Myocardial ischemia in patients with pulmonary arterial hypertension

Full Text

Л егочная гипертензия (ЛГ) - это группа заболева- ний, характеризующихся прогрессирующим по- вышением легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии (ЛА), которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточно- сти и преждевременной гибели пациентов [1, 2]. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) представляет собой 1-ю группу в классификации ЛГ, является прекапил- лярной формой и устанавливается при отсутствии других причин повышения давления в ЛА, таких как заболевания легких и левых отделов сердца, хроническая тромбоэмбо- лия ЛА, заболевания с многофакторными механизмами ЛГ (5-я группа). ЛАГ представлена идиопатической ЛГ (ИЛГ); наследуемыми формами ЛАГ; ЛАГ, индуцированной прие- мом лекарств и токсинов, а также может быть ассоцииро- вана с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-СЗСТ), портальной гипертензией, ВИЧ-инфекцией, ЛАГ с врожденными пороками сердца (ЛАГ-ВПС; систем- но-легочные шунты) и шистосомозом [3]. Признаками неблагоприятного прогноза течения забо- левания являются: наличие правожелудочковой сердеч- ной недостаточности, высокое давление в правом пред- сердии (ПП), сниженный сердечный индекс и как след- ствие - уменьшенная функциональная способность мио- карда желудочков, низкий функциональный класс (ФК), плохая толерантность к физическим нагрузкам [2]. Одна- ко у пациентов, имеющих одинаковые показатели по дан- ным объективного обследования, скорость прогрессиро- вания заболевания может значительно различаться. В связи с этим в последнее время стало уделяться внимание оценке функциональной способности желудочков серд- ца [4], а также нарушению перфузии миокарда как левого (ЛЖ), так и правого желудочков (ПЖ)[5-7]. В ключе поиска новых предикторов плохого прогноза требуют большего внимания казавшиеся ранее неспеци- фическими жалобы лиц с ЛАГ на боли в области сердца. По данным Российского регистра пациентов с ЛАГ, в раз- вернутой стадии заболевания 93% больных предъявляют жалобы на одышку, 61% - на общую слабость и быструю утомляемость, 47% - на сердцебиение, 34% - на боли в прекардиальной области [8]. Помимо заболеваний опорно-двигательного аппарата и в редких у этой категории больных случаях атероскле- ротического поражения коронарного русла причинами болей в грудной клетке у пациентов с ЛГ являются отно- сительная коронарная недостаточность вследствие низ- кого сердечного выброса, относительно слабого разви- тия коронарных коллатералей на фоне гипертрофии стенки ПЖ или рефлекторного сужения коронарных ар- терий (КА) из-за перерастяжения ЛА (висцеро-висце- ральный рефлекс), а также вследствие снижения сатура- ции крови кислородом в далеко зашедшей стадии [9]. Кроме того, компрессия КА (чаще ствола левой КА) дила- тированным стволом ЛА также может вызывать болевой синдром в грудной клетке, особенно на фоне физической нагрузки [10]. Наиболее доступными методами верификации ишеми- ческих изменений являются электрокардиография (ЭхоКГ) в динамике при возникновении болей, 12-ка- нальное холтеровское мониторирование электрокардио- граммы - ЭКГ (ХМ ЭКГ), стресс-эхокардиография и син- хронизированная однофотонная эмиссионная компью- терная томография миокарда с 99Тс-МИБИ в покое и в со- четании с нагрузочными пробами (С-ОЭКТ). Целью проведения данного исследования было вы- явление признаков ишемии миокарда у лиц с ЛАГ. Материалы и методы В исследование были включены пациенты с ЛАГ, чей диагноз был подтвержден в ходе госпитализации в лабо- ратории ЛГ ФГБУ «Российский кардиологический на- учно-производственный комплекс» Минздрава России. Кроме стандартного обследования с целью верифика- ции диагноза им были выполнены ХМ ЭКГ и С-ОЭКТ в покое и в сочетании с нагрузочными пробами. В случае положительной нагрузочной пробы пациентам выпол- нялась коронарная ангиография для исключения стено- зирующего атеросклеротического поражения коронар- ного русла. Суточное мониторирование ЭКГ: 24-часовое монито- рирование ЭКГ проводили на ООО «ДМС Передовые