«New» molecules composed of rational combinations of antihypertensive drugs: issues of choice

Full Text

В настоящее время признано, что существует 5 ос- новных классов антигипертензивных препаратов (АГП), способных в равной мере снижать артериальное давление (АД) и уменьшать частоту сердечно-сосу- дистых событий (ССС) [1-3]. К этим классам относятся ти- азидные диуретики (ТД), -адреноблокаторы, антагони- сты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангио- тензина (БРА). Самые крупные из существующих метаанализов показывают отсутствие клинически значимых раз- личий между этими классами препаратов [4]. По этой при- чине европейские и российские рекомендации вновь под- тверждают, что представители этих классов могут быть одинаково рекомендованы для лечения артериальной ги- пертензии (АГ) как для начала, так и для поддерживающей терапии, как в монотерапии, так и в комбинациях АГП. Несмотря на это, практически во всех рекомендатель- ных документах, обновленных в 2013 и 2014 г., говорится о том, что существуют наиболее предпочтительные ком- бинации АГП, а именно комбинации блокаторов ренин- ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ИАПФ или БРА с ТД или АК [2, 5]. Это положение подтверждается не только большим количеством клинических исследова- ний (PROGRESS, ADVANCE, HYVET, CAPPP, SCOPE, NORDIL, INVEST, ASCOT, ACCOMPLISH и др.), но и патогенетиче- ской основой регуляции АД, а именно участием в ней РААС, механизмов, определяющих объем циркулирую- щей крови, солечувствительность, общее перифериче- ское сопротивление, тонус сосудистой стенки и др. Есть еще одно обстоятельство, свидетельствующее о ра- циональности и «предпочтительности» данных комбинаций. Дело в том, что выбор класса АГП, по мнению экспер- тов Европейского общества кардиологов (ЕОК), должен быть основан на оценке конкретных ситуаций и на том, как препараты или классы АГП использовались в этих си- туациях в клинических исследованиях, а также на том, что эти препараты продемонстрировали более высокую эффективность при конкретных типах поражения орга- нов-мишеней [2]. Еще одна рекомендация экспертов ЕОК и Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) касается использования фиксированных комби- наций (ФК) АГП. В рекомендациях РМОАГ сказано, что для комбинированной терапии АГ могут использоваться как свободные комбинации, так и ФК препаратов [1]. Од- нако предпочтение должно отдаваться ФК АГП, содержа- щим 2 препарата в одной таблетке. Отказаться от на- значения ФК АГП можно только при абсолютной невоз- можности ее использования, так как ФК всегда будет ра- циональной, является самой эффективной стратегией до- стижения и поддержания целевого уровня АД, обеспечи- вает лучшее органопротективное действие и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), позво- ляет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов лече- нию [1, 3]. В связи с этим при назначении стартовой тера- пии пациентам с АГ все чаще делается выбор в пользу ФК блокаторов РААС с ТД или АК. В реальной клинической практике накоплен большой опыт использования ФК ИАПФ с ТД или АК (периндо- прил + индапамид, периндоприл + амлодипин, энала- прил + гидрохлоротиазид - ГХТ, лизиноприл + ГХТ, лизиноприл + амлодипин и др.), а также ФК БРА с ТД или АК (лозартан + ГХТ, телмисартан + ГХТ, телмисартан + амло- дипин, ирбесартан + ГХТ, ирбесартан + амлодипин и др.). Хорошо известно, что эти ФК позволяют повысить при- верженность лечению, снизить риск развития ССО, вы- звать регресс поражения органов-мишеней [6]. Усто- явшиеся привычки и собственный многолетний опыт врачей зачастую тормозят использование в практиче- ской работе с пациентами с АГ свободных и ФК, в состав которых входят «новые» для российского здравоохране- ния молекулы АГП. В 2015 г. в России появилась ФК Эдарби Кло, в состав которой входят сразу 2 «новых» для Российской Федера- ции АГП: БРА азилсартан медоксомил и ТД хлорталидон. Азилсартан или азилсартан медоксомил представляет собой 8-й БРА. Основные характеристики азилсартана в сравнении с другими БРА представлены в таблице [7]. Азилсартана медоксомил представляет собой БРА для орального приема, используемый для лечения АГ. Азил- сартан медоксомил (Эдарби) является пролекарством, ко- торое после орального приема еще до всасывания быстро гидролизируется в желудочно-кишечном тракте до био- активного азилсартана. Этот препарат лишь недавно, а