A modern view of the place of b-blockers in the treatmentof cardiovascular disease: the choice of drug within a class is crucial

Full Text

В клинической практике -адреноблокаторы (-АБ) применяются уже полвека. Перечень заболеваний, при которых с успехом используются препараты данной группы, в настоящее время насчитывает несколь- ко десятков наименований: артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе вто- ричная профилактика инфаркта миокарда (ИМ), наруше- ние ритма сердца, хроническая сердечная недостаточ- ность (ХСН), поражение сердечной мышцы неишемиче- ского происхождения (гипертрофическая кардиомиопа- тия), пролапс митрального клапана и др. [1]. Однако в по- следние годы появился ряд критических публикаций, подвергающих сомнению целесообразность назначения этого класса препаратов при ряде сердечно-сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия Основные аргументы, критикующие позиции -АБ в лечении АГ, содержатся в метаанализе 2006 г. и Кохранов- ском метаанализе (во многом повторившем метаанализ 2006 г. тех же авторов) [2, 3], хотя там даже признается низкое качество доказательных данных. В этих метаана- лизах отмечается, что -АБ могут уступать некоторым (но не всем) другим классам антигипертензивных препаратов по ряду конечных точек. Конкретнее, они, по-видимо- му, уступают антагонистам кальция - АК (но не диурети- кам и ингибиторам ангиотензинпревращающего фер- мента - ИАПФ) по показателям общей смертности и ча- стоте сердечно-сосудистых событий, уступают АК и ИАПФ по инсультам и эквивалентны АК, ИАПФ и диурети- кам по ИБС. С другой стороны, в крупном метаанализе, проведенном М.Law и соавт., было показано, во-первых, что -АБ в качестве стартовой терапии столь же эффек- тивно, как другие основные классы антигипертензивных средств, предотвращают коронарные исходы и, во-вто- рых, что они высокоэффективно предотвращают сердеч- но-сосудистые события у пациентов, недавно перенес- ших ИМ, а также у больных с сердечной недостаточ- ностью [4]. Еще в одном метаанализе, выполненном груп- пой исследователей антигипертензивной терапии, также выявлено, что частота сердечно-сосудистых конечных точек при лечении -АБ или диуретиками такая же, как при использовании препаратов других классов [5]. Самые крупные из существующих метаанализов пока- зывают отсутствие клинически значимых различий меж- ду разными классами антигипертензивных препара- тов [4-6]. По этой причине европейские рекомендации по лечению АГ (2013 г.) вновь подтверждают, что диуретики (включая тиазидные, хлорталидон и индапамид), -АБ, АК, ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, - все подходят для начальной и поддерживающей антиги- пертензивной терапии, как в виде монотерапии, так и в виде определенных комбинаций [7]. Следовательно, -АБ остаются основным классом препаратов для лечения АГ. Существует мнение, что -АБ имеют больше побочных эффектов, чем другие классы антигипертензивных пре- паратов, однако это мнение не полностью подтверждает- ся в ходе двойных слепых исследований: отличия -АБ от других антигипертензивных средств в плане переноси- мости оказались менее выраженными [7]. Значительную часть побочных эффектов (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов) и отно- сительных противопоказаний к -АБ определяет их влия- ние на 2-адренорецепторы [8]. Особенностью кардиоселективных -АБ (в частности, метопролола сукцината и др.) по сравнению с неселективными (например, пропра- нололом) является большее сродство к 1-, чем к 2-адре- норецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выра- женное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и пери- ферических артерий; меньше риск развития бронхоспаз- ма или вазоконстрикции с увеличением постнагрузки на миокард [8]. Кардиоселективность - одна из основных клинически значимых фармакокинетических характери- стик -АБ, обусловливающих безопасность (низкую ча- стоту побочных эффектов) данного класса препаратов. Чем выше степень кардиоселективности, тем меньше риск развития побочных эффектов (бронхоспазма, нега- 60 40 * тивного влияния на углеводный и липидный обмены) [8]. лола сукцинат (Беталок ЗОК, «АстраЗенека») не оказывает сопутствующим сахарным диабетом (СД) [9, 10], а также 20 пии ИБС [11], не вызывает ухудшения бронхиальной про- ходимости при наличии у пациентов сочетанной хрони- 0 Негативное влияние Отсутствие влияния Изменения в сексуальной жизни (по результатам опросника KEED) *Отличия незначимы. