Using meldonium to improve adaptation of patients with hypertension and pre-diabetes to influence of heat

Full Text

С огласно прогнозам климатологов, в результате по- тепления климата будет увеличиваться количество как отдельных дней с аномально высокими температурами, так и волн жары (heat wave) [1]. Данные эпиде- миологических исследований подтверждают, что боль- ные как сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), так и сахарным диабетом типа 2 (СД 2) относятся к группам риска во время волн жары [2-4]. Однако неизученным остается влияние высоких температур на пациентов с ССЗ с пограничными нарушениями углеводного обмена (НУО), так называемым предиабетом. Также недостаточ- но изучена возможность дополнительного профилакти- ческого назначения препаратов, повышающих устойчи- вость организма к стрессу (адаптогенов). Метаболиче- ское средство мельдоний (Милдронат®, «Фармстандарт») повышает толерантность к физической нагрузке и улуч- шает качество жизни (КЖ). В условиях повышенной на- грузки мельдоний восстанавливает равновесие между до- ставкой и потребностью тканей в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, за- щищая их от повреждения, а также оказывает тонизирую- щее влияние на организм [5]. В результате снижения кон- центрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, индуцирующий синтез оксида азота (NO) и обладающий вазодилатирующими свойствами. В ряде экспериментальных и клинических исследований под- тверждено позитивное воздействие мельдония на мета- болизм глюкозы и липидов [6, 7]. Цель работы: оценить влияние мельдония на состоя- ние сердечно-сосудистой системы и КЖ пациентов с ар- териальной гипертензией (АГ) в сочетании с НУО (пре- диабетом) в условиях летней жары. Материал и методы В исследование были включены 45 больных АГ в воз- расте 51-76 лет с НУО, постоянно проживающих в Моск- ве и Московской области на подобранной гипотензивной и гиполипидемической терапии. К пациентам с НУО (предиабетом) относятся лица с нарушенной толерант- ностью к глюкозе, нарушением гликемии натощак (глю- коза 5,9-6,9 ммоль/л) или гликированным гемоглобином (HbA1с) 5,7-6,4% [8]. В 2011 г. Всемирная организация здравоохранения приняла официальное решение, позво- ляющее применять НbА1с как маркер для диагностики СД 2 и других НУО. Содержание конечных продуктов гли- кации (КПГаф) оценивалось методом измерения аутофлуоресценции кожи на приборе AGE - reader (DiagnOp- tic, Голландия) и выражалось в условных единицах. В исследование не включались пациенты с СД 1 и СД 2, острым коронарным синдром или инсультом, перенесен- ными менее 6 мес назад, застойной сердечной недоста- точностью, злокачественными новообразованиями, эн- докринными заболеваниями в стадии декомпенсации, почечной недостаточностью (содержание креатинина в сыворотке более 133 мкмоль/л у мужчин и более 124 мкмоль/л у женщин), печеночной недостаточностью. Больные методом таблиц были рандомизированы в 2 группы: пациенты группы активного ведения (Милдронат®) помимо базовой терапии (табл. 1) получали с 01.06.14 мельдоний (Милдронат®, «Фармстандарт») 500 мг по 2 капсулы утром в течение 3 летних месяцев; пациенты контрольной группы (Контроль) получа- ли обычную терапию. Группы были сопоставимы по основным клинико-де- мографическим показателям (см. табл. 1). Дизайн исследования представлен на рис. 1. I этап (исходно). Май 2014 г. Отбор пациентов и их рандомизация в одну из двух групп: приема мельдония и группу контроля. С 01.06.14 - начало приема препарата. II этап (1-й визит) - во время волны жары. На основа- нии многолетних наблюдений волной жары для Моск- вы предложено считать 5 последовательных дней или более со среднесуточной температурой выше 23,4°C [9]. Такая волна с максимальной температурой 