Loop diuretics in the treatment of hypertension and edema syndrome

Full Text

К линическое использование синтетических диуре- тических препаратов насчитывает более 50 лет. Применение тиазидных диуретиков (хлоротиазид) начато в 1956 г. В 1963 г. впервые применен петле- вой диуретик фуросемид. Последующие годы характери- зовались активным применением мочегонных средств и разработкой новых классов диуретиков [1, 2]. Сегодня диуретики занимают важное место в лечении артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточ- ности (СН), хронической почечной недостаточности (ХПН). Без них практически невозможно представить по- вседневную работу терапевта. Наиболее надежным и мощным диуретическим эффек- том обладают петлевые диуретики. Препараты этой груп- пы блокируют реабсорбцию Na, K и Cl из первичного фильтрата в толстом сегменте восходящего участка пет- ли Генле. Вследствие увеличения выделения Na+ происхо- дят вторичное (опосредованное осмотически связанной водой) усиленное выведение воды и увеличение секре- ции K+ в дистальной части почечного канальца. Типичным представителем этого класса является фуро- семид. Он вызывает быстро наступающий, сильный и кратковременный диурез. После приема внутрь действие фуросемида начинается через 30-60 мин, максимум дей- ствия - через 1-2 ч, продолжительность эффекта - 2-3 ч. В период действия фуросемида выведение Na+ значи- тельно возрастает, однако после его прекращения ско- рость выведения уменьшается ниже исходного уровня (синдром «рикошета», или «отмены»). Феномен обусловлен активацией ренин-ангиотензинового и других анти- натрийуретических нейрогуморальных звеньев регуля- ции в ответ на массивный диурез; стимулирует аргинин- вазопрессивную и симпатическую системы. Уменьшает уровень предсердного натрийуретического фактора в плазме, вызывает вазоконстрикцию. Препарат обычно назначают утром, до еды. Начальная доза в среднем составляет 20-80 мг. Вследствие феноме- на «рикошета» при приеме 1 раз в сутки может не оказать существенного влияния на суточное выведение Na+ и ар- териальное давление (АД). В 2006 г. на российском рынке появился петлевой ди- уретик торасемид (Диувер, компании «PLIVA HRVATSKA, d.o.o.») [3]. При назначении перорально торасемид быстро прак- тически полностью абсорбируется, пик концентрации в плазме достигается в течение первых 2 ч. Период полувы- ведения (T1/2) препарата и продолжительность его действия по меньшей мере вдвое превышают значения, характерные для фуросемида. Сравнительные характери- стики фуросемида и торасемида приведены в таблице. При назначении препарата в дозе 2,5-100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хло- ридов возрастают линейно, соответственно дозе. По сравнению со стандартной дозой фуросемида 40 мг/сут дозы торасемида 10 и 20 мг/сут вызывают при- мерно одинаковую или даже чуть большую экскрецию натрия и значительно меньшую - калия. Пиковый диуре- тический эффект дозы 2,5 мг/сут выражен слабо, однако Сравнительная характеристика фуросемида и торасемида Показатели Фуросемид Торасемид Биодоступность 60-70% 0 -91% Cmax при приеме внутрь 1-2 ч 1-2 ч Связывание с белками плазмы 95-99% 99% T1/2 0,5-1,5 ч 3-4 ч Действие после приема внутрь: 30-60 мин 1-2 ч 2-3 ч 1 ч 2-3 ч 6-8 ч начинается максимум продолжительность Примечание. Cmax - максимальная концентрация. величина этого эффекта увеличивается линейно в зави- симости от дозы [4]. Благодаря длительному натрий- и диуретическому действию торасемид можно назначать 1 раз в сутки, что имеет большое значение при его использовании для лечения АГ. В отличие от фуросемида «феномен рико- шета» не характерен для торасемида. Это объясняется не только его длительным действием, но и присущей ему антиальдостероновой активностью [4], благодаря которой препарат оказывает косвенное калийсберегаю- щее действие. В результате при терапии торасемидом в дозе до 10 мг/сут экскреция калия с мочой увеличивает- ся лишь во время нескольких часов диуреза, однако об- щая суточная экскреция калия при этом практически не изменяется. Петлевые диуретики обычно не рассматривают в каче- стве препаратов первого ряда для длительного лечения