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, 192 пациента, средний возраст 56,5 года, доза препарата Беталок ЗОК 100 мг/сут, заполнение анонимного опросника KEED на эректильную дисфункцию: перед запланированной процедурой чрескожной ангиопластики и через 4 мес терапии Franzen D. et al. Int J Impot Res 2001; 13: 348-351. Рис. 2. Метопролол CR/XL не вызывал снижения ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ. ОФВ1 60 % 55 50 личается от плацебо по влиянию на сексуальную функ- цию у мужчин [13]. Так, в исследовании MERIT-HF (Meto- prolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) побочные эффекты у больных с ХСН и СД при приеме препарата Беталок ЗОК не отличались от та- ковых в группе плацебо [9, 10]. Также достоверно не раз- личалась частота новых случаев СД в группах метопроло- ла сукцината и плацебо. В настоящее время существует мнение экспертов, что опасение относительно негатив- ного влияния -АБ на риск развития СД преувеличено [7]. Так, в основополагающем метаанализе на эту тему (W.El- liott, P.Meyer, 2007) риск развития СД на фоне лечения - АБ имел лишь тенденцию к увеличению по сравнению с плацебо [1,17 (0,98-1,40); p=0,08] [14]. И это при том, что в большинстве исследований, включенных в данный мета- анализ, использовался низкоселективный -АБ атено- лол [14]. Кроме того, во многих исследованиях, где вы- явлено увеличение риска СД, -АБ применялись в комби- нации с диуретиками, и именно этот факт, по мнению экспертов, и увеличивал риск СД [7]. Тем не менее в клини- ческой практике следует применять только высокоселек- тивные -АБ и избегать двухкомпонентной комбинации 45 -АБ + диуретик, особенно у больных с факторами риска развития СД [7, 15]. 40 35 Исходно 1 день 1 мес 3 мес Время наблюдения Открытое сравнительное исследование, n=50 пациентов с ИБС и ХОБЛ Çamsarı A. et al. Heart Vessels. 2003; 18:188-192. Высокоселективные -АБ, в том числе и метопролола сукцинат, как минимум нейтральны в отношении ли- пидного обмена. Так, В.Falkner и соавт. [11] cообщили, что добавление препарата Беталок ЗОК к стандартной терапии (обычная терапия ИАПФ/сартан + диуретик + Беталок ЗОК) не оказывает влияния на липидный спектр крови. Так, в данной группе уровень липопротеи- дов низкой плотности в конце периода наблюдения (12 нед) составил 112±24 мг/дл, уровень липопротеидов высокой плотности- 43±12 мг/дл, а в группе стандарт- ной терапии (обычная терапия ИАПФ/сартан + диуре- тик) - 106±35 и 44±12 мг/дл соответственно (различия между группами статистически недостоверны). Более того, у метопролола сукцината выявлен антиатероскле- ротический эффект. Также высокоселективный метопролола сукцинат (Беталок ЗОК) не оказывает негативного влияния на сек- суальную функцию у мужчин [13]. В двойном слепом ран- домизированном плацебо-контролируемом исследова- нии [13] приняли участие 192 пациента с ИБС, средний возраст 56,5 года, доза препарата Беталок ЗОК составила 100 мг/сут. Перед запланированной процедурой ангио- пластики и через 4 мес терапии пациенты заполняли ано- нимный опросник KEED на эректильную дисфункцию. В результате было выявлено, что метопролола сукцинат Беталок ЗОК не имеет отличий от плацебо по влиянию на сексуальную функцию у мужчин (рис. 1) [13]. Высокоселективный -АБ метопролол CR/XL (Controlled Release/Extended Release) в открытом сравнительном исследовании, в котором участвовали 50 пациентов с ИБС и ХОБЛ, не вызывал снижения объема форсирован- ного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в течение 3 мес наблюдения (рис. 2) [12]. Представляет особый интерес недавно обнаруженный факт, что -АБ не только не повы- шают, а даже снижают риск обострений и смертность при ХОБЛ [18]. Рис. 1. Беталок ЗОК не имеет отличий от плацебо по влиянию на сексуальную функцию у мужчин. * n=65 Беталок ЗОК 100 мг Плацебо * Нет Положительное определенного влияние ответа Таким образом, необходимо использовать только высо- коселективные -АБ, в частности, метопролола сукцинат, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией, особенно при наличии сопутствующих заболеваний. Кроме того, необходимо помнить, что широко приме- няющийся в клинической практике -АБ метопролол на самом деле существует в виде двух лекарственных форм - метопролола тартрат и метопролола сукцинат [8]. Между ними существуют значимые различия как по фармакоки- нетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). Поэтому анализ эффективности и переносимости двух лекарст- венных форм: ретардной формы метопролола с контро- лируемым высвобождением