тех- нологии» (Россия). ЭКГ регистрировали в 12-осевой си- стеме отведений. Для обнаружения ишемических измене- ний ST использовалось усреднение комплексов QRST по коротким участкам ЭКГ («квантам»), состоящим из 8 последовательных кардиоциклов. Поквантовый анализ позволяет выявлять не только длительные (1 мин и бо- лее), но и короткие (10-20 с) эпизоды ишемии. Оценива- ли количество воспроизводимых за время мониториро- вания болевых и безболевых депрессий сегмента ST и их общую продолжительность в минутах. Критериями диаг- ностической значимости ишемии миокарда являлась де- прессия сегмента ST на 1 мм и более через 0,08 с от точ- ки J при ее длительности не менее 1 мин и времени между отдельными эпизодами ишемии не менее 1 мин. С-ОЭКТ проводили пациентам в покое и в сочетании с велоэргометрической (ВЭМ) пробой. Исследование пер- фузии миокарда выполняли по стандартной методике на двухдетекторной гамма-камере SKYLight фирмы «Фи- липс» по двухдневному протоколу, согласно которому в 1-й день проводили исследование в покое через 60-90 мин после внутривенного введения 370-555 МБк 99тТс-МИБИ, во 2-й - с нагрузочной пробой через 45-60 мин после введения радиологического фармако- логического препарата (РФП) такой же активности. При нагрузочной С-ОЭКТ миокарда РФП вводили внутривен- но при достижении критериев прекращения нагрузки во время ВЭМ-пробы. Обработку изображений осуществля- ли по 17-сегментарной модели для каждого желудочка с применением программ AutoSPECT + QGS, с помощью ко- торых определяли локализацию, количественно оцени- вали распространенность (площадь в процентах от пло- щади ЛЖ) и объем (мл) дефектов перфузии в разных стенках, фракцию выброса - ФВ (%), конечно-диастоли- ческий объем - КДО (мл), конечно-систолический объ- ем - КСО (мл), ударный объем (мл) ЛЖ и ПЖ и объемные скорости, характеризующие систолическую и диастоли- ческую функции обоих желудочков сердца: PER (макси- мальная скорость изгнания крови из желудочка сердца, измеряется в КДО/с); PFR (максимальная скорость напол- нения желудочка сердца, измеряется в КДО/с); MFR/3 (средняя скорость наполнения желудочка в первую треть диастолы, измеряется в КДО/с); TTPF (время максималь- ного наполнения желудочков от момента начала диасто- лы, измеряется в мс). Статистическая обработка результатов проводилась при помощи компьютерной программы SPSS Statistics 17.0 для Windows. В случае нормального распределения количественные переменные описывались как среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение от среднего арифметического значения () - М±. Для оценки полученных результатов использовались методы статистического анализа: коэффициент корреляции Пирсона (анализ таблиц сопряженности), t-критерий Стьюдента, критерий Шефе для множественных сравне- ний (сравнение более чем двух групп). Если выборки из переменных не соответствовали нор- мальному закону распределения, вычислялась медиана и 25 и 75-й процентили (Ме Q25-Q75), использовали непа- раметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни (между группами), критерий Вилкоксона (для оценки ди- намики изменений), H-тест по Крускалу-Уоллису (сравнение более чем двух групп). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05. Результаты В исследование проспективно были включены 28 паци- ентов с ИЛГ (n=21), ЛАГ-СЗСТ (n=3) и ЛАГ-ВПС (n=4), из них 27 женщин и 1 мужчина. Средний возраст на момент проведения исследования составил 38,1±11,5 года, медиа- на длительности ЛГ - 5 (3-7,5) лет. Это были больные преимущественно со II ФК ЛГ (ФК ЛГ по классификации Всемирной организации здравоохранения - ФК ВОЗ - 2,2±0,6); дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой (Т6МХ) в среднем составляла 450,4±79 м, одышка по шкале Бор- га - 3 (3-4) балла. Ведущими были жалобы на одышку (у 27 из 28 пациен- тов), общую слабость (n=24), боли в грудной клетке (n=20), сердцебиение (n=17). У 11 больных имелись при- знаки недостаточности кровообращения в виде отеков нижних конечностей или наличия следового количества выпота в полости перикарда; еще у 4 лиц имелись призна- ки повышения