именно в 2011 г., был зарегистрирован в США и Европе для лечения пациентов с АГ. В Японии это лекарство до- ступно в виде активного метаболита (азилсартан), отли- чающегося от азилсартана медоксомила. При появлении новых АГП естественно возникает во- прос о том, какие отличия от существующих препаратов данного класса они имеют и какие основания могут быть у практикующего врача для назначения именно этого препарата. Ответы на данные вопросы мы можем найти в клинико-фармакологических характеристиках препарата и результатах экспериментальных и клиниче- ских исследований. Имеющаяся информация о характеристиках азилсарта- на медоксомила и результатах исследований, которые бы- ли с ним проведены, позволяют говорить о следующих особенностях данного препарата. В первую очередь сле- дует отметить, что в серии исследований было показано, что азилсартан в большей степени способен блокировать АТ1-рецепторы, чем ряд сравнивавшихся с ним сартанов, а именно олмесартан и валсартан. Объяснением этому является тот факт, что азилсартан демонстрирует более прочное прикрепление к АТ1-рецептору и, что особенно важно, он медленнее диссоциирует после прикрепления к АТ1-рецептору [8]. Как следствие, в клинических исследо- ваниях азилсартана медоксомил в дозах 20, 40 и 80 мг по- казал большую антигипертензивную эффективность, что было отмечено в метаанализе рандомизированных контролируемых исследований азилсартана у пациентов с АГ [9]. Так в сравнительном исследовании с олмесартаном было показано, что азилсартан медоксомил, являясь БРА с высокой эффективностью и безопасностью, осуществ- ляет больший гипотензивный эффект, чем олмесартан, при использовании обоих препаратов в максимальных дозах [10]. Данные свойства азилсартана медоксомила подробно освещались в предыдущих публикациях [11, 12]. Еще одним основанием к выбору азилсартана являются его способность влиять на клеточные механизмы форми- рования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и чув- ствительность к инсулину, что видно из результатов экс- периментальных исследований [8]. Удалось установить, что азилсартан медоксомил у экспериментальных живот- ных уменьшает содержание ингибитора активатора плаз- миногена 1 в плазме, левом желудочке и аорте, что поло- Характеристики БРА Биодоступность, % Объем распределения Период полувыведения, ч Выведение Печень : почки Азилсартана медоксомил 60 16 л 11 55:42 Кандесартана цилекситил 42 0,13 л/кг 9-13 67:33 Эпросартан 13 308 л 5-7 90:10 Ирбесартан 60-80 53-93 л 12-20 80:20 Лозартан 33 12 л 4-6 60:35 Олмесартана медоксомил 26 15-20 л 12-15 35-49% почечный Телмисартан 43 500 л 24 >98% печеночный Валсартан 23 17 л 7 83:13 жительно влияет на атеросклеротические бляшки, стаби- лизируя их. Кроме того, препарат обладает плейотроп- ными свойствами влияния на сосуды, причем эти эффек- ты не полностью зависят от блокады АТ1-рецепторов. Азилсартан способствует дифференцировке адипоцитов в большей степени, чем валсартан и большинство БРА, что приводит к положительным метаболическим эффек- там, в частности повышению уровня адипонектина и уси- лению чувствительности тканей к инсулину. Причем дан- ный эффект в отличие от телмисартана не сопровожает- ся активацией PPAR--рецепторов. Второй компонент ФК Эдарби Кло - ТД хлорталидон, который давно занял свои ведущие позиции среди пре- паратов данного класса в США и многих странах Евро- пы. В России хлорталидон практически не использовал- ся уже в течение 30 лет. В связи с этим данный препарат можно считать «новым» для врачей РФ, так как совре- менная генерация терапевтов и кардиологов не имеет достаточного собственного опыта работы с этим ТД. Хорошо известно, что наиболее используемыми ТД яв- ляются ГХТ, хлорталидон и индапамид. В то же время необходимо отметить, что в большинстве ФК использу- ется ГХТ, который после орального приема быстро вса- сывается, достигая пиковой концентрации в течение 2 ч. Хлорталидон в отличие от ГХТ достигает после орального приема пиковой концентрации через 2-6 ч, и, что особенно важно, время полувыведения препарата составляет около 42 ч, достигая значения 45-60 ч при длительном приеме. Натрийуретический эффект хлор- талидона достигает максимума через 18 ч и длится бо- лее 48 ч. Наиболее безопасными дозами с позиций раз- вития гипокалиемии являются дозы хлорталидона 12,5 и 25 мг [13]. Однако наибольшие отличия хлорталидона от ГХТ в том, что у данного препарата, как и у