активного вещества - мето- пролола сукцината (метопролол CR/ZOK, Беталок ЗОК) и обычного короткодействующего метопролола тартрата - представляется крайне актуальным. Между ними существуют различия как по фармакоки- нетике, так и по клиническим аспектам применения. Особенности фармакокинетики метопролола сукцината [8]. Метопролола сукцинат быстро и почти пол- ностью (более 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 10% связывается с белками плазмы крови, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Прием пищи практически не влияет на биодоступность мето- пролола сукцината, тогда как прием обычного метопро- лола во время еды повышает его биодоступность на 40%. Метаболизируется в печени на 80-100%, причем преси- стемный метаболизм при первом прохождении через пе- чень составляет 65-80%. Биодоступность составляет 50%, причем системная биодоступность лекарственной фор- мы метопролола с контролируемым высвобождением ак- тивного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стан- дартной лекарственной формы. Это связано с более ак- тивным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Ме- топролола сукцинат активно преобразуется в ходе обме- на веществ с образованием 4 метаболитов, не обладаю- щих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Пример- но 12% метопролола сукцината связывается с сывороточ- ным альбумином. Период полувыведения для метопроло- ла тартрата составляет 3-4 ч, и поэтому кратность его приема должна быть до 2-3 раз в сутки в среднесуточной дозировке 50-200 мг. В то же время метопролола сукци- нат эффективен при назначении в дозировке 50-100 мг 1 раз в сутки [8]. Основной путь элиминации препаратов следует учитывать при назначении больным с нарушен- ной функцией печени. Так, при циррозе печени или сер- дечной недостаточности, а также при совместном приме- нении с лекарственными препаратами, тормозящими ак- тивность микросомального фермента печени CYP450 2D6 (например, с циметидином или хлорпромазином) доза метопролола сукцината должна быть снижена [8]. Таблетка метопролола сукцината CR/XL ZOK (Control- led Release/Extended Release, Zero-Order-Kinetics) - Беталок ЗОК - содержит спрессованные гранулы препа- рата, покрытые этилцеллюлозной полимерной мембра- ной, которая контролирует высвобождение лекарствен- ного вещества. После приема внутрь таблетка распада- ется на отдельные гранулы, каждая из которых действу- ет как диффузорная камера, обеспечивающая относи- тельно постоянную скорость высвобождения препарата в течение 20 ч [19, 20]. Максимальная концентрация ме- топролола ЗОК достигается через 3,5-7,3 ч после прие- ма, время полувыведения составляет 3,5 ч [21]. Установ- лено, что на стадии равновесной концентрации при применении метопролола сукцината CR/XL однократно и метопролола тартрата немедленного высвобождения имеются существенные различия в величине максимальной (Сmax) и минимальной (Сmin) концентрации, площади под кривой концентрации во времени и флук- туации (рис. 3) [22, 23]. Таким образом, благодаря постоянной форме диффу- зии лекарственного вещества, лекарственная форма метопролола сукцинат с замедленным высвобождением ле- карственного вещества (Беталок ЗОК) обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопро- лола в плазме крови в течение 1 сут, чем многократный прием быстро высвобождающегося метопролола тартра- та (см. рис. 3). В связи с этим фармакокинетика метопро- лола при применении лекарственной формы с контроли- руемым высвобождением обеспечивает значительно большую стабильность его фармакокинетических эф- фектов, чем прием быстро высвобождающегося метопро- лола тартрата. В плане лечения АГ указанные особенно- сти фармакокинетики метопролола сукцината обеспечи- вают стабильный антигипертензивный эффект на протя- жении 1 сут при однократном приеме, позволяя избежать избыточно быстрого снижения артериального давления (АД), а также резких колебаний АД (повышенной вариа- бельности). Как известно, именно эти два фактора яв- ляются причиной повышенного риска инсульта и ИМ, особенно у пожилых больных [7]. Взаимосвязь особенности фармакокинетики метопро- лолов и клинической эффективности у больных АГ де- монстрируется, в частности, в исследовании J.Houtzagers и cоавт. [24]. В нем оценивали число пациентов с АГ, отве- тивших на терапию препаратом Беталок ЗОК по сравне- нию с обычным метопрололом. Через 12 нед фармакоте- рапии 89% пациентов в группе Беталок ЗОК и только 69% пациентов в группе обычного метопролола добились по- ложительного