Chronotherapy’s opportunities of a fixed combination of perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg in patients with a lack of night reduction in blood pressure

Full Text

В ве де ни е Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) -метод, позволяющий оценить уровень артериального давления (АД) в течение суток, проведенных пациентом в обычном для него режиме [1, 2]. Впервые описание измерений АД во время сна и отдыха было опубликовано L.Hillatal в 1898 г. [3]. В 1988 г. E.O’Brien и соавт. [4] ввели в медицинскую терминологию понятия ≪дипперы≫ и ≪нон-дипперы≫ (от англ. dipper), что позволило разделить пациентов с артериальной гипертензией (АГ) на группы с нормальной (оптимальной) степенью ночного снижения (СНС) АД (10%<СНС АД<20%) -≪дипперы≫, с недостаточной СНС АД (0<СНС АД<10%) -≪нон-дипперы≫ или его повышением (СНС<0%) -≪найт-пикеры≫. В настоящее время проведение СМАД является необходимой процедурой для определения профиля АД и оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Так, в рекомендациях Европейского общества по гипертонии 2013 г. отдельно прописаны правила проведения и расшифровки СМАД. Большинство исследований, посвященных недостаточному снижению уровня АД в ночные часы, показали увеличение риска развития ССО [5-10]. Тем более важной представляется проблема адекватного снижения уровня АД в ночное время у больных АГ. В течение последних лет активно обсуждается вопрос выбора времени назначений лекарственных препаратов. Результаты исследований хронотерапии [11, 12] позволяют сделать предположение о том, что время приема антигипертензивной терапии должно подбираться индивидуально для каждого пациента с учетом его ритма жизни и суточного профиля АД. Такой подход позволяет увеличить число пациентов, сумевших изменить суточный профиль АД с профиля ≪нондиппер≫ на профиль ≪диппер≫ и уменьшить риск ССО. Назначение препаратов 1 раз в день по сравнению с двух- или многократным режимом дозирования увеличивает приверженность пациентов лечению за счет своей простоты. Такие лекарственные препараты, назначаемые 1 раз в день, должны адекватно контролировать уровень АД в течение всех 24 ч, поэтому одной из важных характеристик таких препаратов является ≪24-hour trough-topeak ratio≫ (T/P) [13]. Данный показатель выражается в процентах и рассчитывается как отношение антигипертензивного эффекта препарата (по сравнению с эффектом плацебо) в конце 24-часового периода действия (перед следующим приемом препарата) к его максимальному эффекту. В 1990 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (The United States Food and Drug Administration -FDA) рекомендовало в качестве лекарственных препаратов для назначения 1 раз в день использовать только препараты с коэффициентом T/P не менее 50% [14, 15]. Чем более высоким является данный показатель, тем более продолжителен и равномерен эффект препарата, включая его действие в ночные и ранние утренние часы; соответственно, это обусловливает снижение риска серьезных нежелательных явлений. Опубликован анализ клинических исследований, использовавших назначение препаратов 1 раз в день: 24 исследования с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и 34 исследования с блокаторами кальциевых каналов. Показатель T/P в основном колебался в пределах от 10 до 80%, и только 5 агентов из изученных продемонстрировали высокую 24-часовую эффективность с показателем T/P до 100%: периндоприл, трандолаприл, амлодипин, лацидипин и верапамил. T/P периндоприла (2-6 мг) составлял 75-00%. Объединенные данные 216 пациентов с АГ позволили рассчитать T/P