Torasemid in the treatment of cardiovascular disease: the optimal use in conditions of comorbidity

Full Text

С сердечно-сосудистыми заболеваниями связано 57% смертности в Российской Федерации [1] и 30% в мире [2]. Сердечная недостаточность (СН) - одна из часто встречаемых нозологических форм кардио- васкулярной патологии, которую тяжело фармакологиче- ски контролировать ввиду наличия в структуре СН выра- женной коморбидности [3]. В связи с высокой смерт- ностью при СН (каждая девятая кардиоваскулярная смерть) в США ее называют «сертификатом смерти» [3], а в Евросоюзе считают, что именно СН вызывает «эпидемию госпитализации» [4]. К наиболее агрессивным вариантам коморбидности при СН относят в первую очередь артери- альную гипертензию (АГ), встречающуюся в США у 75% [5], в РФ - у 88% больных [6], сахарный диабет, метаболиче- ский синдром и атеросклеротические заболевания [3, 7]. Известно, что АГ - основной фактор риска развития ише- мической болезни сердца, церебральных сосудистых забо- леваний и СН [1, 2, 5, 8, 9]. В 45% случаев АГ ответственна за смертность при ишемической болезни сердца и в 51% слу- чаев - за смертность при инсульте [10]. Артериальное давле- ние (АД) было выше 140/90 мм рт. ст. у 69% лиц с первой кардиальной ишемической атакой, у 77% - с первым ин- сультом и у 74% - с СН [5, 8]. Установлено, что контроль АД позволит уменьшить риск развития инсульта на 35-40%, ин- фаркта миокарда - на 16% [11], СН - на 50% [3]. Распространенность АГ в мире и РФ составляет 40% [1, 2, 10, 12, 13]. Ожидается, что к 2030 г. распространенность АГ в мире увеличится на 7,2% от уровня 2013 г. [8]. В США на государственном уровне реализуется программа «Идеаль- ное кардиоваскулярное здоровье» (Ideal cardiovascular health). Контроль нормального уровня АД - одна из семи мер по реализации этой программы [7-9], что особенно важно в условиях СН, развившейся на фоне АГ [3, 7]. Традиционно взгляд на сопряжение этих нозологических форм представляют как их последовательное развитие. При этом диагноз СН верифицируется при наличии определен- ных клинико-функциональных проявлений. Коллеги из США ввели как руководство к действию модифицирован- ный подход в трактовке формирования предпосылок, ма- нифестации, становления и развернутого клинического проявления СН в контексте ее коморбидности [7]. Американская кардиологическая ассоциация предлага- ет дополнить «почтенную» классификацию функциональ- ных классов СН (New York Heart Association functional clas- sification - NYHA I-IV) стадийной клинико-патофизиоло- гической классификацией (стадии A-D) [7]. Подчеркива- ется параллельное течение СН как с АГ, так и с другими но- зологиями, с акцентом на взаимосвязанные стратегии лечения. В основе этой концепции лежит идея сохране- ния функции кардиомиоцита [4, 7, 14]. Стадия А («пре- СН») соответствует стадии факторов риска (АГ, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, курение, сосудистое старение, интоксикация), являющихся триггерами ее раз- вития. Это наиболее благоприятная стадия предотвраще- ния СН при условии влияния на факторы риска. Стадия В представлена как стадия клеточного поражения миокарда вследствие гипертрофии, фиброза, ускоренного апопто- за, миокардиального инфаркта, проявляющихся гипер- трофией и/или дилатацией камер сердца. Это стадия структурного поражения сердца (ремоделирование миокарда) в отсутствие клинических симптомов. Стадия С - стадия «клинической СН» с систолической и/или диасто- лической дисфункцией левого желудочка (ДДЛЖ) и нача- ла проявления клинических симптомов [7]. Стадия D - стадия рефрактерной, конечной СН [3]. Классификацион- ная схема А-D лежит в основе последних рекомендаций по лечению СН в США [3] и напрямую сопряжена с реко- мендациями по лечению АГ [15]. Европейские