антигипертензивного эффекта (различия между группами статистически достоверны, p<0,01). Ишемическая болезнь сердца ИБС по-прежнему является ведущей причиной смерт- ности в мире и Российской Федерации: из 100 умерших от сердечно-сосудистых заболеваний 62 умирают из-за ИБС и ее осложнений [25]. Большинство больных с ИБС имеют сочетанную АГ [26, 27]. Так, по данным российско- го исследования ПРЕМЬЕРА (14 городов РФ, 14 075 боль- ных), встречаемость сочетания АГ и ИБС среди амбула- торных больных с сердечно-сосудистыми заболевания- ми достигает 67% [26], другими словами, 2/3 больных имеют сочетание АГ и ИБС. По данным регистра REACH (Reduction of Atherothromosis for Continued Health), по- вышенное АД у больных с ИБС встречается даже чаще, чем нарушения липидного обмена (!), - в 80,3% [27]. Ка- кой из этого следует вывод? Современная концепция сни- жения сердечно-сосудистой смертности должна быть на- целена на исследование главных патогенетических меха- низмов развития АГ и ИБС и комплексное воздействие на наиболее важные из них. Эта позиция нашла отражение и в современных реко- мендациях по лечению как АГ, так и ИБС. Так, в Россий- ских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр, 2010 г.) в разделе 7.5. «АГ и ИБС» сказано, что контроль АД у больных с ИБС имеет важное значение, поскольку риск развития коронарных событий в значи- тельной мере зависит от величины АД [15]. -АБ, ИАПФ или сартаны у больных с перенесенным ИМ снижают риск развития повторного ИМ и смерти. Благоприятный эффект может быть связан как со специфическими свой- ствами этих препаратов, так и вследствие контроля за АД. У больных с хронической ИБС антигипертензивное лече- ние с помощью разных классов препаратов оказывает благоприятное влияние на течение заболевания [15]. В новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2013 г.) в разделе 6.11.1. «Ишемическая болезнь сердца» подчеркивается, что в развитие ИБС вносит свой вклад несколько факторов риска, но уро- вень АД в широком и непрерывном диапазоне его значений - один из наиважнейших, причем кривая его ассоциации с ИБС становится более крутой, начиная с cистолического АД около 140 мм рт. ст. [7]. Исходя из этого, у больных с ИБС антигипертензивную терапию следует начинать при уровне АД>140 мм рт. ст. [7, 15]. Ре- Рис. 3. Преимущества Беталока ЗОК (метопролола сукцинат) перед обычным метопрололом тартратом. комендуемый целевой уровень АД для больных АГ и с ИБС - менее 140/90 мм рт. ст. [7, 15]. Что же касается вы- бора антигипертензивного препарата при АГ и ИБС, то все цитируемые рекомендации упоминают о 3 классах антигипертензивных препаратов в данной клиниче- ской ситуации - -АБ, ИАПФ и АК [7, 15]. -АБ показаны при перенесенном ИМ, особенно недавнем, стенокар- дии [7, 15]. Безусловно, при выборе -АБ внутри класса предпочтение отдают пролонгированным (действует 24 ч при однократном приеме), липофильным, без внут- ренней симпатомиметической активности, имеющим большую доказательную базу по эффективности и пере- носимости [7, 15]. Таким препаратом, безусловно, яв- ляется и метопролола сукцинат, он отвечает всем пере- численным требованиям. Наличие стенокардии является показанием для на- значения -АБ согласно современным рекомендациям по лечению стабильной ИБС [28, 29]. Cогласно европей- ским рекомендациям -АБ, наряду с АК рекомендуются в качестве 1-й линии лечения для контроля симптомов и частоты сердечных сокращений (ЧСС); см. таблицу [29]. Уровень доказанности данного положения - самый вы- сокий (IA). Если симптомы не контролируются, реко- мендуется переход на другой вариант (АК или -АБ) ли- бо сочетание -АБ с дигидропиридиновыми АК. Комби- нация урежающих пульс АК с -АБ не рекомендуется. Другие антиангинальные препараты могут быть исполь- зованы в качестве 2-й линии терапии, когда симптомы контролируются неудовлетворительно [29]. Доказано, что -АБ эффективны в борьбе со стенокардией при фи- зической нагрузке, они повышают мощность нагрузки и снижают как симптоматическую, так и бессимптомную ишемию миокарда. Различия в фармакокинетике метопрололов (сукцина- та и тартрата), о чем было упомянуто, обусловливают и разную антиангинальную эффективность данных пре- паратов. В исследование, результаты которого представ- лены на рис. 4, были включены 104 пациента, принимав- ших Беталок ЗОК 200 мг 1 раз в сутки или обычный ме- топролол 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед [30]. На фоне терапии препаратом Беталок ЗОК увеличилось время физической