показатель для индапамида 1,5 мг и 2,5 мг. Через 2 мес приема T/P для систолического (САД)/диастолического АД (ДАД) индапамида 1,5 мг составил 89%/85%, а индапамида 2,5 мг -104%/98% [16, 17]. В нашем исследовании в качестве антигипертензивной терапии использовалась комбинация периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте), назначаемая 1 раз в день. Снижение риска ССО при использовании ИАПФ было продемонстрировано во многих исследованиях. При этом наибольшие цифры снижения риска смерти от всех причин (-13%) показало исследование, в котором пациенты находились на терапии периндоприлом (отношение рисков 0,87; 95% доверительный интервал 0,81-,93; p<0,001) [18-20]. Три исследования: ASCOT-BPLA, ADVANCE и HYVET (34 242 пациента) -показали снижение сердечно-сосудистой смертности на 22% (отношение рисков 0,78; 95% доверительный интервал 0,70-,87; p<0,001). Полученные данные могут быть объяснены особенностями молекулы периндоприла: его длительной антигипертензивной активностью (T/Р 75-00%) и воздействием на ключевые параметры, такие как периферическое АД, центральное давление, вариабельность АД (ВарАД), среднее АД (CрАД) за 24 ч, ночное АД (АДн) [21-23]. Х ар ак те ри ст ик а и с・ е・ о・ а・ и・ я Постмаркетинговое исследование по оценке эффективности, переносимости и безопасности назначения комбинации периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг у больных эссенциальной АГ, находящихся на неэффективной двух- и трехкомпонентной терапии, почти все пациенты принимали в качестве одного из препаратов ИАПФ/блокатор рецепторов ангиотензина. Дополнительный анализ проведен в группах ≪дипперов≫ и ≪нон-дипперов≫. В исследование включались пациенты обоих полов в возрасте 18-5 лет: женщины, или находящиеся в периоде постменопаузы, или стерилизованные хирургическим путем; женщины фертильного возраста, не кормящие грудью и применяющие эффективный метод предупреждения беременности; амбулаторные пациенты с эссенциальной гипертензией без надлежащего контроля уровня АД (клиническое АД -АДкл: САД>140 мм рт. ст. и ДАД>90 мм рт. ст. включительно) на фоне приема двух- или трехкомпонентной терапии; прием исследуемого препарата в пределах 80-20%; подписанная форма информированного согласия. Критериями исключения являлись следующие состояния: •вторичная АГ; •осложнения цереброваскулярного или кардиоваскулярного характера в анамнезе (транзиторная ишемическая атака, инсульт, гипертоническая энцефалопатия, стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, застойная сердечная недостаточность); •гемодинамически значимые клапанные пороки сердца; •клинически значимые нарушения ритма сердца; •клинически значимые нарушения функции почек (тяжелая почечная недостаточность), печени (аспартатаминотрансфераза и/или аланинаминотрансфераза и/или g-глутамилтранспептидаза более чем в 3 раза выше верхней границы нормы); •любое другое клинически важное почечное, гематологическое, метаболическое, неврологическое, желудочно-кишечное, печеночное или легочное расстройство или дисфункция, не позволяющая пациенту принимать участие в исследовании (по мнению исследователя); •злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами; •наличие в анамнезе аллергии, гиперчувствительности, непереносимости или противопоказания к индапамиду или ИАПФ; •любое другое заболевание и/или состояние, которое, по мнению исследователя, не позволит пациенту до конца оставаться в исследовании, или повышает риск для пациента, или способно помешать оптимальному участию в исследовании в плане достижения целей исследования. Д из ай н и сс ле до ва ни я