центрального венозного давления по дан- ным ЭхоКГ. Из 20 пациентов, предъявлявших жалобы на боли в области сердца, 17 характеризовали боль как давя- щую, сжимающую, связанную с физической нагрузкой, у 3 лиц боли имели интенсивный, «прокалывающий» ха- рактер, возникали без связи с физической нагрузкой. При проведении ЭхоКГ все пациенты имели повышен- ное систолическое давление в ЛА (сердечное давление в ЛА - 87,8±30,1 мм рт. ст.), признаки гипертрофии (толщи- на передней стенки ПЖ 0,8±0,2 см) и дилатации ПЖ (пе- реднезадний размер ПЖ 3,6±0,6 см), расширения ствола ЛА (3,3±0,5 см), дилатации ПП (площадь ПП 25±8,8 см2). Признаки относительной недостаточности трикуспи- дального клапана имелись у 16 пациентов. У 7 больных ЛЖ был менее 4,0 см за счет сдавления его расширенным правым, но в целом конечно-диастолический размер ЛЖ составил 4,3±0,5 см. Сократительная функция ЛЖ была не нарушена, ФВ ЛЖ во всех случаях превышала 60%. Зон на- рушенной локальной сократимости ЛЖ не было обнару- жено ни у одного пациента. При поведении ХМ ЭКГ средняя частота сердечных со- кращений за сутки составила 67,3±13 уд/мин, максималь- ная - 126,5±18,9 уд/мин, минимальная - 58,3±12,6 уд/мин. Ишемическая динамика сегмента ST-T была выявлена у 6 пациентов, имеющих типичный ангинозный характер болей, у 1 - с нетипичным болевым синдромом и 2 - без болевого синдрома. Лекарственные препараты сопут- ствующей терапии, потенциально улучшающие коронар- ное кровоснабжение, не препятствовали развитию ише- мии у этих больных: из 9 пациентов с ишемической динамикой 4 получали -адреноблокаторы и 4 - дигидропиридиновые антагонисты кальция. По данным С-ОЭКТ в покое помимо ЛЖ у всех больных визуализировался и ПЖ сердца, что свидетельствовало о его гипертрофии. Однако, несмотря на хорошую визуа- лизацию, в ряде случаев из-за невозможности разделения ПЖ и ЛЖ сердца вследствие особенностей анатомиче- ского положения увеличенного ПЖ не удалось произве- сти обработку сцинтиграмм ПЖ сердца у 2 лиц с ИЛГ. Та- ким образом, в покое проанализированы результаты С-ОЭКТ миокарда у 26 пациентов. Анализ показал, что неизменные сцинтиграммы ЛЖ в покое получены у 9 больных, у остальных выявлялись на- рушения перфузии миокарда разной распространенно- сти и степени выраженности. Общая площадь нарушений перфузии от площади ЛЖ составила 13,5% (норма - до 10%), выраженность (SRS) - 9,6 (норма - 4), что отражает в целом умеренную степень выраженности нарушений перфузии. При этом наибольшая распространенность нарушений перфузии выявлялась в перегородке и боко- вой стенке (22% от площади стенок), в меньшей степе- ни - в передней стенке ЛЖ (12,5%). Возможно, получен- ные изменения отражают наличие участков формирова- ния фиброза миокарда. При оценке движения стенок ЛЖ показатели систоли- ческой функции были в пределах нормальных значений: ФВ ЛЖ составила в среднем 60% (48-70%), максимальная скорость изгнания крови (PER/КДО/с) - 3,45 (2,4-4,45). В то же время регистрировались признаки диастоличе- ской дисфункции ЛЖ: максимальная скорость наполне- ния ЛЖ (PFR/КДО/с), средняя скорость наполнения желу- дочка в первую треть диастолы (MFR/3/КДО/с) и время максимального наполнения желудочков от момента нача- ла диастолы (TTPF, мс) составили 2,4 (1,16-4,76) КДО/с; 1,3 (0,28-2,8) КДО/с и 216 (87-448) мс соответственно. Характерным для пациентов с ЛГ оказались малые объемы ЛЖ: КДО и КСО ЛЖ, которые составили 71,2 (44-107) и 27,8 (14-47) мл соответственно. У большинства больных значимых локальных наруше- ний движения стенок ЛЖ не отмечалось. Регистрирова- лось преимущественно нарушение движения перегород- ки в виде гипокинеза (средний балл - 2,4 по 5-балльной шкале, где 0 - норма, 5 - дискинез). Анализ томосцинтиграмм ПЖ, полученных при «руч- ной» обводке контура ПЖ и последующей обработке с помощью программы AutoQuant; QPS показал, что рас- пространенность нарушений перфузии ПЖ больше, чем ЛЖ. Общая распространенность и выраженность измене- ний перфузии и площадь области нарушенной перфузии от площади ПЖ составили 17 и 29% соответственно. При этом практически в равной