32,9°C была зафиксирована с 28.07.14 по 6.08.14 (http://www.pogo- daiklimat.ru). В данный период (период жары) проводи- лись активный вызов участников исследования и их по- вторное обследование. III этап (2-й визит). Заключительное обследование в сентябре-октябре 2014 г. Всем больным проводилось комплексное обследова- ние, включающее осмотр с определением роста и массы тела, сбор анамнеза, элетрокардиографию, измерение офисного артериального давления (АД), биохимический Группа Милдронат® (n=22) Группа контроля (n=23) р Возраст, лет 64,3±6,2 65,4 ±6,9 Нд Пол, муж/жен 11/11 10/13 Нд Курение, % 4 (19,2%) 1 (17,7%) Нд ИМТ, кг/м2 29,4±4,4 31,1±4,1 Нд Больные с ИБС, % 7 (31,2%) 6 (26,1%) Нд САД, мм рт. ст. 132,1±14,7 136,1±12,3 Нд ДАД, мм рт. ст. 86,91±20,4 80,1±9,6 Нд HbA1с, % 6,29±0,45 5,92±0,75 Нд Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов анализ крови, определение уровня HbA1с (исходно и на 2-м визите), сфигмографию (определение скорости пуль- совой волны - СПВ). Содержание КПГаф оценивалось ме- тодом измерения аутофлуоресценции кожи на приборе AGE - reader (DiagnOptic, Голландия) и выражалось в условных единицах). Пациентам также предлагались для заполнения визуальная аналоговая шкала (ВАШ) оценки КЖ и по окончании исследования - специально разрабо- танный нами опросник для лиц, подвергшихся воздей- ствию жары. Как конечные точки рассматривались ост- рые инфаркты миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения, госпитализации, гипертонические кризы, вызовы скорой медицинской помощи. Статистический анализ проводился с помощью па- кета программ Statistica 6.0 для Windows. При анализе до- стоверности различий средних величин между группами при условии нормального распределения рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выбо- рок в предположении равенства дисперсий, и в таблицах приведено p-значение для соответствующей t-статисти- ки. Сравнение значений с распределением признаков, от- личным от нормального, проводилось с помощью крите- рия Манна-Уитни. Различия считали статистически до- стоверными при вероятности абсолютно случайного их характера, не превышающей 5% (p<0,05). Для анализа корреляции использовался метод Спирмена. Сравнение распределения качественных признаков проводили с применением точного критерия Фишера. Непрерывные переменные, имеющие нормальное распределение или умеренно отклоняющиеся от нормального, представля- лись как М±, где М - среднее и  - стандартное отклоне- ние. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представлялись медианой и 95% доверительным интервалом медианы (25Q; 75Q). Результаты За весь период исследования не было ни одного случая инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кро- вообращения, а также госпитализаций ни по поводу ССЗ, ни по другим причинам. Было зафиксировано 2 гиперто- нических криза в группе активного ведения и 4 - в группе контроля в период жары, а также 2 и 4 гипертонических криза соответственно - в дни с температурой воздуха, от- вечающей климатической норме. Побочных явлений те- рапии в ходе наблюдения не отмечалось. Пациенты групп сравнения на протяжении всего исследования получали сопоставимую базовую терапию (см. табл. 1). В табл. 2. представлены гемодинамические показатели в группах сравнения. В период волны жары динамики изучаемых показате- лей зафиксировано не было, за исключением тенденции к снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) в группе Милдронат®. В сентябре 2014 г. (2-й визит) в груп- пе контроля отмечалась тенденция к повышению СПВ (ΔСПВисх. - 1,7 м/с); р=0,056. Кроме того, в данный пе- Рис. 1. Дизайн исследования. Принимаемые препараты, % -АБ 72 72,2 Нд ИАПФ + БРА 79,9 72,2 Нд Диуретики 53,3 33,3 Нд АКК 26,7 44,4 Нд АСК 46,6 38,9 Нд