Рандомизированное исследование в параллельных группах (рис. 1). Перед включением в основной период исследования всем пациентам проводились измерение АДкл, СМАД. При несоответствии АДкл целевым значениям пациенты включались в основной 8-недельный период исследования. Все пациенты получали комбинацию периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте). Методом конвертов пациенты рандомизировались в группу утреннего или вечернего приема препарата. На 1-м визите с пациентами проводилась беседа, в ходе которой разъяснялся дизайн исследования, оценивалось соответствие критериям включения и проверялось отсутствие критериев исключения. Предоставлялась информация об эффективности и безопасности приема комбинации периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг. Больные подписывали информированное согласие, после чего проводились физикальное обследование, измерение АДкл, СМАД, забирались образцы крови для проведения общего и биохимического анализов. Через 8 нед (2-й визит) обследование повторялось. Для контроля безопасности через 4 нед был проведен дополнительный визит: контролировался уровень АД, при необходимости к терапии было возможно добавление препарата из группы антагонистов b-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов. Эффективность терапии оценивалась с помощью СМАД и измерения АДкл при минимальной концентрации препарата (через 24Ѓ}2 ч после приема) через 8 нед приема препарата. Для проведения статистического анализа использовался стандартный пакет программ GraphPad Prizm 5. Различия считались достоверными при p<0,05. Х ар ак те ри ст ик а п ац ие нт ов Исследование завершили 30 пациентов (20 мужчин и 10 женщин). Из исследования была исключена 1 пациентка, пожаловавшаяся на появление сухого кашля через 3 нед терапии. На момент включения все пациенты находились на неэффективной двух- (73,3% пациентов) или трехкомпонентной (26,7%) терапии (уровень АДкл выше целевых значений -АД<140/90 мм рт. ст.) [24]. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Средний возраст пациентов составил 56Ѓ}9,3 года, индекс массы тела (ИМТ) 30,5Ѓ}5,3 кг/м2, длительность АГ - 7,1Ѓ}5,8 года, индекс десатурации -17,3Ѓ}7,6 события в час (по данным компьютерной пульсоксиметрии). После проведения анализа результатов СМАД выделены 2 группы пациентов: группа ≪дипперов≫, в которую вошли пациенты с нормальной (оптимальной) СНС АД (10%<СНС АД<20%), и группа с недостаточной СНС АД или его повышением -≪нон-дипперы≫ (0<СНС АД<10%) и ≪найт-пикеры≫ (СНС<0%). Нон-дипперы являются группой повышенного риска развития ССО, и именно поэтому подбору наиболее эффективной терапии, времени ее назначения уделяется столь пристальное внимание. Группы ≪нон-дипперов≫ и ≪дипперов≫ статистически не различались по возрасту (55,7Ѓ}9,6 и 56,7Ѓ}8,6 года), ИМТ (31,3Ѓ}5,6 и 29,1Ѓ}4,8 кг/м2), длительности наличия АГ (7,6Ѓ}6,1 и 6,7Ѓ}4,8 года), индексу десатурации (16,1Ѓ}8,6 и 20,4Ѓ}3,8 событий в час), уровню сонливости по шкале Эпфорта (5,3Ѓ}2,6 и 5,0Ѓ}2,0 балла соответственно). При анализе результатов опросника для оценки качества жизни SF-36 значения физического компонента здоровья (Physical Health -PH) статистически не отличались между группами (42,2Ѓ}12,4; 47,6Ѓ}8,1), тогда как значения психологического компонента здоровья (Mental Health -MH) были статистически значимо ниже в группе ≪нон-дипперов≫ (33,3Ѓ}9,3; 38,2Ѓ}29,2). Психологический компонент здоровья в группе ≪нон-дипперов≫ статистически достоверно увеличился к окончанию исследования и составил 44,8Ѓ}9,3. Следует отметить, что остальные показатели также несколько увеличились