исследова- тели пока применяют традиционную классификацию СН по классам (NYHA I-IV) [4]. Российские рекомендации ис- пользуют объединенную классификацию Василенко- Стражеско и NYHA I-IV [6]. Коллегами из США подчеркивается, что изменение сти- ля жизни в рамках немедикаментозной терапии АГ подра- зумевает в том числе и терапию стадии А СН. Медикамен- тозная терапия АГ подразумевает коррекцию начальных проявлений ремоделирования миокарда в стадии В СН. Активная терапия АГ при СН в стадиях А (I, А) и В (I, А) про- водится по алгоритму лечения собственно АГ, а в стадиях С и D - с учетом особенностей течения именно СН [3]. Управление волемической нагрузкой - одна из основ общепринятых терапевтических подходов как при тера- пии АГ, так и при лечении СН. В США на любой стадии СН в сочетании с АГ регулирование объемной перегрузки предполагает обязательное снижение потребления хло- рида натрия (NaCl) [9] до уровня 1,5 г/сут на стадиях А и В и до менее 3,0 г/сут NaCl на стадиях С и D (IIa, C) [3]. В РФ рекомендовано снижение потребления соли до уровня 1,0-3,0 г/сут [6]. Избыток потребления соли существенно снижает эффективность применения диуретиков при СН и может быть одной из причин формирования толерант- ности к диуретикам [3]. В США и Евросоюзе концептуальной целью диуретиче- ской терапии при СН является достижение эуволемиче- ского состояния больного на основе концепции «сухого веса пациента» [4]. Необходимо максимально снижать яв- ную и скрытую объемную перегрузку и, соответственно, диастолическое и систолическое напряжение миокарда для предотвращения процессов его патологического ре- моделирования [3]. В Российской Федерации используют более консервативный подход, при котором терапию ди- уретиками начинают при появлении у пациентов клини- ческих или инструментальных признаков застоя [6, 16]. В США применение диуретиков в лечении СН в сочета- нии с АГ показано начиная со стадии А и В по плану тера- пии АГ, а на стадиях С и D - в большей мере в соответ- ствии с принципами лечения СН [3]. И в Евросоюзе, и в США дуретики рекомендованы при СН как с низкой, так и с сохраненной фракцией выброса (ФВ) [3, 4]. Если на ста- диях А и В (т.е. без клинических проявлений объемной пе- регрузки) приоритетными являются тиазидные или ти- азидоподобные диуретики, то со стадии С приоритет чет- ко смещается к петлевым диуретикам [3, 4], являющимся исключительным классом препаратов в лечении СН для снятия симптомов объемной перегрузки при СН и с низ- кой (I, C) и сохраненной ФВ (I, C) [3, 4, 6]. На стадии D внутривенное (в том числе постоянное) применение пет- левых диуретиков не ниже обычных доз является жизне- спасающим мероприятием (I, В). При неэффективности допустимо использование диуретиков в больших дозах и комбинации с тиазидными диуретиками (IIa, В). Диурети- ки сочетаются с допамином (IIв, В), нитратами (IIa, А) и другими мерами купирования декомпенсации СН [3]. Не- обходимо помнить, что лечить СН невозможно исключи- тельно диуретиками. Они создают необходимый и обяза- тельный фон для других компонентов лечения [3, 4, 6]. При клинической потребности в диуретической со- ставляющей гипотензивной терапии допустимо приме- нять диуретики и как первый препарат, и как дополнение к ранее подобранной терапии АГ. Это особенно важно, так как диуретики являются базой терапевтического под- хода в целом ряде клинических ситуаций при лечении АГ, включая резистентные случаи, а также лечении больных изолированной систолической АГ и АГ в сочетании с СН [17]. При необходимости дополнение терапии диуретика- ми в режиме «второй таблетки» - достаточно удобный практический подход [18]. В зависимости от клинической ситуации это либо замена тиазидного диуретика петле- вым, либо добавление петлевого диуретика к основной терапии. В любом из