Assessment of efficiency and safety of application of the reproduced drug of Mertenil® according to MSCT-coronary angiography

Full Text

В ве де ни е Статины используются в клинической практике с 1980-х годов, и к настоящему времени они зарекомендовали себя как ведущее средство первичной и вторичной профилактики атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) является одним из наиболее мощных факторов риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [1]. Среди нелипидных плейотропных эффектов статинов обращают на себя внимание уменьшение эндотелиальной дисфункции, снижение тромбогенного потенциала крови, влияние на выраженность воспалительного процесса, улучшение микрореологических свойств эритроцитов, снижение активности свободнорадикального окисления [2]. При длительном постоянном приеме статинов появляются значимые морфофункциональные изменения в коронарных, церебральных и других артериях, уменьшаются темпы прогрессирования атеросклероза, а также отмечается частичный регресс имевшихся атеросклеротических бляшек. Возможности розувастатина, назначаемого с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, изучались в исследовании Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) [3]. Инструментальная оценка влияния розувастатина на характер и течение атеросклеротического процесса проведена в трех исследованиях, причем лишь в одном оценивалось влияние на течение коронарного атеросклероза. В исследовании ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound- Derived Coronary Atheroma Burden) изучалось влияние розувастатина на количественные параметры атеромы коронарной артерии с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования [4]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании METEOR (Measuring Effects on intimamedia Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) изучалось влияние терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут на атеросклеротический процесс в сонных артериях [5, 6]. В исследовании ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance Imaging Observation) оценивали влияние терапии малыми (5 мг/сут) и большими (40 мг/сут) дозами розувастатина на течение атеросклероза сонных артерий. Эффект розувастатина оценивали методом магнитно-резонансной томографии высокого разрешения [5]. В целом исследования показали уменьшение темпов прогрессирования атеросклероза и снижение количества нестабильных атеросклеротических бляшек. С целью выявления коронарного атеросклероза, прогнозирования риска коронарных событий, отслеживания прогрессирования заболевания, оценки эффективности проводимого консервативного и оперативного лечения возможно использование мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) сердца и коронарных артерий [7, 8]. Следует отметить, что в отличие от других распространенных инструментальных методов раннего выявления (скрининга) коронарного атеросклероза МСКТ позволяет видеть прямые, а не косвенные признаки коронарного атеросклероза [9]. Из морфологических исследований известно, что большинство атеросклеротических бляшек содержит кальцинаты, с прогрессированием атеросклеротической бляшки возрастает доля кальция в объеме бляшки. Небольшие депозиты кальция встречаются уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса -начиная с липидных полос. Важнейшим аспектом является возможность количественной оценки степени кальциноза, выражаемого в единицах кальциевого индекса. Программное обеспечение томографа при условии электрокардиографической синхронизации позволяет определять как величину, так и плотность кальцифицированного участка и, соответственно, оценивать наличие и тяжесть коронарного атеросклероза. Стандартизованная количественная система измерения коронарного кальциноза была предложена A.Agatston (1990 г.). В рекомендациях экспертов Европейского и Американского обществ кардиологов указывается, что скрининг коронарного кальция с помощью МСКТ является важным методом выявления коронарного атеросклероза [9, 10]. По данным многочисленных исследований, чувствительность и специфичность МСКТ в выявлении гемодинамически значимых стенозов у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в