АГ, поскольку фуросемид как средство длительной меди- каментозной профилактики менее эффективен, чем ти- азидные диуретики. Среди аргументов против примене- ния петлевых диуретиков у больных АГ называют также их способность вызывать существенное ухудшение каче- ства жизни (КЖ) за счет увеличения диуреза и частоты мочеиспусканий. Петлевые диуретики у пациентов с АГ рассматриваются в качестве препарата выбора: у больных резистентной АГ; при АГ, ассоциированной с хронической СН (ХСН); при стойком снижении скорости клубочковой фильт- рации (СКФ) у пациентов с АГ; для купирования гипертонических кризов. Торасемид характеризуется менее выраженным пико- вым эффектом и большей, чем фуросемид, продолжи- тельностью действия, что расширяет показания для при- менения препарата при АГ. Антигипертензивный эффект торасемида был подтвер- жден в нескольких плацебо-контролируемых исследова- ниях. Рекомендованная начальная доза торасемида - 2,5 мг/сут. Гипотензивное действие начинается постепен- но уже на 1-й неделе лечения и достигает максимума не позже 12-й недели непрерывного приема. Если в течение этого периода нормализация АД не достигнута - суточ- ная доза торасемида может быть повышена до 5 мг. При недостаточной антигипертензивной эффективности низких доз торасемида повышение их до 10-15 мг/сут не вызывает дальнейшего снижения АД [5-13], можно сде- лать вывод, что доза торасемида 2,5 мг/сут для терапии АГ является оптимальной. У больных мягкой и умеренной АГ эта доза эффективна в 60-70% случаев, что сопоставимо с эффективностью наиболее часто назначаемых антиги- пертензивных препаратов. Среднее снижение систоличе- ского АД и диастолического АД при лечении торасеми- дом в низких дозах составляет 15-20/10-15 мм рт. ст., а у больных, чувствительных к диуретикам, - даже 25-30/20-25 мм рт. ст. При назначении 1 раз в день ут- ром торасемид вызывает равномерное снижение АД в течение 24 ч, не нарушая при этом естественного суточ- ного ритма колебаний АД [7, 12, 14]. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида осо- бенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики могут вызывать выраженные ортостатические реакции. При терапии АГ препарат можно успешно ком- бинировать с ингибиторами ангиотензинпревращающе- го фермента, сартанами и -адреноблокаторами [15, 16]. При развитии ХСН петлевые диуретики применяют значительно чаще других диуретиков, поскольку, дей- ствуя на всем протяжении петли Генле, где происходит основная реабсорбция натрия, они оказывают наиболее мощный диуретический эффект. Диуретики дают клини- ческое улучшение быстрее, чем любое другое лекарствен- ное средство для лечения ХСН. В кратковременных конт- ролируемых исследованиях диуретическая терапия вела к уменьшению центрального венозного давления (ЦВД), легочного застоя, периферических отеков и массы тела, все из которых наблюдались в первые дни терапии. В ис- следованиях со средними сроками наблюдения у пациен- тов с ХСН на фоне диуретической терапии показано улучшение кардиальной функции и толерантности к фи- зической нагрузке. Наиболее часто используемый петлевой диуретик для лечения ХСН - фуросемид, вызывающий быстрый, мощ- ный, но непродолжительный диуретический эффект. Обычно препарат назначают внутрь по 20-240 мг/сут. При выраженном отечном синдроме из-за снижения биодоступности препарат вводят внутривенно. При внут- ривенном введении эффект наступает через 10-15 мин и продолжается 2-3 ч. Вместе с тем быстрое уменьшение объема циркулирующей крови под действием диуретиков может приводить к снижению ЦВД и притока крови к сердцу, минутного объема крови, ухудшению перфузии органов и тканей, что сопровождается активацией симпа- тической и ренин-ангиотензиновой систем. Терапия торасемидом имеет ряд преимуществ по сравнению с лечением эталонным петлевым диуретиком фуросемидом: биодоступность торасемида при ХСН сни- жается лишь незначительно, диуретическое действие его более плавное; калийуретическое действие менее выраже- но, он реже вызывает феномен «рикошета» [17, 18]. Стан- дартные дозы торасемида при терапии ХСН составляют 10-20 мг/сут. Возможно увеличение дозы до 100 мг/сут. В одном из первых