From the choice of antihypertensive drug to the choice of fixed combinations of antihypertensive drugs: a paradigm shift

Full Text

С огласно современным подходам к лечению арте- риальной гипертонии (АГ) многим больным уже на старте лечения показана комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ). Комбинацию 2 антиги- пертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назна- чают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. наличием у них поражений органов-мишеней, метаболического синдро- ма (МС), сахарного диабета (СД), ассоциированных кли- нических состояний, 3 и более дополнительных факто- ров риска [1]. К преимуществам комбинированной тера- пии (в том числе и на старте лечения) относят тот факт, что в большинстве случаев назначение препаратов с раз- ными механизмами действия позволяет, с одной сторо- ны, добиться целевого артериального давления (АД) у большего числа больных, а с другой - минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная тера- пия позволяет также подавить контррегуляторные меха- низмы повышения АД. Необходимо отметить, что эти преимущества относятся только к рациональным комби- нациям АГП. Применение фиксированных комбинаций АГП в 1 таблетке повышает приверженность больных лечению [1]. Комбинации 2 АГП делят на рациональные (эффектив- ные), возможные и нерациональные [1]. Все фиксирован- ные комбинации - только рациональные. К рациональ- ным комбинациям относят комбинацию блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА)/ингибиторов ангиотен- зинпревращающего фермента (ИАПФ) с антагонистами кальция (АК)/тиазидными диуретиками (ТД), -адрено- блокаторов с ТД, АК с ТД, -адреноблокаторов с дигидро- пиридиновыми АК [1]. Впервые показания к назначению рациональных ком- бинаций сформулированы в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ в 2010 г. [1]. Очевидно, что наибольшее количество клинических ситуаций требует назначения какого-то блокатора ренин-ангиотензинпре- вращающего фермента (БРА или ИАПФ, у БРА - преиму- щества в связи с практически идеальной переноси- мостью, сопоставимой с плацебо) с ТД или АК [1]. От- личительными чертами обоих вариантов комбинаций являются высокая антигипертензивная эффективность, мощное огранопротективное действие и низкая частота побочных эффектов [1]. Эти эффекты достигаются взаи- модополняющими механизмами действия, направленны- ми также и на коррекцию побочных явлений обоих ком- понентов. В настоящее время комбинация БРА и ТД по-прежнему является наиболее часто назначаемой из всех нефикси- рованных и фиксированных комбинаций АГП. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечены в российских и европейских реко- мендациях [1, 2]. Рациональность комбинации БРА с ди- уретиком для лечения АГ полностью обоснована. Так, антигипертензивное действие БРА основано в первую оче- редь на блокаде рецепторов ангиотензина II, поэтому наиболее выраженное антигипертензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что было показано в целом ряде исследований [3]. При этом антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающими на фоне их применения реак- тивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеро- немией, связанными с активацией РААС, выраженность которых значительно снижается при одновременном на- значении БРА. Совместное применение ИАПФ и диурети- ков позволяет значительно повысить эффективность обоих препаратов, что ведет к расширению круга паци- ентов, отвечающих на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. У больных нормо- и низкоренино- вой АГ эффективность БРА несколько меньше, но добав- ление диуретика помогает повысить активность ренина, восстановив чувствительность к БРА. В результате эта комбинация эффективно снижает АД практически у всех пациентов, независимо от исходной активности РААС, что позволяет использовать ее при нормо- и даже гипоре- ниновой формах АГ. Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и БРА также об- условлено тем, что последние потенцируют натрийуре- тический эффект мочегонных препаратов, повышая их эффективность [3]. БРА предотвращают развитие гипокалиемии, возни- кающей в результате стимуляции выработки альдостеро- на под действием ТД, за счет уменьшения активности ан- гиотензина II и снижения концентрации альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, теряемо- го при назначении мочегонных препаратов. Одновре- менно совместное применение БРА и ТД способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом [3]. При проведении комби- нированной терапии очень важны метаболические эф- фекты ТД и БРА, особенно влияние на инсулинорези- стентность, так как ее наличие связано с увеличением сердечно-сосудистого риска у больных АГ [4]. Примене- ние ТД ассоциируется с отрицательным влиянием на уг- леводный, липидный и пуриновый обмен, способствуя повышению уровня мочевой кислоты, глюкозы и холе- стерина в крови, которое значительно ограничивается при совместном применении с БРА, противодействующи- ми неблагоприятному влиянию мочегонных препаратов. Применение комбинации БРА + диуретик позволяет до- стигать целевого уровня АД более чем у 80% больных АГ. Кроме того, имея высокую антигипертензивную эффек- тивность, эта комбинация доказала разноплановый орга- нопротективный эффект в виде уменьшения выраженно- сти гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), нефропротекции и способности восстанавливать нару- шенную эндотелиальную функцию [3]. При комбинированной АГТ с помощью БРА и ТД гидро- хлоротиазида (ГХТ) принципиально важным остается во- прос о безопасной дозе ТД. В настоящее время доказано, что только низкие дозы (не более 12,5-25 мг ГХТ в сутки) могут быть использованы для постоянного лечения боль- ных АГ, даже в сочетании с БРА [3]. Совместное назначе- ние БРА и ГХТ позволяет полностью нивелировать разно- направленное негативное влияние обоих компонентов на уровень калия [3]. В начале лечения необходимо учитывать медленное на- растание антигипертензивного эффекта и оценивать его не ранее чем через 4 нед, незнание этого факта может при- вести к необоснованной замене препарата. Максимум ан- тигипертензивного действия комбинации БРА с ГХТ на- блюдается через 12 нед лечения. По этой причине необхо- дим более длительный срок для принятия решения о пере- смотре тактики ведения больного. Плавное снижение АД хорошо переносится пациентами, не вызывает симптомов гипотонии даже при значительном снижении АД. Высокая эффективность и отличная переносимость комбинации БРА с ГХТ несомненно способствуют значительной при- верженности пациентов назначенному лечению [3]. В российских рекомендациях 2010 г. говорится о том, что комбинация БРА с диуретиком является прио- ритетной для лечения больных АГ при наличии хронической сердечной недостаточности, диабе- тической и недиабетической нефропатии, микро- альбуминурии, ГМЛЖ, СД, МС, у пожилых пациен- тов, больных изолированной систолической ги- пертонией, а также при наличии в анамнезе кашля при приеме ИАПФ [1]. Все фиксированные комбина- ции БРА с диуретиком, имеющиеся в Российской Федера- ции, содержат в качестве диуретика ГХТ. В последние годы набирает заслуженную популярность комбинация БРА с АК. Как БРА, так и АК снижают АД за счет эффекта вазодилатации, оба класса этих АГП обла- дают и натрийуретическим действием. Однако пути реа- лизации антигипертензивного действия БРА и АК карди- нально различаются. Вазодилатирующее действие АК реализуется за счет препятствия входа ионов кальция в клетку, а БРА опосредуется через РААС [3, 4]. Это опреде- ляет потенцирование действия препаратов данных клас- сов при их совместном применении у больных АГ. Подоб- ная комбинация эффективна при высоко- и низкорени- новых формах АГ. Совместное применение БРА и АК поз- воляет нейтрализовать активацию контррегуляторных механизмов, снижающую антигипертензивную эффек- тивность лекарственных препаратов. Например, БРА по- давляют активность РААС и симпатоадреналовой систе- мы, активация которых снижает