проксимальных и средних сегментах коронарных артерий составляет 86-7 и 90-5% соответственно [9]. Ц ел ьюисследования явилось установление атеросклеротического генеза сердечно-сосудистого заболевания и изучение возможности оценки эффективности проводимого консервативного лечения воспроизведенным препаратом розувастатина МертенилR производства ОАО ≪Гедеон Рихтер≫ (Венгрия), назначаемого с целью первичной профилактики у пациентов с диагнозом ≪ИБС. Стенокардия напряжения I-I функционального класса (ФК). Гиперхолестеринемия≫ без визуальной верификации поражения проксимального коронарного русла. М ат ер иа л им ет од ы Для исследования сформирована группа из 25 пациентов. К ри те ри и в кл юч ен ия группу составили пациенты в возрасте от 50 до 65 лет, 58,4Ѓ}10,3 (MЃ}s), с первичной гиперхолестеринемией типа IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии (классификация гиперлипопротеинемий по Фредриксону). Клинически пациенты имели типичные -8 (32%) человек -и атипичные -17 (68%) симптомы стенокардии и относились к группе с высокой априорной вероятностью хронической ишемии миокарда; 15 (60%) пациентов анамнестически имели сопутствующую артериальную гипертензию I-I стадии с достижением целевого уровня артериального давления 130/70 мм рт. ст. на фоне проводимой антигипертензивной терапии. Все пациенты группы до назначения препарата МертенилR не получали терапию статинами ввиду впервые установленного диагноза. Вычислялся риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с помощью шкалы SCORE для определения стартовой дозировки терапии [11]. Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации, местный комитет по этике одобрил протокол исследования, было получено информированное согласие субъектов исследования. Оценка эффективности проводимого лечения проходила в 2 этапа. П ер вы й э та п включал проведение МСКТ-коронарографии (томограф Siemens Somatom Sensation 64) с внутривенным контрастированием препаратом йобитридол (Ксенетикс) 350 мг йода/мл с подсчетом коронарного кальциевого индекса (ККИ) до начала стартовой терапии препаратом МертенилR. С целью снижения лучевой нагрузки использовалась проспективная электрокардиографическая синхронизация. Подготовка пациента к исследованию включала прием пропранолола в дозе 10-0 мг за 1 ч до исследования с целью урежения пульса до целевых 60-5 уд/мин и получения высокого качества изображений. Введение контрастного препарата осуществлялось болюсно с помощью автоматического инжектора со скоростью 5 мл/с. Объем вводимого контрастного вещества осуществлялся из расчета 1 мл/кг массы тела. Время задержки сканирования для получения артериальной фазы контрастирования рассчитывалось с использованием технологии болюс-трекинг (bolus tracking). Постпроцессорная обработка включала реконструкцию изображений и их последующий анализ, определение типа кровоснабжения, построения криволинейных мультипланарных реконструкций коронарных артерий в режиме проекции максимальной интенсивности. Для постпроцессорной обработки использовалась рабочая станция Siemens syngo. via for Cardiovascular Care. Обработка включала использование следующих модулей данной программы: syngo.CT CaScoring (для подсчета ККИ), syngo.CT Coronary Analysis (для визуализации коронарных артерий) и syngo.CT Cardiac Function (для анализа параметров сократительной функции миокарда левого желудочка). Отсроченного контрастирования в низкодозовом режиме на всех этапах исследования не проводилось. На этом этапе также оценивались лабораторные параметры общего холестерина (ОХС), уровня ЛПНП, триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), уровень активности печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). До исследования проводилась комплексная оценка факторов риска развития контрастиндуцированной нефропатии (клиренс креатинина, возраст, наличие сопутствующих заболеваний). К ри те ри и и ск лю че ни я п ац ие нт ови з г ру пп ы: •Отсутствие кальциноза коронарных артерий с нулевым значением ККИ в отсутствие концентрических мягких бляшек со стенозированием просвета. •Наличие у пациентов в анамнезе сопутствующих заболеваний: сахарный диабет, заболевания легких, пищевода, желудка и т.