плацебо-контролируемых исследо- ваний эффективности торасемида в дозах 5, 10 или 20 мг в течение 7 дней у пациентов с СН II-III функционально- го класса (ФК) [17] было показано, что в дозах 10 и 20 мг торасемид вызывал статистически значимое снижение массы тела по сравнению с плацебо (на 1,62 и 1,30 кг со- ответственно). Переносимость препарата была хорошей, частота нежелательных явлений при повышении дозы не увеличивалась. K.Muller и соавт. [19] в проспективном рандомизиро- ванном исследовании сопоставили влияние торасемида и фуросемида на КЖ и частоту госпитализаций у 237 паци- ентов с ХСН. Лечение продолжалось 9 мес. Терапия тора- семидом обеспечивала более значительное улучшение переносимости физических нагрузок и КЖ больных, хо- тя частота госпитализаций по поводу СН достоверно не различалась между группами. В открытом исследовании у 234 больных с ХСН были со- поставлены результаты 12-месячной терапии торасеми- дом или фуросемидом [20]. Улучшение переносимости физических нагрузок наблюдалось у 62% пациентов, лечив- шихся торасемидом, и 55% больных, принимавших фуро- семид. Была отмечена тенденция к большей эффективно- сти в отношении клинических симптомов ХСН: перифе- рические отеки, одышка, влажные хрипы в легких, никту- рия и др. Лечение торасемидом сопровождалось более значительным уменьшением индексов одышки и утомляе- мости, хотя достоверная разница между группами была выявлена только при оценке утомляемости через 2, 8 и 12 мес. У пациентов, получавших торасемид, частота гос- питализаций по поводу СН оказалась ниже, чем у больных группы фуросемида (17 и 39% соответственно); p<0,01. Сходные результаты были получены при анализе частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причи- нами (44 и 59%; p=0,03) и длительности пребывания паци- ентов в стационаре в связи с СН (106 и 296 дней); p=0,02. Результаты этого исследования были подтверждены при ретроспективном анализе 12-месячного опыта при- менения торасемида и фуросемида в Швейцарии и Гер- мании более чем у 1200 пациентов с СН [21]. В обеих странах частота госпитализаций при лечении торасеми- дом была ниже (3,6 и 1,4% в Швейцарии и Германии, соот- ветственно), чем при применении фуросемида (5,4 и 2,0%). Причинами более частых госпитализаций в швей- царском исследовании были пожилой возраст обследо- ванных больных и длительность СН. Применение торасе- мида позволило снизить общие затраты на лечение паци- ентов примерно в 2 раза за счет сокращения среднего ко- личества дней, проведенных ими в стационаре. Изучению эффективности и безопасности неинтен- сивного режима дегидратации торасемидом по сравне- нию с фуросемидом в терапии больных с декомпенсиро- ваной ХСН было посвящено многоцентровое рандоми- зированное сравнительное исследование «ДУЭЛЬ- ХСН» [22, 23]. В исследование были включены 470 паци- ентов с ХСН II-IV ФК с явлениями декомпенсации (ги- пергидратации). В исследовании приняли участие 30 клинических центров из 23 городов Российской Феде- рации. В качестве торасемида применялся препарат Диувер. Стартовая доза препарата составляла 20 мг/сут с возможностью титрования по необходимости и на усмот- рение лечащих врачей. В итоге средняя доза торасемида в активной фазе составила 21,7 мг. Перед выпиской средняя доза составляла 14,5 мг/сут. В группе сравнения больным назначалась терапия фуросемидом, начиная с дозы 80,0 мг/сут, и возможностью ее коррекции по мере не- обходимости и на усмотрение лечащих врачей. В итоге средняя доза фуросемида составила 75,6 мг. Перед выпи- ской средняя доза торасемида составила 50,4 мг/сут. Начиная с первого же дня лечения, потеря массы тела была большей в группе терапии торасемидом, причем, начиная со 2 сут лечения, эти различия приобретали до- стоверный характер. В итоге потеря массы тела около 4 кг, устранение симптомов гидрогидратации было до- стигнуто к 7-му дню в группе торасемида и к 12-му дню - в группе фуросемида, при разнице в скорости наступле- ния компенсации в 5 дней. На рисунке представлена динамика клинического со- стояния больных в процессе наступления компенсации. Как видно, объективная тяжесть состояния, выраженная в баллах по Шкале