Статины 66,7 61,1 Нд Примечание. ИМТ - индекс массы тела, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, -АБ - -адреноблокаторы, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БРА - блокаторы рецепторов 1-го типа к ангиотензину II, АКК - антагонисты кальциевых каналов, АСК - ацетилсалициловая кислота, Нд - недостоверно. Таблица 2. Изменение гемодинамических показателей у больных, принимавших адаптогенный препарат (мельдоний) и не получавших его Группы Исходно 1-й визит (жара) Δ исх. - 1-й визит р (на 1-м визите) 2-й визит Δ исх. - 2-й визит р (на 2-м визите) САД, мм рт. ст. Милдронат® (n=22) 132,1±14,7 128,7±16,5 -7,0 (-15,0; 13,0) Нд 133,0±20,8 -0,5 (-10,0; 9,0) Нд Контроль (n=23) 136,1 ±12,3 133,1±17,7 -2,0 (-11,0; 5,0) Нд 146,7±28,9 0,0 (-10,0; 24,0 Нд ДАД, мм рт. ст. Милдронат® (n=22) 86,91±20,4 81,1±8,9 -2,0 (-9,0; 12,0) Нд 82,9±9,6 0,0 (-6,0; 9,0) Нд Контроль (n=23) 80,1 ±9,6 81,1±10,4 5,0 (0,0; 10,0) Нд 82,1±10,2 0,0 (-2,0; 0,5) Нд ЧСС, уд/мин Милдронат® (n=22) 63,2±6,9 61,3±7,3 -4,0(-6,0;-1,0) 0,06 59,9±8,9 -5,5(-11,0; 3,5) 0,06 Контроль (n=23) 69,1±9,3 65,5±8,5 0,0 (-4,0; 2,0) Нд 63,5±8,3 -2,5 (-7,5; 0,0) 0,052 СПВ м/с Милдронат® (n=22) 14,7±1,6 14,4±1,8 -0,2 (-1,2; 0,7) Нд 15,0±2,1 -0,7 (-2,2; 1,7) Нд Контроль (n=23) 14,1±1,9 15,3±2,1 0,2 (-1,1; 10,0) Нд 16,6±3,6 1,7 (0,7; 8,6) 0,056 Таблица 3. Динамика показателей липидного, углеводного и электролитного обмена у больных, принимавших адаптогенный препарат (мельдоний) и не получавших его Группы Исходно 1-й визит (жара) Δ исх. - 1-й визит р (на 1-м визите) 2-й визит, баллы Δ исх. - 2-й визит р (на 2-м визите) Глюкоза, ммоль/л Милдронат® (n=22) 6,12±0,51 6,06±0,67 -0,1 (-0,3; 0,2) Нд 6,35±0,61 0,3 (-0,1; 0,4) Нд Контроль (n=23) 6,20±0,51 6,18±0,65 -0,1 (-0,2; 0,0) Нд 6,23±0,73 -0,1 (-0,1; 0,4) Нд HbA1с,% Милдронат® (n=22) 6,29±0,45 - - - 6,27±0,28 0,07 (-0,333; 0,33) Нд Контроль (n=23) 5,92±0,76 - - - 5,78±0,60 0,07 (-0,06; 0,11) Нд ОХС, ммоль/л Милдронат® (n=22) 4,64±0,80 4,33±0,47 -0,2 (-0,8; 0,1) Нд 4,12±0,35 0,0 (-0,7; 0,2) Нд Контроль (n=23) 4,81±0,71 4,68±0,90 0,1 (-0,9; 1,21) Нд 4,56±1,02 0,2 (-0,8; 0,70 Нд ТГ, ммоль/ л Милдронат® (n=22) 1,75±1,03 1,47±0,76 -0,3 (-0,9; 0,0) Нд 1,89±1,4 -0,3 (-0,7; 0,6) Контроль (n=23) 1,43±0,40 1,25±0,89 -0,1 (-0,2; 0,68) Нд 1,36±0,57 0,0 (-0,1; 0,5) Нд Калий, ммоль/л Милдронат® (n=22) 4,19±0,46 4,36±0,59 0,2 (0,1; 0,4) Нд 4,34±0,26 0,4 (0,2; 0,5) 0,002 Контроль (n=23) 4,50±0,35 4,55±0,55 -0,3 (-0,3; 0,2) Нд 4,59 ±0,27 0,1 (-0,1; 0,4) 0,08 Натрий, ммоль/л Милдронат® (n=22) 140,5±2,3 142,2±3,1 2,0 (-0,0; 2,0) 0,099 142,8 ±4,6 4,5 (3,0; 5,0) 0,08 Контроль (n=23) 142,8±2,3 144,2±1,6 1,0 (1,0; 3,0) 0,053 141,6±3,5 1,8 (-0,8; 2,8) Нд Примечание. ОХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды. *р=0,05 между группами. риод в обеих группах прослеживалась тенденция к сни- жению ЧСС по сравнению с исходным. Динамика показателей липидного, углеводного и элек- тролитного обмена представлена в табл. 3. В обеих группах не было отмечено динамики углеводно- го и липидного обмена ни на пике жары, ни во время сезон- ного похолодания в сентябре 2014 г. В обеих группах от- мечалась тенденция к увеличению концентрации натрия во время волны жары, что соответствует адаптивным реак- циям, описанным у здоровых лиц [10]. В группе приема мельдония эта тенденция сохранялась до сентября. Причем прирост концентрации натрия во время волны жары был больше в группе приема мельдония (Δ 2,0 ммоль/л по сравнению с 1,0 ммоль/л соответственно); р=0,05. В обеих группах отмечалось увеличение концентрации калия ко 2-му визиту - достоверное в группе активного ве- дения и носившее характер тенденции - в группе контроля. Достоверной динамики КПГаф в обеих группах не было (рис. 2). Динамика КЖ в