индапами- да, имеются дополнительные свойства, а именно пря- мое сосудорасширяющее действие, которое связывают с влиянием на эндотелиальную функцию как за счет ин- гибирования карбоангидразы, так и в связи с увеличе- нием синтеза оксида азота [14]. Немаловажным является и тот факт, что хлорталидон доказал свои положитель- ные свойства при лечении пациентов с метаболически- ми нарушениями. Как известно, важным критерием эф- фективности лечения АГ, в том числе и у пациентов с са- харным диабетом (СД) типа 2, является снижение часто- ты ССО при минимальных побочных эффектах. Было показано, что применение ТД у больных СД типа 2 и АГ сопровождалось более высокой смертностью от ССЗ, чем у больных СД типа 2 и нелеченой АГ. Впоследствии было показано, что данное неблагоприятное влияние тиазидов обусловлено отрицательными метаболиче- скими эффектами ГХТ в высоких дозах. Анализ резуль- татов исследования SHEP, в котором использовался ТД хлорталидон, не выявил повышения частоты ССО. На- против, было отмечено их снижение, более заметное при АГ в сочетании с СД типа 2, чем при АГ без диабета. Объяснением этого результата было то, что гипотензив- Рис. 1. АЗЛ-М/ХТД против ОЛМ-М/ГХТ: процент лиц, ответивших на лечение, через 12 нед [22]. Рис. 2. АЗЛ-М/ХТД против АЗЛ-М/ГХТ: процент лиц, ответивших на лечение, до и после титрования [23]. ный эффект хлорталидона в низких дозах аналогичен эффекту высоких доз, а частота побочных эффектов при этом ниже, что свидетельствует о метаболической нейтральности низких доз хлорталидона [14, 15]. Важ- нейшим основанием к использованию в комбинациях АГП, как свободных так и фиксированных, хлорталидо- на справедливо считается результат исследования ALLHAT [16, 17]. Среди наиболее важных исследований доказательной кардиологии исследование ALLHAT зани- мает особое место. Это самое крупное из когда-либо проводившихся сравнительных двойных слепых иссле- дований гипотензивной терапии. По его результатам был сделан вывод о том, что гипотензивная терапия ТД в большей степени снижает частоту развития ССЗ и тре- бует меньше затрат по сравнению с терапией, основан- ной на применении ИАПФ или АГ. Несмотря на крити- ческое отношение к данному выводу, которое высказы- валось разными авторами, всеми безусловно признает- ся, что именно использование хлорталидона в данном исследовании позволило получить результаты, ставя- щие всю группу ТД на равные с ИАПФ и АК позиции [18]. Таким образом, включение в ФК Эдарби Кло таких АГП, как БРА азилсартан медоксомил и ТД хлорталидон, яв- ляется хорошим примером комбинации высокоэффек- тивных с позиций снижения АД препаратов, сочетающих гипотензивный эффект с большой продолжительностью действия, возможностью использования у пациентов с метаболическими нарушениями, СД типа 2 и у лиц с вы- соким риском СД типа 2, а также у пациентов с поражени- ем органов-мишеней на разных стадиях сердечно-сосу- дистого континуума из-за наличия у обоих препаратов плейотропных эффектов. Исключительной особен- ностью данной комбинации является то, что это первая ФК БРА с хлорталидоном. Имеющиеся в настоящее время результаты исследо- ваний ФК Эдарби Кло позволяют говорить о появлении высокоэффективной комбинации. Первое исследова- ние III фазы для оценки этой комбинации в рандоми- Литература/References зированном двойном слепом многоцентровом иссле- довании, в течение 6 нед сравнивающим 2 дозы азил- сартана (40 и 80 мг) в комбинации с хлорталидоном 25 мг с монотерапией хлорталидоном 25 мг, было про- ведено в 2011 г. [19]. В последующем было выполнено исследование, в котором было показано, что каждая из ФК азилсартан медоксомил/хлорталидон, включаю- щих различные дозы препаратов, была более эффек- тивной в почасовом снижении систолического АД (САД), чем лечение отдельными компонентами [20]. В последующем были проведены многочисленные сравнительные исследования данной комбинации с комбинацией азилсартан медоксомин/ГХТ, а также с другим БРА (олмесартан) в сочетании с ГХТ. Эти иссле- дования убедительно показали преимущества комби- нации БРА (азилсартана медоксомила) именно с хлор- талидоном [21] (рис. 1, 2).

About the authors

O A Kislyak

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kisliakoa@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Yu B Chervyakova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chervyakova_j@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files