эффективность АК [5]. Совместное применение этих препаратов позволяет так- же значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии. Побочные эффекты дигидропиридиновых АК первых поколений - активация симпатоадреналовой системы, а также периферические отеки - при присоединении к лечению ИАПФ не возникают или бывают менее выраже- ны. АК неспособны вызывать венодилатирующий эффект, сопоставимый с расширением артерий. Кроме того, они могут приводить к веноконстрикции за счет активации симпатоадреналовой системы. Это создает дисбаланс гид- ростатического давления в периферических капиллярах и облегчает выход жидкости в ткани, формируя отеки нижних конечностей, особенно в области лодыжек. Отеки лодыжек являются наиболее частым побочным эффектом, который приводит к отмене АК. Этот побочный эффект является дозозависимым [3, 5]. Комбинация АК с БРА, кото- рые вызывают венодилатацию, обеспечивает полное предотвращение или по крайней мере резко уменьшает вероятность развития отеков. БРА одновременно вызыва- ет расширение артериальных и венозных сосудов, что приводит к уравновешиванию гидростатического давле- ния в периферических капиллярах и таким образом уменьшает транссудацию жидкости в интерстиций. Наря- ду с этим добавление БРА ослабляет вызываемую АК акти- вацию РААС и симпатоадреналовой системы [3]. Комбинация БРА и АК имеет самый широкий из всех рациональных комбинаций спектр показаний и включа- ет [1]: ишемическую болезнь сердца, ГМЛЖ, атеросклероз сонных и коронарных артерий, дислипидемию, СД, МС, лечение пожилых больных, изолированную систоличе- скую гипертонию, кашель при приеме ИАПФ [1]. Все фик- сированные комбинации БРА с АК, имеющиеся в РФ, со- держат в качестве АК дигидропиридиновый АК III поколе- ния амлодипин, который является безусловным и бес- сменным лидером своего класса, обладает огромной до- казательной базой. Как следует из рекомендаций, в некоторых клиниче- ских ситуациях возможно назначение как ТД, так и АК в качестве компонента комбинированной терапии: напри- мер, при МС, СД, у пожилых больных, при наличии изоли- рованной систолической гипертонии [1]. Другие клинические ситуации имеют четкие приоритеты в назначении в состав комбинации либо ТД (хроническая сердечная недостаточность, диабетическая и недиабетическая неф- ропатия, микроальбуминурия), либо АК (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сонных и коронарных ар- терий, дислипидемия) [1]. Круг клинических ситуаций для выбора АК обусловлен наличием у данной группы препа- ратов антиатеросклеротического, антиишемического и антиангинального эффекта [3, 5]. Другими словами, обе данные рациональные комбина- ции (БРА с диуретиком и БРА с АК) могут рассматриваться как эталонные и широко назначаются. Поэтому некото- рые препараты имеют 2 варианта фиксированной комби- нации. Так, например, в РФ имеется большой опыт приме- нения Лористы (лозартан, фирма КРКА, Словения). При этом в нашем распоряжении имеются 3 фиксированные комбинации с ГХТ - Лориста Н/Н100/НД - 12,5/50 мг, 12,5/100 мг, 25/100 мг - и фиксированные комбинации с амлодипином Лортенза - амлодипин/лозартан 5/50 мг, 5/100 мг, 10/50 мг, 10/100 мг (фирма КРКА, Словения). Так что в современных условиях в клинической прак- тике произошла определенная смена парадигм - глав- ным является выбор правильной фиксированной ком- бинации. Этот выбор состоит как бы из двух частей - во-первых, правильно выбрать одну из рациональных комбинаций в плане классов антигипертензивных ме- дикаментов, а во-вторых - правильно выбрать препарат из каждого класса. Рассмотрим возможности и преимущества родоначаль- ника класса БРА - лозартана. Лозартан имеет мощную до- казательную базу. Так, в международном плацебо-контро- лируемом исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) оце- нивались ренопротективные свойства лозартана у паци- ентов с АГ и СД, осложненным нефропатией [6]. Результаты исследования показали, что специфическая блокада лозартаном рецепторов ангиотензина II у больных АГ с инсулинонезависимым СД и нефропатией замедляет раз- витие терминальной почечной недостаточности, досто- верно уменьшает протеинурию (на 35%). Эти эффекты лозартана в основном не зависят от уровня АД. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hyper- tension), где обследовали и лечили пациентов с АГ и ГМЛЖ, было показано, что лозартан снижал риск разви- тия инсультов и новых случаев СД достоверно больше, чем атенолол [7]. При этом существенной разницы между двумя препаратами в отношении влияния на АД не было. Из исследования LIFE можно сделать еще один вывод: чтобы добиться хорошего эффекта, пациент должен по- лучать адекватную дозировку. 50% пациентов получали дозировку с максимальным органопротективным эффек- том - 100 мг [7]. У упомянутого препарата Лориста заре- гистрировано 4 показания к применению: АГ, хрониче- ская сердечная недостаточность, снижение риска разви- тия инсульта у пациентов с АГ и ГМЛЖ, защита функции почек у пациентов с СД типа 2 с протеинурией. В течение ряда лет в России с успехом применяется ло- зартан фирмы КРКА (Словения) - препарат Лориста (имеет несколько вариантов дозировок - таблетки по 12,5, 25, 50 и 100 мг лозартана). Также в настоящее время имеются фиксированные комбинации с диуретиком ГХТ - Лориста Н, Н100, НД, и с дигидропиридиновым АК амлодипином - Лортенза (имеет 4 варианта сочетания доз). Уникальной особенностью именно этого генерика лозартана является большая доказательная база, которая превосходит таковую даже некоторых оригинальных препаратов. Только в РФ с этим препаратом проведено 5 исследований, в которых в общей сложности приняли участие около 20 тыс. пациентов с АГ [8-12]. Так, в исследование ЭФФЕКТ [оценка ЭФФективности и бЕзопасности применения Лозартана (Лориста, КРКА) в терапии мягкой и умеренной артериальной гипертензии в условиях реальной Клинической пракТики] были включены 7959 пациентов, из них 59% женщин. Средний возраст больных составил 56,8±2,6 года. АГ 1-й степени была диагностирована у 27% пациентов, 2-й степени - у 73%, при этом среднее систолическое АД (САД) составило 162,3±2,4 мм рт. ст., среднее диастолическое АД (ДАД) - 94,2±1,3 мм рт. ст. [9]. Среди всех пациентов у 46% АГ соче- талась с другими заболеваниями (наиболее частые - дру- гие заболевания сердечно-сосудистой системы, в 19,3% случаев, и СД - в 8,4% случаев). Средняя доза лозартана, назначаемого в исследовании, составила 50,5 мг, период наблюдения - 4 нед. В результате было отмечено стати- стически достоверное снижение как САД (до 135,7±3,4, или в среднем на 26,5 мм рт. ст.), так и ДАД (до 81,2±3,2, или на 13,0 мм рт. ст.). К концу исследования 93% пациен- тов достигли целевого значения АД (менее 140/90 мм рт. ст. в общей группе или менее 130/80 мм рт. ст. у паци- ентов с СД, хронической почечной недостаточностью и/или макропротеинурией). Побочные эффекты были отмечены у менее чем 30 пациентов, что составило 1% всех включенных в исследование больных [9]. Следова- тельно, в исследовании ЭФФЕКТ продемонстрированы высокая эффективность и отличная переносимость Ло- ристы. Целью международного исследования ГЕМЕРА (Clinical Efficacy and Safety assessment of two treatment regimes: Am- pril and Lorista ased therapy in comination with HCTZ and Tenoxin the treatment of patients with mild to moderate hy- pertension) явилась оценка эффективности и безопасно- сти двух терапевтических режимов, основанных на применении рамиприла или лозартана (в качестве базовой терапии) в комбинации с ГХТ и амлодипином у пациен- тов с АГ 1-2-й степени [10]. В данное открытое проспек- тивное рандомизированное контролируемое многоцент- ровое сравнительное исследование в параллельных груп- пах были включены 347 больных АГ в 3 странах - России (166 больных), Хорватии и Украине. Для больных, не по- лучавших АГТ, длительность наблюдения составила 12 нед, для ранее получавших АГТ с учетом 1-недельного периода отмывания - 13 нед. В основе двух терапевтиче- ских режимов, используемых в исследовании, было