нагрузки до развития болевого син- дрома и до развития изменений на электрокардиограм- ме (ЭКГ) по сравнению с группой пациентов, прини- мающих метопролола тартрат (различия статистически достоверны, p<0,05). Эффективность длительного приема -АБ после перенесенного ИМ показана в большом числе исследова- ний [31]. Однако эти исследования, как правило, были проведены до внедрения современных методов реперфу- зии и лекарственной терапии. Тем не менее, при отсут- ствии противопоказаний -АБ считаются рекомендован- ными всем пациентам, перенесшим ИМ. Наиболее эффек- Медикаментозное лечение пациентов со стабильной ИБС (ESC Guidelines) [29] Показание Класс рекомендаций Уровень доказательств Общие положения Оптимальное медикаментозное лечение означает прием по крайней мере одного антиангинального/антиишемического препарата плюс препаратов для профилактики осложнений I С Рекомендуется ознакомить пациентов с характером заболевания, факторами риска и стратегией лечения I C Следует обсудить с пациентом состояние вскоре после начала терапии I C Антиангинальное/антиишемическое лечение Рекомендуются короткодействующие нитраты I B Показаны препараты 1-й линии лечения: -АБ или блокаторы кальциевых каналов, урежающие пульс для контроля ЧСС и симптомов I А Рекомендуются препараты 2-й линии лечения: дополнительно долгодействующие нитраты или ивабрадин, или никорандил, или ранолазин с учетом ЧСС, АД и переносимости IIa B В качестве 2-й линии лечения может быть рассмотрен триметазидин IIb B При сопутствующих заболеваниях/толерантности показано применение препаратов 2-й линии в качестве препаратов 1-й линии лечения у отдельных пациентов (например, дигидропиридины при низкой ЧСС) I C У асимптомных пациентов с большими зонами ишемии миокарда (более 10%) могут быть рассмотрены -АБ IIa C У пациентов с вазоспастической стенокардией должны быть рассмотрены блокаторы кальциевых каналов и нитраты, а -АБ исключены IIa B Предупреждение осложнений Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты ежедневно рекомендуются всем пациентам со стабильной ИБС I А Клопидогрел показан в качестве альтернативы в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты I B Статины рекомендуются всем больным со стабильной ИБС I А Рекомендуется использование ИАПФ (или блокаторов рецепторов ангиотензина) при наличии других обстоятельств (например, сердечной недостаточности, АГ или СД) I А Рис. 4. Эффективность препарата Беталок ЗОК по сравнению с обычным метопрололом в одинаковых дозах у пациентов со стабильной стенокардией. Мин поэтому применение высокоселективных -АБ в лече- нии больных с ХСН вполне обосновано и эффектив- но [33]. Наряду с улучшением прогноза -АБ умень- шают степень ремоделирования сердца, т.е. оказывают 6,2 6 5,8 5,6 5,4 5,2 5 4,8 4,6 5,5 6,1 5,1 Метопролол Беталок ЗОК 5,3 кардиопротекторное действие, позволяющее замед- лять прогрессирование ХСН и число госпитализа- ций [9, 38-40]. В рекомендациях по диагностике и лечению ХСН [33] упомянуты 3 -АБ, в том числе метопролола сукцинат, ко- торые показали снижение риска смерти больных с ХСН, кроме того, риска внезапной смерти, смерти от прогрес- сирования ХСН и снижали частоту госпитализации. В ев- ропейских рекомендациях по диагностике и лечению острой и ХСН сказано, что -АБ рекомендованы в добав- До изменений на ЭКГ До появления болевого синдрома Длительность физической нагрузки p<0,05 тивны они у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка [31]. При выборе -АБ предпочтение от- дается все-таки высокоселективным и пролонгирован- ным, в частности, метопрололу сукцинату. Хотелось бы особо подчеркнуть, что было бы излиш- не ограничивать положительные эффекты -АБ при ИБС только лишь (или преимущественно) урежением ЧСС. ЧСС на фоне лечения -АБ отражает адекватность блокады -адренорецепторов и ограничения повреж- дающего действия гиперактивации симпатической нервной системы (гиперкатехоламинемии) [32]. Улуч- шение прогноза и качества жизни может быть связано с другими эффектами -АБ, помимо урежения ЧСС: анти- гипертензивным эффектом, блокадой выброса свобод- ных жирных кислот из жировой ткани, вызываемой ка- техоламинами, ослаблением оксидативного стресса, уменьшением инсулинорезистентности, антиаритмиче- ским эффектом и др. [32]. Хроническая сердечная недостаточность -АБ относятся к основным средствам для лечения ХСН, т.