про- гностическая значимость краткосрочной вариабельно- сти, так же как и долгосрочной, выше у больных с более низкими достигнутыми на фоне лечения значениями САД, а также у более молодых пациентов (возраст 57 лет и моложе) [21]. Исследование ASCOT подтвердило важное значение и вариабельности САД по СМАД как предиктора коро- нарных и цереброваскулярных событий при АГ, хотя про- гностическая значимость вариабельности САД в течение суток оказалась меньше, чем долгосрочной вариабельно- сти САД [21]. В настоящее время имеются данные, что разные режи- мы АГТ неодинаково влияют на ВАД [22, 26, 27]. Так, в ис- следовании ASCOT значения параметров, характеризую- щих вариабельность САД и ДАД между визитами, были до- стоверно (p<0,0001) меньше в группе амлодипин ± перин- доприл, чем в группе атенолол ± тиазидный диуретик [22]. В исследовании ASCOT также установлено, что комбинация амлодипин/периндоприл достоверно снизила ва- риабельность САД внутри визита, а комбинация атено- лол/тиазидный диуретик не воздействовала на этот вид вариабельности САД [22, 23]. Тем не менее имеющиеся на сегодняшний день данные по поводу прогностического значения и возможностей снижения ВАД в основном поступают из ретроспектив- ных анализов клинических исследований, которые часто имеют очень жесткие критерии исключения и таким об- разом неадекватно представляют популяции пациентов с АГ с точки зрения возраста, сопутствующих заболеваний и терапии и, следовательно, не отражают условия повсе- дневной практики. Пациенты, которые обычно наблю- даются в крупных центрах, участвующих в клинических исследованиях, могут не быть похожими на амбулатор- ных больных из общей популяции. Таким образом, выво- ды наблюдений, сделанных в рандомизированных кли- нических исследованиях, в некоторой степени ограниче- ны. Кроме того, на сегодняшний день практически отсут- ствуют данные по распространенности высокой ВАД в популяции лиц с АГ. Именно поэтому в настоящее время проводится ре- гистр ВАД. Это международный, проспективный, наблю- дательный регистр амбулаторных пациентов с АГ с пе- риодом наблюдения 1 год. В России исследование прохо- дило под эгидой Российского медицинского общества по артериальной гипертонии. Всего в регистр 110 ведущи- ми специалистами в области АГ из 38 городов РФ включе- ны 1066 пациентов. Всего в регистр были включены 267 больных с соче- танием АГ и ИБС (26,7%), из них 85 получали фиксиро- ванную комбинацию периндоприла аргинина с амло- дипином - Престанс. В целом у лиц с АГ и ИБС отмече- но достоверное (р<0,0001) снижение САД и ДАД уже к 4-му месяцу (исходно 150±16,4/88±9,9 мм рт. ст.; 2-й ви- зит - 138±12,7/83±7,6 мм рт. ст.) и далее, 12 мес, - 131±8,5/79±6,1 мм рт. ст. (рис. 2). Частота сердечных сокращений (ЧСС) также достовер- но снизилась с 74±9,9 до 67±6,3 уд/мин. В обеих подгруп- пах пациентов (которым был назначен Престанс и боль- ным, получавшим другую терапию) обнаружены такие же закономерности: в обеих подгруппах САД и ДАД досто- верно (p<0,01) снизились уже ко 2-му визиту и далее, включая заключительный визит (рис. 3). Однако снижение АД на 2-м визите составило в под- группе Престанса -20±3,9/-9±1,8 мм рт. ст., тогда как в группе другой АГТ -7±1,1/-4±0,9 мм рт. ст. Данные раз- личия были статистически достоверны (р<0,01). Разли- чия в силе антигипертензивного эффекта сохранились и на заключительном визите. Так, в подгруппе Престан- са для САД они составили -29±7,9 мм рт. ст. (по сравне- нию с исходными значениями САД), а в другой подгруп- пе - лишь -13±4,7 мм рт. ст. (р<0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что исходные цифры АД в подгруп- пе Престанса были достоверно (р<0,01) выше, чем в подгруппе без Престанса (160±9,9 и 145±16,7 мм рт. ст. соответственно). Анализ влияния АГТ в условиях реальной практики на межвизитную ВАД у лиц с АГ и ИБС продемонстрировал ее достоверное (р<0,0001) снижение (как SD CАД, так и SD ДАД) к 8-му и далее 12-му месяцу наблюдения (рис. 4). Однако даже в конце периода наблюдения (12 мес) значения SD CАД не достигли рекомендуемого уровня ме- нее 4,8 мм рт. ст. (они составили 6,2±4,9 мм рт. ст.); см. рис. 4. При анализе подгрупп, получавших и не полу- чавших Престанс, также обнаружено достоверное сниже- ние межвизитной вариабельности (SD) САД и ДАД и на 8-м, и на 12-м месяце