за время наблюдения и составили на 2-м визите в группе ≪нон-дипперов≫ PH 50,0Ѓ}5,7; в группе ≪дипперов≫ PH 47,3Ѓ}9,5, MH 45,2Ѓ}7,6. Разница данных параметров между группами на 2-м визите была статистически недостоверной. Характеристика пациентов групп ≪дипперов≫ и ≪нон-дипперов≫ представлена в табл. 2. При анализе заполнения пациентами модифицированного опросника Страдлинга (рис. 2) наличие отдельных жалоб распределилось в процентном отношении (≪нондипперы≫ и ≪дипперы≫ соответственно) следующим образом: храп (72,2%, 83,3%), ночное мочеиспускание (55,6%, 58,3%), нарушение сна более 6 мес (55,6%, 58,3%), ожирение (61,1%, 41,6%), остановки дыхания во сне (22,2%, 8,3%), потливость (16,7%, 16,7%), кашель (22,2%, 0%), изжога (16,7%, 8,3%), сонливость (38,9%, 16,7%). Р ез ул ьт ат ы ио бс уж де ни е Д ин ам ик а А Дк л АДкл измерялось на 1 и 2-м визитах: при включении в исследование и через 8 нед приема периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг. Через 4 нед после начала исследования проводился дополнительный визит для оценки комплаентности пациентов и необходимости добавления дополнительных антигипертензивных препаратов. Комплаентность всех пациентов находилась в пределах нормальных значений (>80% и <120%). Уровень АД снижался уже через 4 нед, и дополнительные антигипертензивные препараты не назначались. Значения САДкл и ДАДкл статистически достоверно снижались уже через 4 нед (дополнительный визит), что и сохранялось ко 2-му визиту. Уровни АДкл между 4 и 8-й неделями статистически не отличались. В группе ≪нон-дипперов≫ САДкл/ДАДкл составили 147,6Ѓ}10,0/95,7Ѓ}12,4 мм рт. ст. на исходном визите, 130,6Ѓ}8,9/86,0Ѓ}6,0 мм рт. ст. через 4 нед и 132,7Ѓ}11,0/85,6Ѓ}8,3 мм рт. ст. через 8 нед. В группе ≪дипперов≫ (рис. 3) значения АД на этих визитах были следующими: 149,7Ѓ}10,2/94,4Ѓ}8,0 мм рт. ст. -исходно, через 4 нед -131,5Ѓ}8,8/86,7Ѓ}5,9 мм рт. ст. и 133,7Ѓ}11,7/83,0Ѓ}9,1 мм рт. ст. -через 8 нед исследования (рис. 4). Уровни САДкл и ДАДкл были также статистически достоверно ниже на визите через 4 нед по сравнению с исходными значениями; между показателями АД через 4 и 8 нед статистически значимой разницы не было. Между группами ≪нон-дипперов≫ и ≪дипперов≫ уровни АДкл значимо не различались. При анализе с помощью измерения АДкл и СМАД числа пациентов, достигших целевых значений АД, мы получили следующие цифры: в группе ≪нон-дипперов≫ 11 человек из 18 (61,1%) достигли целевых значений АД по данным клинического измерения на 2-м визите, по данным среднедневных значений СМАД -12 из 18 (66,6%), по данным средненочных значений СМАД -11 из 18 (61,1%); по данным СМАД: по данным среднедневных значений СМАД -6 из 12 (50%), средненочных значений СМАД - 9 из 12 человек (75%); табл. 3. Д ин ам ик а п ро фи ляС МА Д При проведении анализа изменения суточного профиля АД в группе ≪нон-дипперов≫ исходно и на 2-м визите (табл. 4) было выявлено статистически значимое снижение таких параметров, как: среднедневные значения САД (СрСАДдн), индекс времени САД и ДАД днем (ИВСАДдн, ИВДАДдн), средние значения САД и ДАД в ночные часы Р ис 1. Д из ай н и сс ле до ва ни я. Р ис 2. П ро це нт но е о тн ош ен иеп ол ож ит ел ьн ыхо тв ет ов н а м од иф иц ир ов ан ны й о пр ос ни к С тр ад ли нг а п ац ие нт ов г ру пп«н онд ип пе ро в» и«д ип пе ро в». Т аб ли ца1. Х ар ак те ри ст ик а п ац ие нт ов В оз ра ст л ет56±9,3 И МТ к г/м2 30,5±5,3 Д ли те ль но ст ь А Г, г од ы 7,1±5,8 И нд ек с д ес ат ур ац ии с об ыт ийвч ас17,3±7,6 Т аб ли ца2. Х ар ак те ри ст ик а п ац ие нт овг ру пп«д ип пе ро в» и«н онд ип пе ро в» «Н