д. и высокого риска развития контрастиндуцированной нефропатии. •Гиперчувствительность к Мертенилу или любому из вспомогательных веществ препарата. •Заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, со стойким повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в плазме крови более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы. Для определения стартовой дозировки препарата всем пациентам расчитывался суммарный сердечно-сосудистый риск согласно шкале SCORE, результаты распределения пациентов приведены в табл. 1. С целью коррекции дозы и достижения целевого уровня ЛПНП оценивались данные биохимического анализа крови (активность АЛТ, АСТ, расчет клиренса креатинина) и липидного спектра с интервалом 1 мес и при изменении дозы по причине недостижения целевого уровня ЛПНП по данным контроля. В то ро й э та п исследования проводился через 5 мес и включал повторное проведение МСКТ-коронарографии с подсчетом ККИ, оценкой достигнутого уровня ОХС, ЛПНП, ТГ, ЛПВП, анализ исследуемых лабораторных показателей. Осуществлялся сравнительный визуальный анализ криволинейных мультипланарных реконструкций до и после приема Мертенила. Т аб ли ца1. Р ез ул ьт ат ы о це нк и п ац ие нт овп о ш ка леSCORE Р ис к, % <1 1 2 3- 5- 10-4 ≥5 П ац ие нт ы 0 0 2 6 9 5 3 С та рт ов аяд оз ир ов кап ре па ра таМ ер те ни л®, м г 5 5 10 10 20 20-0 Ц ел ев ойу ро ве ньЛ ПН П, м мо льл3,0 3,0 3,0 2,5 1,8 1,8 Т аб ли ца2. Р еф ер ен сн ыез на че ни я К КИв1-йг ру пп е 15 п ац ие нт ов Н еи де нт иф иц ир уе ма я к ал ьц иф ик ац ия М ин им ал ьн ая к ал ьц иф ик ац ия С ре дн яя к ал ьц иф ик ац ия В ыр аж ен на я к ал ьц иф ик ац ия З на чи те ль на я к ал ьц иф ик ац ия 0 1-0 11-00 101-00 ≥01 П ац ие нт ы 0 0 3 10 2 Т аб ли ца3. Р еф ер ен сн ыез на че ни я К КИв о 2-йг ру пп е 9 п ац ие нт ов Н еи де нт иф иц ир уе ма я к ал ьц иф ик ац ия М ин им ал ьн ая к ал ьц иф ик ац ия С ре дн яя к ал ьц иф ик ац ия В ыр аж ен на я к ал ьц иф ик ац ия З на чи те ль на я к ал ьц иф ик ац ия 0 1-0 11-00 101-00 ≥01 П ац ие нт ы 0 3 7 1 0 Т аб ли ца4. Р ас пр ед ел ен иеп ац ие нт оввз ав ис им ос тио т р еф ер ен сн ыхз на че ни й К КИв1-йг ру пп е д о ип ос ле5-м ес яч но гок ур са п ри ем а п ре па ра таМ ер те ни л® 13 п ац ие нт ов Н еи де нт иф иц ир уе ма я к ал ьц иф ик ац ия М ин им ал ьн ая к ал ьц иф ик ац ия С ре дн яя к ал ьц иф ик ац ия В ыр аж ен на я к ал ьц иф ик ац ия З на чи те ль на я к ал ьц иф ик ац ия 0 1-0 11-00 101-00 ≥01 П ац ие нт ы д о н ач ал а к ур са 0 0 3 10 2 П ос ле5-м ес яч но го к ур са 0 0 6 6 1 Т аб ли ца5. Р ас пр ед ел ен иеп ац ие нт оввз ав ис им ос тио т р еф ер ен сн ыхз на че ни й К КИв о 2-йг ру пп е д о ип ос ле5-м ес яч но гок ур са п ри ем а п ре па ра таМ ер те ни л® 9 п ац ие нт ов Н еи де нт иф иц ир уе ма я к ал ьц иф ик ац ия М ин им ал ьн ая к ал ьц иф ик ац ия С ре дн яя к ал ьц иф ик ац ия В ыр аж ен на я к ал ьц иф ик ац ия З на чи те ль на я к ал ьц иф ик ац ия 0 1-0 11-00 101-00 401 иб ол ее П ац ие нт ы д о н ач ал а к ур са 0 2 7 2 0 П ос ле5-м ес яч но го к ур са 0 5 3 1 0 Статистическую обработку данных проводили с помощью двухстороннего пакета программ Statistica 10 для Windows XP/Vista/7. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента при нормальном распределении выборок и непараметрическому критерию Манна-Уитни при изучении показателей с ненормальным распределением значений. Различия считались достоверными при p<0,05. Р ез ул ьт ат ы Достигнутая степень разрешения при всех проведенных исследованиях позволила визуализировать следующие коронарные артерии: ствол левой коронарной артерии, переднюю межжелудочковую ветвь, диагональную ветвь, огибающую ветвь, ветвь тупого края, правую коронарную артерию, заднюю боковую ветвь, заднюю межжелудочковую ветвь. Проведенная МСКТ-коронарография позволила разделить пациентов на 2 группы: 1-ю -15 (60%) пациентов - составили пациенты с выявленным мультифокальным поражением коронарных артерий: уплотнением стенки восходящего отдела аорты, множественными эксцентрическими кальцинированными бляшками, не суживающими просвет, в различных сочетаниях в просвете исследуемых артерий, а также