лечения (рис. 5). Однако снижение SD CАД на фоне Престанса было достоверно (р<0,0001) бо- лее выраженным (-11,1±2,6 мм рт. ст. по сравнению с -1,8±0,7 мм рт. ст. в другой подгруппе), кроме того, только в подгруппе больных, получавших Престанс, к концу пе- риода наблюдения значение SD CАД было меньше рекомендуемого уровня (менее 4,8 мм рт. ст.) и составило 3,6±2,1 мм рт. ст. (см. рис. 5). Достоверное (р<0,01) сниже- ние ЧСС зафиксировано в общей группе пациентов с АГ и ИБС, а также в обеих подгруппах (см. рис. 4, 5). Следовательно, полученные результаты российской части регистра ВАД свидетельствуют о том, что у лиц с АГ и ИБС АГТ снижает межвизитную вариабельность САД и ДАД в условиях реальной клинической практики. Фиксированная комбинация Престанс обладает выра- женным антигипертензивным эффектом, а ее влияние на вариабельность САД превосходит таковое для дру- гой АГТ. Кроме того, с целью оценки антигипертензивной эф- фективности безопасности Престанса и его влияния на ва- риабельность клинического АД (внутри- и межвизитную) у больных АГ в реальной клинической практике была орга- низована и проведена программа КОНСТАНТА [28]. Данная программа была организована как открытое наблюдатель- ное несравнительное исследование. В программе приняли участие 830 врачей амбулаторного звена из 113 городов и населенных пунктов России и 2617 пациентов. В исследо- вание включали пациентов с гипертонической болезнью в возрасте 18 лет и старше без противопоказаний к назначе- нию Престанса. Для включения в исследование средний уровень АД по данным трех измерений в положении боль- ного сидя должен был составлять для САД≥160 мм рт. ст. и/или для ДАД≥90 мм рт. ст. у нелеченых пациентов; САД≥150 мм рт. ст. и/или ДАД≥95 мм рт. ст. для лиц, полу- чающих монотерапию; САД≥140 мм рт. ст. и/или ДАД≥90 мм рт. ст. для больных, получающих комбинированную те- рапию. В исследование входили преимущественно лица, получавшие ИАПФ или БРА в виде монотерапии или в со- ставе свободных или фиксированных комбинаций с АК, диуретиками, β-АБ, в том числе 2 и 3-компонентные ком- бинации [28]. Престанс назначали в соответствии с ин- струкцией по применению препарата. Дозу препарата определял врач в зависимости от уровня АД и количества принимаемых препаратов. Срок наблюдения составил 3 мес. Всего в программу были включены 2617 больных АГ, из них 40,3% имели сочетание АГ и ИБС (1058 человек) [28]. Частота достижения целевого АД при АГ и ИБС - 79%. На фоне лечения Престансом авторы обнаружили достовер- ное снижение внутривизитной вариабельности как САД (с 3,57±2,56 до 2,31±1,82 мм рт. ст.), так и ДАД (с 2,43±2,05 до 1,64±1,45 мм рт. ст.) [28]. Таким образом, фиксированная комбинация Престанс снижает как меж-, так и внутривизитную ВАД. Заключение Согласно современным рекомендациям для лечения лиц с АГ и ИБС препаратами выбора становятся β-АБ, длительно действующие дигидропиридиновые АК (ам- лодипин и др.) и некоторые ИАПФ (например, периндо- прил; класс-эффект отсутствует). При этом, как и в дру- гих клинических ситуациях, предпочтение следует от- давать фиксированным комбинациям АГП. В настоящее время имеется огромный опыт использования фикси- рованной комбинации периндоприла аргинин/амлоди- пин (Престанс) в условиях реальной российской кли- нической практики. Установлено, что Престанс обес- печивает быстрый и выраженный антигипертензивный эффект у лиц с АГ и ИБС, высокий процент достижения целевого АД, в том числе у пациентов, не достигнувших целевого АД на любой предшествующей терапии, вклю- чая комбинированную АГТ. Дополнительным преиму- ществом Престанса является его способность снижать ВАД как меж-, так и внутривизитную у лиц с АГ и ИБС. Широкое использование данного препарата в клиниче- ской практике будет способствовать улучшению конт- роля АД, снижению риска развития осложнений и, сле- довательно, решению задачи по снижению сердечно- сосудистой смертности.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov the First Moscow Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, Delegatskaya ul., d. 20, str. 1

V A Dudaev

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, Delegatskaya ul., d. 20, str. 1

V M Fomina

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, Delegatskaya ul., d. 20, str. 1

References

Supplementary files