период жары носила разнонаправлен- ный характер. Если в группе контроля имелась тенден- ция к снижению баллов по ВАШ с 70 до 55 (р=0,07), то на фоне приема мельдония, напротив, отмечалась тенден- ция к их росту с 60 до 70 (р=0,07); табл. 4, рис. 3. Различия между группами достоверны (р=0,01). С наступлением сезонного похолодания КЖ вернулось к исходному уровню в группе контроля и продолжило расти в группе приема мельдония. Рис. 3. Динамика КЖ в жару у больных АГ и предиабетом. Рис. 2. Сезонная динамика КПГаф у больных АГ и предиабетом. Обсуждение Практически при всех хронических заболеваниях пе- риод аномальной жары сопряжен с дополнительным риском смерти или обострения. Так, по данным эпиде- миологических исследований, наличие ССЗ, таких как АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), постинфарктный кардиосклероз, сердечная недостаточность, - один из важнейших факторов, ухудшающих адаптацию к ано- мально высоким температурам и увеличивающий риск связанной с жарой смертности в 1,4-2,8 раза [2, 3]. Нали- чие СД 2 у лиц с ССЗ - это дополнительный фактор риска, который ассоциируется с увеличением количества сер- дечно-сосудистых осложнений во время аномальной жа- ры [4]. Одной из причин этого является сосудистая мик- роангиопатия, препятствующая адекватной перифериче- ской вазодилатации, необходимой для эффективной тер- морегуляции. Можно предположить, что этот фактор на- чинает действовать уже на стадии предиабета. Как показа- ло наше исследование, у лиц с предиабетом, вошедших в группу контроля, отсутствовала динамика ряда показате- лей, свойственная как здоровым лицам [10], так и боль- ным АГ [11, 12]. Во время жары у них не отмечалось сни- жения АД, ЧСС, СПВ, что можно расценить как нарушение процессов адаптации. Мало того, ко 2-му визиту отмеча- ется увеличение СПВ, что свидетельствует о повышении сосудистой жесткости. Это повышение не было обуслов- лено ни ростом цифр АД, ни изменениями показателей углеводного либо липидного обмена, ни накоплением КПГ в тканях, поскольку эти параметры достоверно не из- менялись. Тенденция к повышению концентрации нат- рия, сохраняющаяся до конца лета, соответствует нор- мальной адаптивной реакции, цель которой - поддержа- ние постоянства водного баланса организма. В то же вре- мя снижение КЖ в период волны жары говорит о несо- вершенстве адаптивных механизмов у этой категории па- циентов. Подтверждает это и возникновение гипертони- ческих кризов на фоне подобранной гипотензивной те- рапии, что можно расценить как срыв адаптации. Учитывая это, целесообразным представляется изучение эффективности дополнительного профилактического на- значения препаратов, повышающих устойчивость организма к стрессу, так называемых адаптогенов. Возможно не- сколько точек приложения для действия этих препаратов: Улучшение периферической вазодилатации. Коррекция окислительного стресса. Нормализация электролитного баланса. Периферическая вазодилатация - самый первый ответ организма на повышение внешней температуры. В ре- зультате расширения артериол кожи и подкожной клет- чатки увеличивается их кровенаполнение и как след- ствие - температура кожи [10]. Это способствует отдаче организмом тепла путем конвекции, теплопроведения и радиации. Именно этот механизм в первую очередь стра- дает в результате эндотелиальной дисфункции у пожилых людей, больных CCЗ и СД, делая их более уязвимыми. Применение индукторов синтеза NO, таких как мельдо- ний, позволяет улучшить эндотелиальную функцию, а значит, тепловую адаптацию. NO обладает так называе- мым стресслимитирующим действием [13], ограничивает активацию симпатоадреналовой системы (САС) за счет угнетения выброса катехоламинов из надпочечников и нервных окончаний [14], угнетение синтеза NO приво- дит, напротив, к