этих случаев целесообразно ориен- тироваться на более современные препараты, обладаю- щие как необходимой длительностью действия, так и не- которыми дополнительными свойствами. С этой точки зрения торасемид (Диувер) достойно зарекомендовал се- бя в повседневной практике [19], но пока еще применяет- ся необоснованно мало [20]. Торасемид - относительно новый препарат, так как из- вестен с 1990-х годов [19], но объем его применения пока меньше, чем заложенный в нем потенциал. Стоит отме- тить, что в РФ с 2008 по 2014 г. доля торасемида (Диувера) в лечении АГ увеличилась в 4,3 раза (с 1,5 до 6,4%), что от- ражает как рост понимания практических врачей эффек- тивности препарата, так и рост приверженности больных схемам терапии с включением торасемида (Диувера) [20]. Одно из ключевых положительных фармакологических свойств торасемида (Диувера) в том, что он является наи- более эффективным и безопасным препаратом в кардио- васкулярной терапии [6], обладает высокой биодоступ- ностью (около 90%) [21], имеет наибольшее среди петле- вых диуретиков время действия (12-16 ч) с десятикрат- ным резервом суточной дозы от обычной (10-20 мг) до максимальной (200 мг) [3, 6]. Принципиально важно, что как при СН, так и при АГ, в рамках ремоделирования миокарда, начинает рано про- являться ДДЛЖ [5]. При асимптомной СН (стадии А и В) в 21% случаев встречается легкая, а в 7% -тяжелая и сред- ней тяжести ДДЛЖ [3, 5]. При симптомной СН (стадии С и D) у 6% - легкая, а у 75% - средняя и тяжелая формы ДДЛЖ [5]. Пациенты с ДДЛЖ имеют СН с сохраненной ФВ (ФВ≥50%), но смертность у них выше, чем у пациен- тов с СН с низкой ФВ (ФВ≤40%) [3, 5]. К сожалению, про- гресса в лечении больных с ДДЛЖ за 15-летний период не достигнуто [5]. Для сохранения систолических и диастолических свойств кардиомиоцита необходимо избегать двух собы- тий [4]. Во-первых, предотвратить ишемические эпизоды, возникающие вследствие диастолического и систоличе- ского напряжения миокарда, вызываемого объемной пе- регрузкой. Во-вторых, минимизировать нейрогумораль- ное воздействие на кардиомиоцит (активация ренин-ан- гиотензин-альдостероновой - РААС и симпатической нервной системы) [4]. Единодушное мнение состоит в том, что первое событие всецело контролируется диуре- тиками, а второе - соответствующими классами блокато- ров РААС и симпатической нервной системы [3, 4]. Из со- временных диуретиков только торасемид (Диувер) поз- воляет контролировать оба события [16]. Помимо эффек- тивного пролонгированного диуретического эффекта, закрывающего 2/3 дневного цикла, торасемиду (Диуверу) свойственна функция тканевой блокады активности РААС в кардиомиоците [6]. Свойства блокады РААС в миокарде крайне позитивны. Дело в том, что соединительнотканный каркас сердца, представленный коллагеновым матриксом миокарда, яв- ляется активно функционирующей средой. Он обнов- ляется каждые 80-120 дней под влиянием фибробластов и миофибробластов [14]. Процессы в коллагеновом мат- риксе миокарда могут развиваться как по позитивному сценарию - репаративный фиброз (рост соединитель- ной ткани, направленный на адаптацию камер сердца с целью сохранения микроструктуры миокарда), так и по негативному - реактивный фиброз (массивное разраста- ние соединительной ткани в межуточном и периваску- лярном пространстве, не связанное с адаптационными процессами в миокарде) [14]. Реактивный фиброз связан с развитием ДДЛЖ и формированием СН. При анализе биопсий миокарда у больных с СН (89% имели АГ) было показано, что назначение торасемида (10-20 мг/сут в течение 8 мес), в отличие от фуросемида, блокирует ак- тивность фермента, ответственного за развитие реактив- ного фиброза, а значит, и за развитие ДДЛЖ [22]. Без- условно, торасемид не полностью контролирует этот процесс, но оказывает значимое