на- значение рамиприла (Амприлан 5 мг) или лозартана (Лориста 50 мг). В каждом из них в случае недостижения целевых уровней АД при применении монотерапии к 4-й неделе было предусмотрено присоединение амло- дипина (Тенокс 5 мг) или ГХТ (Амприлан НЛ или Лориста H), через 8 нед - 3-го АГП. Первичной конечной точкой в исследовании явилось достижение целевого уровня АД. Вторичной конечной точкой явился учет всех нежелательных побочных явлений [10]. Без отклонений от протокола завершили исследование 347 больных АГ 1-2-й степени в возрасте от 18 до 84 лет (в среднем 56 лет), соотношение мужчин и женщин - 39 и 61% соответственно [10]. Среди сопутствующих заболева- ний необходимо отметить, что у 8% больных АГ сочета- лась с недостаточностью кровообращения, 3% - c атеро- склеротическими изменениями брахиоцефальных арте- рий, у 2% были выявлены нарушения ритма в виде фиб- рилляции предсердий, 1% больных имели в анамнезе ин- фаркт миокарда, перенесенный не ранее чем за 3 мес до включения в исследование. К моменту включения в иссле- дование 1/2 больных получали моно- (30%) или комбини- рованную АГТ (20%), 50% больных на момент включения в исследование АГТ не получали. Клиническое АД на мо- мент включения составило 157,64/95,5 мм рт. ст. [10]. К 4-й неделе монотерапии рамипилом 5 мг или лозар- таном 50 мг АД снизилось до 142,9/87,4 мм рт. ст. [10]. Присоединение 2-го АГП способствовало дальнейшему снижению АД до 131,8/81,9 мм рт. ст., к 12-й неделе лече- ния наблюдалось дальнейшее снижение АД до 127,6/79,7 мм рт. ст. (р<0,001). Через 4 нед лечения 35% больных достигли целевого уровня АД при применении рамиприла 5 мг или лозартана 50 мг. К 8-й неделе наблю- дения в результате применения 2-компонентной тера- пии число больных, достигших целевого уровня, уве- личилось до 75%. Усиление терапии на последующие 4 нед за счет присоединения 3-го АГП повысило про- цент больных до 94%. При изучении терапевтического режима, основанного на применении лозартана, было выявлено, что примерно 1/3 больных достигали целево- го АД при применении монотерапии лозартаном в дозе 50 мг, присоединение 2-го АГП потребовалось 20% (ГХТ) и 22% больных (амлодипин). После 8 нед АГТ 1% боль- ных, продолживших прием лозартана, потребовалось присоединение амлодипина. Назначение комбинации 3 АГП применялось всего у 10% больных. Из них у 1% больных к терапии Лористой Н присоединялся амлодипин, у 9% больных, получавших лозартан и амлодипин, через 8 нед к терапии был добав- лен ГХТ. Примерно 1/3 больных при назначении лозарта- на 50 мг или рамиприла 5 мг достигали целевого уровня АД. Двухкомпонентная терапия, включающая рамиприл или лозартан в сочетании с диуретиком, применялась у 18 и 20% соответственно, с амлодипином - у 23 и 24% больных соответственно. Трехкомпонентную терапию, включавшую рамиприл или лозартан, амлодипин и ГХТ, принимали 28 и 19% больных соответственно [10]. Наи- более частыми побочными эффектами, отмечаемыми бо- лее чем у 1% больных, явились головокружение (2,4%), утомляемость (1,8%) и кашель (1,2%) [10]. В результате проведенного исследования были сделаны выводы о том, что терапевтический режим, основанный на базовой терапии лозартаном у больных АГ 1-2-й степе- ни, оказался высокоэффективным и позволил достигнуть целевого уровня АД у подавляющего большинства боль- ных [10]. Применение монотерапии рамиприлом и лозар- таном оказалось одинаково эффективным у больных АГ 1-2-й степени и привело к стабилизации уровня АД на це- левом уровне у 1/3 больных (37% - лозартан, 31% - рами- прил). Присоединение 2-го АГП (амлодипина 5 мг или ГХТ 12,5 мг) потребовалось 44% больных в группе лозар- тана и 41% - в группе рамиприла, а добавление 3-го АГП стало необходимым 28% при стартовой терапии рами- прилом и 19% - лозартаном. Оба терапевтических режи- ма были безопасны, а побочные эффекты были редкими (менее 2% больных), маловыраженными и не потребовали отмены терапии [10]. Здесь хотелось бы напомнить, что на момент проведения исследования ГЕМЕРА не было еще фиксированной комбинации лозартана с амлодипином, а теперь в распоряжении практикующего врача такая ком- бинация есть - Лортенза, что, безусловно, позволяет ожи- дать еще большую эффективность терапии в связи с луч- шей приверженностью лечению. Возможная схема подбора терапии* пациентам с АГ [1] Целью открытого проспективного несравнительного многоцентрового исследования, проведенного под руководством профессора С.