онд ип пе ры «Д ип пе ры p В оз ра ст л ет55,7±9,6 56,7±8,6 ns И МТ к г/м2 31,3±5,6 29,1±4,8 ns Д ли те ль но ст ь А Г, г од ы 7,6±6,1 6,7±4,8 ns И нд ек с д ес ат ур ац ии с об ыт ийвч ас 16,1±8,6 20,4±3,8 ns Ш ка лас он ли во ст и Э пф ор та б ал лы 5,3±2,6 5,0±2,0 ns П ок аз ат ел ь PH SF-26 42,2±12,4 47,6±8,1 ns П ок аз ат ел ь М SF-26 33,3±9,3 38,2±29,2 ** З де сьид ал еевт аб л. 4-, р ис 3, 4: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; ns>0,05. Р ис 3. Д ин ам ик а п ок аз ат ел ейА Дк л вг ру пп е «н онд ип пе ро в». Р ис 4. Д ин ам ик а п ок аз ат ел ейА Дк л вг ру пп е «д ип пе ро в». (СрСАДн, СрДАДн). Уровень СрСАДдн снизился с 149,4Ѓ}11,7 до 129,8Ѓ}10,6 мм рт. ст., ИВСАДдн -с 79,8Ѓ}21,6 до 35,3Ѓ}26,6%, ИВДАДдн -с 71,3Ѓ}25 до 28,7Ѓ}25,9%, СрСАДн -с 146,6Ѓ}16,1 до 121,8Ѓ}15,7 мм рт. ст., СрДАДн - с 86,2Ѓ}9,2 до 70,3Ѓ}6,5 мм рт. ст. При этом СрДАДдн, ВарСАД и ВарДАД днем и в ночные часы, ИВСАДн и ИВ- ДАДн, величина и скорость утреннего подъема САД и ДАД изменялись статистически недостоверно. СНС САД статистически достоверно увеличилась с 1,9Ѓ}5,8 до 6,2Ѓ}9,3%, СНС ДАД также целиком по группе приблизилась к нормальным значениям (с 6,2Ѓ}3,9 до 9,6Ѓ}8,2%), однако эти изменения не имели статистической значимости. В зависимости от режима приема препарата группа ≪нон-дипперов≫ была дополнительно разделена на группы вечернего и утреннего приема препаратов. Небольшое число пациентов-≪нон-дипперов≫, принимающих препараты в утреннее время (n=8), объясняет отсутствие статистической значимости изменения большинства анализируемых параметров, несмотря на выраженную динамику (табл. 5). Отмечалось статистически достоверное снижение значений СрСАДдн с 145,4Ѓ}11,8 до 127,9Ѓ}11,7 мм рт. ст., ИВСАДдн -с 73,8Ѓ}21,4 до 29,5Ѓ}28,1%, ВарДАДдн -с 11,4Ѓ}1,7 до 11,6Ѓ}2,8 мм рт. ст. СНС АД повышалась (СНС САД - с 2,9Ѓ}2,2 до 4,1Ѓ}11,1%, СНС ДАД -с 6,4Ѓ}4,4 до 8,9Ѓ}11,0%). Статистической значимости эти изменения не имели. В группе ≪нон-дипперов≫ (n=10), которым препараты были назначены в вечернее время (табл. 6), отмечалась положительная динамика практически всех параметров СМАД, более выраженными и статистически значимыми были изменения ДАДдн, тогда как в группе утреннего приема, напротив, статистическая значимость превалировала в показателях САДдн, СрДАДдн снизилось с 94,7Ѓ}9,2 до 79,2Ѓ}7,7 мм рт. ст., ИВДАДдн -с 84,7Ѓ}24,7 до 30,6Ѓ}23,5%. В ночные часы статистически значимо снижалось СрСАДн с 150,8・9,2 до 121,4Ѓ}18,6 мм рт. ст. и повышалась СНС САД -с 1,2Ѓ}7,7 до 7,8Ѓ}7,9%. СНС ДАД повышалась с 6,1Ѓ}3,7 до 10,2Ѓ}5,5% (p>0,05). Показатели СрСАДдн, ИВСАДдн, ВарСАД и ВарДАД в дневные и ночные часы, СрДАДн, ИВСАДн, среднего пульсового АД, величины и скорости утреннего подъема АД статистически значимо не изменялись. При сравнении исходных показателей профилей СМАД в группах ≪нон-дипперов≫ утреннего и вечернего режимов приема препаратов (табл. 7) показатели статистически достоверно не различались между собой. Исключение составил показатель величины утреннего подъема ДАД -43,3Ѓ}14,5 (группа утреннего приема) и 37,6Ѓ}15,7 (группа вечернего приема). При сравнении показателей профиля ≪нон-диппер≫ разных групп приема на завершающем визите (табл. 8) отмечалась достоверно меньшая ВарДАДдн в группе вечернего приема препарата. ВарДАДдн в группе утреннего приема составила 11,6Ѓ}2,8, тогда как в группе вечернего приема -10,3Ѓ}3,4 мм рт. ст. Необходимо заметить, что оба показателя находятся в пределах ≪нормальных≫ значений. ВарСАДдн также была ниже в группе вечернего приема (12,4Ѓ}3,1 по сравнению с 14,4Ѓ}3,7 в группе утреннего