степени, патологические из- менения выявлялись в перегородке, верхушке, боковой и передней стенках ЛЖ. Анализ движения стенок обнаружил нарушение пре- имущественно систолической функции ПЖ. ФВ ПЖ в по- кое составила 33,4%, максимальная скорость изгнания крови - 1,7 (0,64-2,76) КДО/с. Объемные показатели КДО и КСО были выше по сравнению с ЛЖ и составили 107 (34-174) и 66 (20-122) мл. Показатели диастолической функции ПЖ, максимальная скорость наполнения, сред- няя скорость наполнения желудочка в первую треть диа- столы и время максимального наполнения желудочка от момента начала диастолы составили 1,3 (0,26-2,16) КДО/с; 0,82 (0,28-1,71) КДО/с и 202 (92-307) мс соответственно. При анализе движения стенок ПЖ отмечалось выражен- ное нарушение движения перегородки в виде выраженно- го гипокинеза и дискинеза (средний балл составил - 4,3 по 5-балльной шкале, где 0 - норма, 5 - дискинез). С целью оценки резерва перфузии и функции миокарда у лиц с ЛГ были обследованы 11 больных, которым С-ОЭКТ миокарда выполнена в покое и в сочетании с про- бой с физической нагрузкой на велоэргометре. У боль- шинства пациентов проба с физической нагрузкой не бы- ла прекращена до достижения субмаксимальной частоты сердечных сокращений в связи с появлением одышки. Исходно патологические сцинтиграммы ЛЖ выявлены у 8 из 11 пациентов. При этом общая распространен- ность, SRS и площадь (S) от площади ЛЖ составили 4,0% (0-13%) и 11,6% (0-26%) соответственно. В ответ на нагрузку нормальные сцинтиграммы полу- чены у 3 больных, у 2 - выявлялись признаки преходя- щей (обратимой) ишемии, у 6 - определялись смешан- ные нарушения перфузии: участки фиброза и ишемии. Общая площадь области нарушенной перфузии от пло- щади ЛЖ в ответ на нагрузку составила 12,2% (0-33%). Степень выраженности ишемической реакции у паци- ентов с ЛГ была слабовыраженной и умеренной (2 и 5 пациентов соответственно) и лишь у 1 больного - вы- раженной. При этом у данного пациента ФВ ЛЖ в ответ на нагрузку снизилась (58 и 51% соответственно). У 5 больных ФВ ЛЖ по сравнению с исследованием в покое возросла; у 5 - не изменилась, что также свиде- тельствует о снижении миокардиального сократитель- ного резерва. В целом в обследуемой группе больных ФВ ЛЖ в ответ на нагрузку по отношению к исследова- нию в покое существенно не изменилась, хотя абсолют- ные значения ее стали выше и составили 62,6% (51-77%) и 60% (52-70%) соответственно. При анализе перфузии ПЖ нормальное распределение РФП получено у 1 больного, у 2 пациентов выявлены при- знаки преходящей (обратимой) ишемии, у остальных ре- гистрировались признаки фиброза и ишемии. Степень (глубина) выраженности ишемических изменений у лиц с ЛГ была разной: у 3 больных изменения были слабовы- раженными, у 1 - умеренно выраженными, у остальных регистрировались выраженные глубокие изменения. Об- щая площадь нарушений перфузии от площади ПЖ в от- вет на нагрузку составила 32,09% (33-47%), в покое - 28,5% (5-48%) соответственно. ФВ ПЖ в ответ на нагрузку возросла у 3 больных, у 5 - снизилась, у 3 - не изменилась и составила в целом по группе 31,6% (14-55%), в покое - 33% (20-49%). Нарушение перфузии миокарда в ответ на нагрузку бы- ло выявлено у 5 пациентов, предъявляющих жалобы на боли в грудной клетке и не имеющих приходящей де- прессии сегмента ST-T по данным ХМ ЭКГ, у 2 пациентов без болей в грудной клетке и с наличием ишемических изменений сегмента ST-T при проведении ХМ ЭКГ и у 1 - без болей и ишемической динамики сегмента ST-T. При тщательном сравнительном анализе групп боль- ных с верифицированной ишемией миокарда и ее отсут- ствием при проведении ХМ ЭКГ или С-ОЭКТ особенно- стей ЭхоКГ, Т6МХ, ФК ВОЗ найдено не было. Обсуждение Изучение перфузии миокарда представляется перспек- тивным направлением в ключе поиска новых предикто- ров неблагоприятного исхода заболевания, особенно ес- ли учитывать сообщения о развитии острого инфаркта миокарда ПЖ у лиц с ЛГ на фоне отсутствия коронарного атеросклероза [11]. Метод С-ОЭКТ, синхронизированный с ЭКГ, позволяет при однократном введении РФП одновременно получить информацию