А.Бойцова [11], было изуче- ние эффективности и безопасности лозартана и комби- нации лозартана и амлодипина в терапии АГ. Оно было проведено в 6 клинических центрах и состояло из двух этапов. Все 160 больных АГ 1-2-й степени (103 женщи- ны и 57 мужчин, средний возраст 54±12 лет) проходили I этап исследования, а затем пациенты одного из цент- ров (n=100) проходили II этап исследования. На фоне терапии лозартаном (в дозе 50-100 мг/сут) в течение 8 нед (I этап), а затем с 9-й по 26-ю неделю (II этап для пациентов центра №1) на фоне лечения лозартаном ли- бо комбинацией лозартана и амлодипина в дозе 5-10 мг/сут в случае недостижения целевого АД<140/90 мм рт. ст. оценивали в динамике уровень АД по данным офисного измерения и суточного монито- рирования, а также скорость распространения пульсо- вой волны, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), толщину комплекса интима-медиа, биохи- мические показатели крови. Также анализировали пере- носимость терапии [10]. Согласно полученным результатам, на фоне монотера- пии лозартаном уровень АД снизился со 150±11/92±7 до 132±12/81±8 мм рт. ст., по данным офисного измерения, и со 144±10/86±9 до 128±12/76±10 мм рт. ст., по данным суточного мониторирования АД (p<0,05) [10]. Выявлены также уменьшение частоты сердечных сокращений с 74±8 до 70±8 в минуту (p<0,05), снижение скорости пульсовой волны с 16±2,1 до 14,2±2,7 м/с (p<0,05). Уро- вень АД у 66 пациентов, завершивших II этап, составил 122±6/73±6 мм рт. ст., что было достоверно ниже, чем до начала лечения (147±9/87±9 мм рт. ст.; p<0,001). По дан- ным суточного мониторирования АД, среднесуточные показатели САД и ДАД снизились со 144±10 до 128±12 мм рт. ст. и с 86±9 до 76±10 мм рт. ст. соответ- ственно (p<0,001). Целевой уровень АД был достигнут к окончанию I этапа у 73% пациентов, а к окончанию II этапа - у 95%. При сопоставлении данных, получен- ных до начала терапии и при окончании II этапа, у 66 па- циентов выявлено достоверное уменьшение ИММЛЖ (105±23 и 98±26 г/м2), не обнаружено достоверных раз- личий (р>0,05) толщины комплекса интима-медиа (0,76±0,16 и 0,80±0,42 мм), микроальбуминурии (11,0±1,7 и 8,6±0,7 мг/сут). Значимых изменений биохи- мических показателей крови не выявлено. Профиль без- опасности исследуемых препаратов был положитель- ный: случаев смерти и развития серьезных побочных эффектов не зафиксировано, зарегистрированы клини- чески незначимые побочные реакции у 28 (17,5%) из 160 пациентов. Проведенное исследование позволило авторам сделать заключение о том, что препарат Лори- ста и его комбинация с амлодипином эффективны и без- опасны в терапии АГ [10]. Кроме того, в данном исследо- вании убедительно показано наличие у Лористы органо- протективных свойств (кардиопротективных - сниже- ние ИММЛЖ, а также вазопротективных - снижение скорости пульсовой волны). Наконец, исследование РЕЗУЛЬТАТ было самым круп- ным по числу принявших в нем участие пациентов - бо- лее 10 тыс. (10 163) [12]. Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности лозартана и его фиксированной комбинации с ГХТ у больных АГ. Врачи поликлиник (n=644) в течение 8 нед оценивали результа- ты лечения больных АГ, которым был назначен монопре- парат лозартана (12,5, 25, 50 или 100 мг) или его фикси- рованная комбинация с ГХТ (лозартан 50 мг/ГХТ 12,5 мг; лозартан 100 мг/ГХТ 25 мг). Каждый врач включал в ис- следование результаты 8-недельного наблюдения боль- ных АГ, которым в соответствии с клинической необхо- димостью (определялась врачом самостоятельно) мог быть или должен быть назначен препарат класса БРА, в том числе в виде фиксированной комбинации с другими АГП. Лечение больных в ходе наблюдения врач планиро- вал также самостоятельно. Эффективность лечения оценивали по величине снижения САД/ДАД, а также частоте достижения целевого уровня АД (менее 140/90 или менее 130/80 мм рт. ст. у больных СД) [12]. Средний возраст больных, включенных в исследование РЕЗУЛЬТАТ, составил 60,1±11,4 года, 66,6% из них были женщины, исходный уровень САД, измеренный на прие- ме, был 164,1±16,0 мм рт. ст., ДАД - 95,4±9,4 мм рт. ст. [12]. У 14,1% больных имелось указание на наличие СД, 29% - стенокардии напряжения, 21,6% - хронической сердеч- ной недостаточности, инфаркт миокарда перенесли 8,7% больных, инсульт - 5,0%. Лозартан в дозе 12,5 мг был на- значен в 3,8% случаев, 25 мг - 10,7%, 50 мг - 35,6%, 100 мг - 32,6%, в дозе 50 мг/ГХТ 12,5 мг - в 9,0% случаев, 100 мг/ГХТ 25 мг - 8,2% больных, включенных в исследо- вание. По данным многофакторного анализа, выбор дозы лозартана определяли врачи, главным образом (на 85%, согласно оценке объясненной дисперсии) на основании исходного уровня САД [12]. В результате лечения (от 41 до 53% больных получали только лозартан или его комбинацию с ГХТ) снижение САД в группах составило от 20 до 38 мм рт. ст., ДАД - от 10 до 17 мм рт. ст., целевой уровень АД достигнут у 29-66% больных [12]. Хотя бы одно нежелательное явле- ние возникло лишь у 1,4% больных. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что прием лозарта- на в виде монотерапии или в фиксированной комбина- ции с ГХТ при лечении АГ в условиях реальной клиниче- ской практики характеризуется высокой антигипертен- зивной эффективностью и безопасностью [12]. Особого внимания заслуживает наличие у лозартана осо- бого дополнительного положительного свойства, что отли- чает его не только от других представителей класса БРА, но и всех АГП, - урикозурического эффекта [4]. Эта проблема (взаимосвязь гиперурикемии и АГ) становится все более ак- туальной в связи с тем, что такое сочетание патологий часто встречается в условиях реальной клинической практики, - в России она составляет 14,2-19,3% [13, 14]. Ключевым зве- ном патогенеза в развитии гиперурикемии и подагры, кото- рые часто встречаются у лиц с АГ, является нарушение по- чечной экскреции уратов [15]. Имеются многочисленные и убедительные данные [14, 16-18] о тесной взаимосвязи между повышением уровня мочевой кислоты и увеличени- ем риска сердечно-сосудистых осложнений при АГ, а также при СД типа 2, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и снижении функции почек. Так, в ряде крупных исследований (SHEP, WORKSITE Study, PIUMA Study) было выявлено, что у пациентов с АГ более вы- сокий уровень мочевой кислоты ассоциируется с повышен- ной частотой сердечно-сосудистых событий [19-21]. В частности, по данным PIUMA Study, наличие гиперурике- мии повышает риск кардиоваскулярных осложнений в 1,73 раза, а риск смертности - в 1,96 раза [21]. В последние годы стало очевидным, что влияние гипо- тензивных препаратов на уровень мочевой кислоты яв- ляется важным фактором их дифференцированного при- менения, в основном у особых подгрупп пациентов с АГ (при наличии МС, ожирения и гиперурикемии). Понятно, что гипотензивный препарат с урикозурическим дей- ствием может обеспечить дополнительные благопри- ятные эффекты при АГ, в том числе на снижение риска развития осложнений и смертности [22]. У пациентов с АГ и гиперурикемией лозартан позволяет блокировать реабсорбцию секретированной мочевой кис- лоты в проксимальном канальце почки, значительно сни- жая уровень мочевой кислоты [23]. Очень важно, что лозар- тан обладает умеренной урикозурической активностью, что позволяет избежать ряда проблем, типичных для «клас- сических» урикозурических средств [24]. Поэтому «класси- ческие» урикозурические препараты, в отличие от лозарта- на, противопоказаны при гиперурикозурии, уратном неф- ролитиазе и хронической почечной недостаточности. По- казано, что урикозурической активностью обладает сам ло- зартан, а не его активный метаболит E-3174 [25]. Следовательно, она обусловлена особенностями молекулы, а не блокадой АТ1-рецептора, что принципиально важно при анализе класс-специфических эффектов этой группы АГП. Урикозурическая активность лозартана у здоровых лю- дей носит дозозависимый характер, начинается через 4 ч и сохраняется на протяжении 1 нед после приема препара- та. Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты почти в 3 раза, но при этом абсолютное выделение уратов остается небольшим [26, 27]. Лозартан блокирует 2 основ- ные транспортные системы эпителиоцитов дистальных канальцев, участвующих в реабсорбции уратов (урат/лак- тат и урат/хлорид), и защищает структуры почечного тубу- лоинтерстиция от повреждающего действия уратов. При применении лозартана экскреторный пул мочевой кисло- ты увеличивается только за счет торможения реабсорбции уратов без увеличения фильтрации, что принципиально отличает его от классических урикозурических средств, при применении которых фильтрация уратов возрастает и повышается риск развития нефролитиаза [26, 27]. При изучении урикозурического эффекта лозартана у пациентов с АГ [28] было показано, что лозартан (в дозе 50 и 100 мг/сут) увеличивает экскрецию мочевой кислоты и уменьшает ее уровень в плазме. Увеличение экскреции мочевой кислоты наблюдалось уже через 1 ч и достигало максимального уровня через 2-3 ч после приема препара- та. Увеличение pH мочи начиналось через 1 ч и сохраня- лось на протяжении 6 ч. Уровень мочевой кислоты в кро- ви снижался через 6 ч после приема препарата. Все эти эффекты были более выраженными при использовании более высокой дозы лозартана. Необходимо акцентиро- вать внимание на том, что увеличение pH при приеме пре- парата может предотвращать выпадение мочевой кисло- ты в осадок с образованием конкрементов [28]. Интерес- но, что препарат сравнения в этом исследовании энала- прил подобными эффектами не обладал [26]. Литература/References Следовательно, благоприятное влияние лозартана на об- мен мочевой кислоты должно быть целенаправленно ис- пользовано при ведении пациентов с АГ и гиперурикемией. В этой связи особого внимания заслуживает исследование ВЗЛЕТ, целью которого была оценка возможно- сти снижения уровня мочевой кислоты у пациентов с АГ, гиперурикемией и подагрой при назначении лозар- тана (Лориста, КРКА). В это открытое рандомизиро- ванное контролируемое сравнительное проспектив- ное исследование в параллельных группах (лозартан в монотерапии против традиционной терапии на протя- жении 24 нед) были включены 40 больных АГ с гипер- урикемией и подагрой. Достоверных различий между группами лозартана (Лориста) и традиционной тера- пии по антигипертензивной активности выявлено не было. В то же время лозартан при монотерапии в боль- шей степени, чем традиционная АГТ, способствовал улучшению эластичности сосудов как мышечного, так и эластического типов, что проявилось снижением скорости пульсовой волны на соответствующих режи- мах терапии: каротидно-феморальной - на 14,2% про- тив 6,4% (р<0,05) и каротидно-радиальной - на 15,7% против 8,3% (р<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что по наиболее важному критерию - влиянию на уровень мочевой кислоты - были выявлены досто- верные различия: в группе лозартана (Лористы) сни- жение ее уровня на 32,6% против 17,9% в группе тради- ционной терапии (р<0,05) [8]. Учитывая наличие большой доказательной базы лозарта- на вообще и Лористы в частности, применение этого пре- парата в виде монотерапии и особенно в виде фиксирован- ных комбинаций с диуретиком (Лориста Н/Н100/НД) и амлодипином (Лортенза) представляется особенно пер- спективным в снижении риска развития осложнений у ши- рокого круга больных АГ.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

O V Bondarets

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I I Kopchenov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

T F Guseva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files