активации САС [15]. Также NO способен уменьшать окислительный стресс за счет увеличения ак- тивности антиоксидантных ферментов [16] и экспрессии генов, кодирующих эти ферменты. Кроме того, NO сам по себе обладает антиоксидантными свойствами [17]. Роль окислительного стресса в реакции организма как у здоро- вых лиц, так и пациентов с ССЗ была доказана в ряде ис- следований так же, как и положительное влияние мельдо- ния [18, 19]. Таким образом, NO может влиять на интен- сивность реакции организма на стресс, ограничивая ак- тивность периферических звеньев стресс-системы. Мель- доний с его антиоксидантными и NO-протективными свойствами представляется достойным кандидатом на роль адаптогенного препарата, позволяющего пациентам группы риска перенести жару с наименьшими «потеря- ми». Его антистрессовые свойства ранее были подтвер- ждены в экспериментах на животных и отдельных клини- ческих исследованиях. Так, у подверженных стрессу жи- вотных Милдронат® оказывал влияние на CАС, способ- ствуя аккумуляции катехоламинов в мозге и надпочечни- ках. Милдронат® также оказывал воздействие на индуци- рованные стрессом соматические сдвиги [20]. Примене- ние Милдроната у больных АГ оказывает позитивное воз- действие на центральные механизмы регуляции вегета- тивной нервной системы [13]. В нашем исследовании от- мечается тенденция к снижению ЧСС в группе активного ведения, что свидетельствует об уменьшении активности Таблица 4. Динамика КЖ у больных, принимавших адаптогенный препарат (Милдронат®) и не получавших его Группы Исходно 1-й визит (жара) р (на 1-м визите) 2-й визит, баллы р (на 2-м визите) ВАШ, баллы Милдронат® 60,0 (50,0; 67,5) 70,0 (60,0; 80,0) 0,06 77,0 (65,0; 90,0) 0,06 Контроль 70,0 (55,0; 70,0) 55,0 (50,0; 65,0) 0,07 72,5 (57,5; 85,0) Нд САС и соответствует, как уже говорилось, физиологиче- ской реакции тепловой адаптации. В наших предыдущих работах мы получили доказатель- ства благоприятного влияния мельдония на электролит- ный обмен в условиях аномальной жары у больных ССЗ [19]. В настоящем исследовании мы также получили более выраженное повышение концентрации натрия на фоне приема мельдония, что свидетельствует об адекватном ответе выделительной и гуморальной систем на экстре- мальные внешние воздействия. Также в этой группе обна- ружен достоверный прироcт концентрации калия, что, по данным предыдущих исследований, ассоциируется с лучшей переносимостью волны жары [11, 12]. Оптимизация процессов адаптации закономерно приводит к улучшению КЖ пациентов, получавших Литература/References мельдоний. КЖ в этой группе в отличие от группы контроля повышалось в период жары, что отразилось в росте баллов по ВАШ. Улучшению КЖ на фоне приема Милдроната, по всей видимости, способствовали нор- мализация вегетативных процессов, снижение ЧСС, повышение уровня калия плазмы крови. Что особенно важно, КЖ пациентов продолжало расти и во время се- зонного похолодания в сентябре месяце. О лучшей адаптации к изменениям погоды как в период жары, так и при похолодании свидетельствует и меньшее ко- личество гипертонических кризов в группе активного ведения. Таким образом, мельдоний (Милдронат®, «Фармстан- дарт») может быть использован как адаптоген в период лет- ней жары у пациентов с ССЗ в сочетании с предиабетом.

About the authors

M D Smirnova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: naliya1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

O N Svirida

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

F T Ageev

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Fofanova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M V Vitsenya

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

G V Mikhaylov

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files