о распределении миокардиального крово- тока, движении стенок ЛЖ, объемных параметрах, ФВ, показателях систолической и диастолической функции ЛЖ. Что касается ПЖ, то до настоящего времени стан- дартной методики, позволяющей с достоверностью оце- нить его кровоснабжение, к сожалению, не предложено. Прежде всего это связано с анатомическими особенно- стями ПЖ, его формой, тонкими стенками и положением по отношению к ЛЖ. В этой связи за последние годы бы- ло опубликовано несколько статей. Первые попытки оценки перфузии ПЖ внушают оп- тимизм. Так G.DePuey и соавт. показали четкую связь между наличием гемодинамически значимого атеро- склеротического поражения (стенозы 50% и более) правой КА и нарушениями перфузии ПЖ в покое или после проведения нагрузочной пробы. У пациентов с поражением только левой КА дефекты перфузии ПЖ не выявлялись [7]. Оценка перфузии миокарда ПЖ у пациентов с ИЛГ бы- ла предпринята A.Go´mez в 2001 г. По его данным, у всех пациентов при проведении С-ОЭКТ миокарда визуализи- ровалось включение РФП в ПЖ, а у 39% (9 из 23) были вы- явлены признаки ишемии миокарда ПЖ [5]. При проведении данного исследования, несмотря на хорошую визуализацию обоих желудочков при оценке перфузии, мы столкнулись с рядом трудностей. Размеры ПЖ у больных оказались больше размеров ЛЖ, в связи с чем программа автоматически начинала обсчет большей из камер сердца. Вместе с тем в ряде случав в зону инте- реса попадали и ЛЖ, и ПЖ, вероятно, в связи с тем, что у пациентов с ЛГ выносящий тракт значительно расширен вследствие чего отсутствует замкнутый контур (овал), подобно ЛЖ, что является основой обработки томогра- фических срезов. В таких случаях приходилось прибе- гать к «ручной» обводке контура ПЖ, что приводит к уве- личению времени обработки и риску межоператорской ошибки. При наличии больших дефектов межжелудочко- вой перегородки интерпретировать изображения вовсе не представлялось возможным. При обследовании лиц с ЛАГ в покое выявлены нару- шения перфузии миокарда ЛЖ и преимущественно ПЖ, которые можно расценивать как участки фиброза раз- ной степени выраженности и распространенности. У пациентов с ЛГ выявлялись преимущественно нару- шения диастолической функции ЛЖ и систолической функции ПЖ сердца. Локальные нарушения перфузии и сократительной функции ЛЖ преимущественно носи- ли умеренный характер и определялись чаще в области перегородки. Нарушения перфузии ПЖ в покое более выражены по сравнению с ЛЖ и имели наибольшую распространенность в перегородке и передней стенке. Локальные нарушения движения стенок ПЖ также бо- лее выражены по сравнению с ЛЖ, максимальные изме- нения вплоть до дискинеза определялись в области пе- регородки. В ответ на нагрузку установлены признаки началь- ной и умеренно выраженной коронарной недостаточ- ности, вероятно, относительной на фоне сниженного сердечного выброса и наличия гипертрофии миокар- да ПЖ. Было отмечено снижение резерва перфузии ПЖ серд- ца, проявляющееся ишемической реакцией разной степе- ни выраженности и сопровождающееся снижением мио- кардиального функционального резерва сократимости, которое проявлялось усугублением нарушений систоли- ческой функции ПЖ у большей части пациентов (8 из 13). Таким образом, у 65% лиц с ЛГ выявлено нарушение перфузии ПЖ и в меньшей степени ЛЖ сердца. Результа- ты пилотной работы указывают на необходимость про- ведения дальнейших исследований, направленных на обнаружение ишемии миокарда, ее влияния на профиль клинико-гемодинамических параметров и прогноз больных.

About the authors

O A Arkhipova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga_ark@list.ru
121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martyniuk

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E G Valeeva

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

G V Ryabykina

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

L E Samoylenko

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

V B Sergienko

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c34h@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files