концентрическими смешанными бляшками со стенозированием просвета в диапазоне 25-0%. Распределение пациентов данной группы в зависимости от степени выраженности кальциноза коронарных артерий приведено в табл. 2. Подсчет ККИ в ходе исследования проводился в режиме Total без учета локализации в конкретной коронарной артерии. Для его оценки в силу недостаточной точности расчета данного параметра использовалась шкала референсных значений. Динамику этого параметра оценивали по принципу step up, step down. За положительную динамику принималось его уменьшение на величину не менее 50 Ед. Вторую группу -10 (40%) пациентов -составили пациенты с выявленным кальцинозом в бассейне одной коронарной артерии: у 4 пациентов -в бассейне передней межжелудочковой ветви, у 6 пациентов -в бассейне огибающей ветви. Эта группа пациентов характеризовалась наличием единичных пролонгированных бляшек смешанного характера, стенозированием просвета в диапазоне 25-0%. Распределение пациентов данной группы в зависимости от степени выраженности кальциноза коронарных артерий приведено в табл. 3. В ходе проведенного исследования до начала приема Мертенила выявлено 2 пациента из 1-й и 1 пациент из 2-й сформированной группы с показаниями к оперативному вмешательству и стентированием стенозированных коронарных артерий. Данные пациенты исключались из дальнейшего анализа. В ходе всего курса приема препарата побочных реакций со стороны лабораторных показателей (значимое повышение уровня АЛТ, АСТ, креатинфосфокиназы) не зарегистрировано в исследуемых группах пациентов. К концу 5-го месяца приема препарата целевого уровня ОХС<4,5 ммоль/л достигли 18 (78,2%) пациентов, целевого уровня ЛПНП<2,5 ммоль/л (1,8 ммоль/л и менее для пациентов высокого риска) -15 (65,2%) человек, включенных в исследование. Снижение содержания ТГ<1,7 ммоль/л имело место у 13 (60,8%) пациентов. В среднем по группе наблюдалось достоверное снижение уровня ОХС, ЛПНП через 5 мес приема препарата по отношению к исходному уровню p<0,05. Сравнительная харатеристика степени кальциноза коронарных артерий до и после терапии препаратом МертенилR для 1 и 2-й групп пациентов приведена в табл. 4 и 5 соответственно. Помимо подсчета ККИ визуально оценивалось состояние коронарного русла при повторном исследовании. В группе с мультифокальным поражением коронарных артерий после анализа данных значимое уменьшение ККИ наблюдалось у 5 (38,4%) пациентов с достигнутым целевым уровнем ЛПНП. Темпов прогрессирования коронарного атеросклероза по данному параметру ни у одного пациента группы не отмечено. Во 2-й группе значимое уменьшение ККИ наблюдалось у 6 (66,6%) пациентов. При визуальной оценке просвета коронарного русла с использованием мультипланарных реконструкций появление новых значимых стенозов и дальнейшее уменьшение просвета коронарных артерий в установленных ранее местах локализации концентрических бляшек не выявлено у пациентов обеих групп. В ыв од ы Исследование показывает возможность использования МСКТ-коронарографии с подсчетом ККИ для изучения и оценки эффективности проводимого консервативного лечения статинами. В ходе изучения воспроизведенного препарата розувастатина МертенилR при оценке ККИ и с визуальным анализом просвета коронарных артерий в исследованных группах не было отмечено темпов прогрессирования коронарного атеросклероза и появления новых атеросклеротических бляшек при достижении целевых уровней ОХС, ЛПНП, ТГ. Наиболее значимое снижение ККИ наблюдалось в группе с поражением одной коронарной артерии у 6 (66,6%) пациентов, тогда как в группе с мультифокальным поражением коронарных артерий значимое уменьшение ККИ наблюдалось лишь у 5 (38,4%) человек. В ходе проведенного исследования ни у одного пациента не было зарегистрировано значимого повышения уровня печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы.

About the authors

A A Malov

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: malov_aleksei@inbox.ru
420012, Russian Federation, Kazan, ul. Butlerova, d. 49

L I Feiskhanova

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ljuts@rambler.ru
420012, Russian Federation, Kazan, ul. Butlerova, d. 49

References

Supplementary files