корректирующее влия- ние на процесс патологического ремоделирования мио- карда [14, 23]. Важно отметить, что торасемид (Диувер) действует только на восходящую часть петли Генле и, в отличие от фуросемида, не влияет на проксимальные извитые ка- нальцы. Это позволяет минимизировать ряд недостатков, свойственных петлевым диуретикам, такие как электро- литные расстройства [19] и компенсаторная активация РААС [6, 20]. Действие торасемида (Диувера) приводит к формированию диуреза с относительно большим содер- жанием свободной воды, меньшей потере ионов калия, магния, кальция [21]. Важно также отметить, что торасе- мид (Диувер) метаболически нейтрален [19]. С 2009 г. в США активно разрабатывается персонализи- рованная стратегия терапии АГ, а именно точечный под- бор антирезистивной и антиволемической терапии [24]. Оценка ренинового профиля позволяет подобрать класс препаратов с преимущественным антирезистивным и ан- тиволемическим влиянием. Недоучет этого аспекта по- тенциально может приводить к неблагоприятной, избы- точной активации РААС или формированию резистент- ности к терапии диуретиками. Установлено, что в 60-65% случаев можно успешно контролировать лечение АГ, в 30-35% контроль АД неустойчив, а в 5-10% антигипер- тензивная терапия может не только быть неэффектив- ной, но и приводить к парадоксальной гипертензивной реакции. Считается, что именно у данной категории па- циентов терапия АГ проводится без учета антирезистив- ного и антиволемического профиля [24, 25]. Внедрение этого подхода клинически обосновано, особенно при за- мене диуретиков и/или добавлении новых. Вместе с тем многое зависит от подготовленности не только врача, но и самого больного, его образовательно- го уровня, дисциплинированности, соучастия в реализа- ции терапевтической стратегии. Все диуретики, включая торасемид (Диувер), отнесены к антиволемической груп- пе препаратов [25]. Однако, учитывая дополнительные недиуретические свойства торасемида (Диувера), есть ре- зон рассматривать его как пограничный препарат, обла- дающий потенциалом минимизации неблагоприятных эффектов активации РААС. Современные тенденции таковы, что выбор тактики и стратегии лечения остается за практическим врачом с учетом огромного многообразия клинических ситуаций при огромном фармакологическом представительстве препаратов. При этом врачу приходится детально ориен- тироваться во множестве нюансов, сопоставлять основ- ные тенденции научной медицинской мысли, ранжиро- вать данные локальных и многоцентровых исследований, описания клинических случаев и экспертных оценок. Подчеркивая определенные позитивные аспекты тех или иных препаратов, соотнеся это с особенностями совре- менных фармакологических и общемедицинских страте- гий, можно достигать конечных точек терапии отдель- ных нозологий как при их изолированном течении, так и в условиях коморбидности. Современные представления о терапии АГ и СН выходят за рамки исключительно гемодинамических задач. Вре- менные аспекты диуретической терапии таковы, что с се- редины и до конца XIX в. она была в ряду 1-й линии лече- ния АГ. Затем акценты были смещены в сторону использо- вания блокаторов РААС, что справедливо и по сей день. Од- нако появление нового представителя петлевых диурети- ков, а именно торасемида (Диувер, Израиль), позволяет от- крыть новый потенциал их применения, найти новое це- левое место в терапии как АГ, так и АГ в сочетании с СН.

About the authors

N G Poteshkina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nat-pa@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A A Troshina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; City Clinical Hospital №52 of the Department of Health of Moscow

123182, Russian Federation, Moscow, ul. Pekhotnaia, d. 3

References

Supplementary files