е. лекарствам, эффект которых доказан, сомне- ний не вызывает, и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (степень доказанности А) [33]. Рацио- нальным обоснованием к применению -АБ в лечении ХСН является блокада симпатоадреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и опре- деляет плохой прогноз этих пациентов [34]. Актив- ность САС прогрессивно нарастает параллельно уве- личению тяжести ХСН, причем, начиная со II стадии болезни или со II функционального класса, начинают преобладать негативные дезадаптивные свойства кате- холаминов [35, 36]. В связи с этим применение -АБ становится наиболее целесообразным и эффективным у пациентов с клинически выраженной ХСН II-IV функционального класса. Доказано, что гипер- активация САС способствует достоверному увеличе- нию как риска внезапной смерти, так и смерти от про- грессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения -АБ в лечении больных с ХСН - это улучшение прогноза и снижение смертности [33-35]. В настоящее время доказано, что -АБ оказывают бло- кирующее действие и на некоторые другие нейрогор- мональные системы, ответственные за прогрессирова- ние ХСН, - ренин-ангиотензин-альдостероновую си- стему, эндотелиновую систему и систему цитокинов. Следовательно, -АБ в лечении ХСН - это не только средства, блокирующие влияние катехоламинов на -адренергические рецепторы, но и комплексные ней- рогормональные модуляторы, оптимально дополняю- щие эффекты ИАПФ [37]. Негативные последствия ги- перактивации САС максимально проявляются в резуль- тате чрезмерной стимуляции 1-адренорецепторов, ление к ИАПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина II, в случае непереносимости ИАПФ, всем больным с cистолической ХСН II-IV функционального класса с фракцией выброса менее 40% [33]. Эффективность метопролола сукцината для лечения больных с ХСН доказана в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании MERIT-HF, которое бы- ло посвящено изучению эффективности метопролола сукцината CR/XL у пациентов с ХСН II-IV функцио- нального класса по NYHA и фракцией выброса менее 40% [9, 40]. В этом исследовании принял участие 3991 больной. Из всех 1926 больных госпитализирова- ны по поводу ИМ. Средняя фракция выброса составила 28%. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ИАПФ и дигоксином. Период наблюдения составил 1 год. Пациенты были рандоми- зированы в группу метопролола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза метопролола сукцината CR/XL составляла 12,5-25 мг/сут. В течение 6 нед дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем - до 200 мг/сут при условии компенси- рованной гемодинамики (к концу исследования доза фуросемида варьировала в среднем от 60 до 100 мг/сут). Исследование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной те- рапии смертность значительно ниже, чем в группе пла- цебо: в группе метопролола сукцината CR/XL общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а внезапная смерть - на 41% (р=0,002). Смертность от прогресси- рования ХСН на фоне лечения метопролола сукцина- том была ниже 49%. Единая конечная точка - общая смертность/госпитализация по поводу прогрессирова- ния сердечной недостаточности - уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ - на 39% (р<0,001). Эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или СД. Несколько большая эффективность метопро- лола сукцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV функционального класса по сравнению с боль- ными с ХСН II функционального класса по классификации NYHA [9, 40]. Другие -АБ, включая атенолол и метопролол тартрат короткого действия, не показали способности улучшать прогноз больных с ХСН. Приме- нение атенолола и метопролола тартрата для лечения больных с ХСН противопоказано (класс рекомендаций III, уровень доказанности А) [33]. Следовательно, некоторые -АБ показаны для лечения больных с ХСН, одним из препаратов выбора является ме- топролола сукцинат. Таким образом, -АБ остаются ключевым классом лекарственных средств, применяемых для лечения сердеч- но-сосудистых заболеваний. Наибольший спектр показа- ний среди -АБ имеет метопролола сукцинат. Он является препаратом выбора при АГ, ХСН, ИБС, в том числе при со- четании с АГ и/или ХСН. Следует обратить внимание на применение адекватных доз препарата, которые подтвердили эффективность в ряде рандомизированных клини- ческих исследований.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

V M Fomina

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E A Smolyarchuk

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: smolyarchuk@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files