оценки клинического состояния (ШОКС), к концу лечения достоверно снижалась в обеих группах. Однако скорость наступления облегчения была большей в группе терапии торасемидом. Практически аналогично ме- нялось восприятие больными симптомов заболевания по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Как и следовало ожи- дать, в обеих группах пациентов улучшение клинического состояния параллельно сопровождалось увеличением то- лерантности к нагрузкам. При лечении обоими мочегон- ными препаратами происходило достоверное снижение как АД, так и частоты сердечных сокращений. При общей оценке достижения компенсации без ослож- нений и необходимости перевода больных на внутривен- Динамика клинического состояния в процессе достижения компенсации в течение 14 дней лечения, по мнению врачей (ШОКС) и больных (ВАШ; исследование «ДУЭЛЬ-ХСН»). ное введение мочегонных полная компенсация достига- лась у 94,8% на терапии торасемидом и у 86,1% (р<0,01) при лечении фуросемидом. По факту сохранения III-IV ФК ХСН эффективность терапии торасемидом рав- нялась 83,7% против 72,1% в группе фуросемида (р<0,01). Наиболее крупным сравнительным исследованием то- расемида до настоящего времени является открытое ран- домизированное исследование TORIC (TORasemide in Congestive heart failure), в котором сравнивали фиксиро- ванные дозы 40 мг/сут фуросемида и 10 мг/сут торасеми- да у 1377 пациентов с ХСН II-III ФК [18]. Торасемид по эф- фективности превосходил фуросемид и другие диурети- ки. Так, уменьшение ФК по NYHA (New York Heart Associa- tion) было отмечено у 45,8 и 37,2% больных двух групп, соответственно (p=0,00017). Кроме того, торасемид реже вызывал гипокалиемию, частота которой в конце иссле- дования в двух группах составила 12,9 и 17,9% (p=0,013). В процессе работы была доказана достоверно более низкая (2,2% против 4,5% в группе сравнения; p<0,05) об- щая и сердечно-сосудистая смертность в группе пациен- тов, принимавших торасемид. Таким образом, это круп- ное исследование продемонстрировало более высокую клиническую эффективность и безопасность торасемида по сравнению с таковыми фуросемида. Таким образом, торасемид по результативности в лече- нии СН по крайней мере не уступает фуросемиду. Более того, в некоторых исследованиях он имел преимущества перед последним. В ряде случаев, при тяжелой СН, сопровождающейся нарушением функции почек и абсорбции фуросемида в желудочно-кишечном тракте, фуросемид целесообразно заменять торасемидом, так как его биодоступность в этих случаях, по данным исследования D.Vargo и соавт. [24], не изменяется. Торасемид включен в Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности Евро- пейского общества кардиологов и в Руководство по диаг- ностике и ведению хронической недостаточности крово- обращения у взрослых Американской коллегии кардиоло- гов [25, 26]. Петлевые диуретики являются средствами выбора в те- рапии отеков и АГ у больных с острой и хронической бо- лезнью почек. Препараты этой группы сохраняют эффек- тивность даже при терминальной ПН, в то время как ди- уретическое действие тиазидных диуретиков утрачивает- ся при снижении СКФ<30 мл/мин. Поскольку при ХПН количество действующих нефронов уменьшается, для до- стижения необходимого диуреза используются значи- тельно большие дозы петлевых диуретиков, чем у пациен- тов с нормальной функцией почек. Важным преимуществом торасемида является то, что транспорт его к клеткам толстого восходяшего сегмента петли Генле во многом осуществляется с током крови. Именно поэтому его диуретическое и натрийуретическое действие меньше зависит от величины СКФ. Установлено, что фармакокинетические параметры торасемида не ме- няются при III (СКФ 30-59 мл/мин) и IV (СКФ 15-29 мл/мин) стадиях хронической болезни почек. T1/2 и длительность действия торасемида не изменяется по сравнению с лицами, имеющими нормальную функ- цию почек, а кумуляции препарата при ПН не происхо- дит [27]. Как и другие петлевые диуретики, торасемид при ПН назначают в более высоких дозах (100-200 мг/сут и более). Важным представляется и то, что у торасемида бо- лее, чем у фуросемида, выражена зависимость эффекта от дозы; следовательно, применение высоких доз торасеми- да, часто необходимое при лечении пациентов с ХПН, бо- лее перспективно, чем назначение высоких доз фуросе- мида. У больных с нарушенной функцией почек разница между эффективными дозами торасемида и фуросемида уменьшается за счет кумуляции последнего. В исследовании, определявшем дозу торасемида, не- обходимую для сохранения диуретического ответа при за- мене фуросемида у больных с тяжелой ХПН пациентов, получавших фуросемид в дозе 500 мг, переводили на при- ем торасемида в дозах 100 или 200 мг или продолжали те- рапию фуросемидом в дозе 250 мг в течение 14 дней [28]. В дозе 100 мг торасемид несколько уступал фуросемиду по влиянию на диурез и экскрецию натрия с мочой, однако в дозе 200 мг препарат давал более выраженный эффект. При сопоставлении диуретической и антигипертен- зивной эффективности торасемида и фуросемида у паци- ентов с ХПН [29] показано, что терапия в течение 3 нед обоими препаратами привела к сопоставимому возраста- нию натрийуреза и снижению АД. Таким образом, торасемид по эффективности и без- опасности сопоставим с фуросемидом у больных с ПН. Следует учитывать, что такие пациенты нуждаются в бо- лее высоких дозах петлевых диуретиков (100-200 мг то- расемида). Помимо более длительного диуретического эффекта его эффективности при длительном применении у боль- ных АГ на фоне снижения СКФ в проводившихся иссле- дованиях отмечаются и ряд других важных свойств, выде- ляющих торасемид не только среди петлевых диурети- ков, но и всего класса диуретических средств. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрировано торможение миокардиального фиброза при применении торасемида. Морфологическое исследование ткани миокарда межжелудочковой перего- родки, полученной при биопсии у пациентов с ХСН II-IV ФК, выявило достоверное уменьшение экспрессии проколлагена 1-го типа и коллагена 1-го типа в группе, принимавшей торасемид; у тех, кому назначали фуросемид, указанные изменения отсутствовали. Прием торасе- мида, но не фуросемида, сопровождается угнетением кар- бокситерминальной протеиназы проколлагена 1-го ти- па - фермента, обусловливающего внеклеточное накоп- ление коллагена в миокарде, активируемое избытком аль- достерона [23, 32]. Лечение торасемидом пациентов с ХСН не сопровож- дается ростом плазменной концентрации норадренали- на, в то время как при применении азосемида наблюда- лось достоверное увеличение этого показателя (с 370±170 до 481±247 пг/мл, р<0,05). Таким образом, то- расемид в отличие от большинства других петлевых ди- уретиков не усугубляет нежелательную у пациентов с ХСН и/или стойким снижением СКФ гиперактивацию симпа- тической нервной системы [33]. У торасемида значительно меньшее по сравнению с другими диуретиками влияние на экскрецию калия с мо- чой. В крупном исследовании TORIC частота гипокалие- мии, отмеченная при применении торасемида, оказалась достоверно ниже, чем при использовании фуросемида [18]. Минимальный риск возникновения гипокалиемии при назначении торасемида, отсутствие гиперактивации симпатической нервной системы, способность умень- шать выраженность миокардиального ремоделирования во многом позволяют объяснить положительное влияние торасемида на долгосрочный прогноз пациентов с ХСН. Таким образом, торасемид является эффективным петле- вым диуретиком. Высокая биодоступность и более длитель- ная продолжительность действия делают применение то- расемида при ряде патологических состояний более пред- почтительным, чем использование традиционных диуре- тиков. Торасемид - перспективное средство для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими ан- тигипертензивными препаратами. Побочные эффекты то- расемида количественно и качественно не отличаются от побочных эффектов других диуретиков. Препарат даже при длительном назначении в дозе до 10 мг/сут практиче- ски не влияет на уровень калия крови и метаболизм липи- дов [15]. Все эти свойства делают возможным его широкое применение в клинической практике.

About the authors

A A Kirichenko

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: andrey.apollonovich@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files