приема), но эти различия не были статистически значимы. В ночные часы ВарАД статистически достоверно не различалась и была в пределах нормальных значений. Среднедневные значения САД и ДАД в обеих группах были в пределах нормальных значений: в группе пациентов, принимавших лекарственные препараты утром, СрСАДдн составило 127,9Ѓ}11,7 мм рт. ст., СрДАДдн - 77,1Ѓ}10,0 мм рт. ст.; в группе принимавших лекарства вечером СрСАДдн -131,3Ѓ}10,1 мм рт. ст., СрДАДдн - 79,2Ѓ}7,7 мм рт. ст. Средние значения АД ночью составили 122,3Ѓ}12,3 (СрСАДн) и 69,8Ѓ}6,6 (СрДАДн) в группе утрен- Т аб ли ца3. П ро це нтп ац ие нт ов д ос ти гш ихц ел ев ыхз на че ни й А Д, п о д ан ны м р аз ны х м ет од ови зм ер ен ийивз ав ис им ос ти о т в ре ме нип ри ем а п ре па ра то в А Дк л С ре дн ед не вн ые з на че ни я С МА Д С ре дн ен оч ны е з на че ни я С МА Д а бс % а бс % а бс % Г ру пп а «н онд ип пе ро в» (n=18) 11 61,1 12 66,6 11 61,1 Г ру пп а «д ип пе ро в» (n=12) 9 75 6 50 9 75 Т аб ли ца4. П ок аз ат ел и п ро фи ляС МА Д «н онд ип пе ро в» (n=18) н а в из ит е 1 (и сх од но ив из ит е 2 В из ит1 (и сх од но, с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е В из ит2, с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е p С рС АД дн м м р т. с т. 149,4±11,7 129,8±10,6 ** С рД АД дн м м р т. с т. 94,7±12,3 78,3±8,6 ns И ВС АД дн % 79,8±21,6 35,3±26,6 ** И ВД АД дн % 71,3±25,0 28,7±25,9 ** В ар СА Дд н 13,8±3,0 13,3±3,4 ns В ар ДА Дд н 11,0±2,5 10,9±3,1 ns С рС АД н, м м р т. с т. 146,6±16,1 121,8±15,7 ** С рД АД н, м м р т. с т. 86,2±9,2 70,3±6,5 ** И ВС АД н, % 93,9±9,0 46,2±35,0 ns И ВД АД н, % 85,4±15,0 46,3±25,7 ns В ар СА Дн16,1±7,0 11,7±2,8 ns В ар ДА Дн11,7±4,9 9,8±2,2 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 58,6±8,7 52,1±9,9 ** С НСС АД % 1,9±5,8 6,2±9,3 * С НСД АД % 6,2±3,9 9,6±8,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД50,4±21,8 47,4±14,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД40,1±15,0 36,2±12,2 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД34,1±24,9 22,9±18,4 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД25,8±37,2 23,1±21,0 ns Т аб ли ца5. П ок аз ат ел и п ро фи ляС МА Д (г ру пп а «н онд ип пе ро в») н а в из ит е 1 (и сх од но ин а в из ит е 3 вг ру пп е у тр ен не го п ри ем а п ре па ра та(n=8) И сх од но(1-ят оч ка, с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е 2-ят оч ка с ре дн иез на че ни я ± с та нд ар тн оео тк ло не ни е p С рС АД дн м м р т. с т. 145,4±11,8 127,9±11,7 ** С рД АД дн м м р т. с т. 94,8±16,1 77,1±10,0 ns И ВС АД дн % 73,8±21,4 29,5±28,1 * И ВД АД дн % 66,4±26,2 26,3±30,2 ns В ар СА Дд н 13,0±2,0 14,4±3,7 ns В ар ДА Дд н 11,4±1,7 11,6±2,8 * С рС АД н, м м р т. с т. 141,3±10,0 122,3±12,3 ns С рД АД н, м м р т. с т. 82,8±7,2 69,8±6,6 ns И ВС АД н, % 90,1±11,7 50,1±36,3 ns И ВД АД н, % 76,6±15,5 46,5±26,9 ns В ар СА Дн16,4±6,8 12,3±2,9 ns В ар ДА Дн12,3±5,8 9,8±2,7 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 57,4±8,2 51,1±10,1 * С НСС АД % 2,9±2,2 4,1±11,1 ns С НСД АД % 6,4±4,4 8,9±11,0 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД59,0±25,6 48,1±12,3 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД43,3±14,5 38,6±10,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД43,4±31,8 22,5±18,2 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД19,6±13,7 20,4±19,7 ** Т аб ли ца6. П ок аз ат ел и п ро фи ляС МА Д вг ру пп е «н онд ип пе ро в» н а в из ит е 1 (и сх од но ин а в из ит е 2 вг ру пп е в еч ер не го п ри ем а п ре па ра та(n=10) И сх од но(1-ят оч ка 2-ят оч каp С рС АД дн м м р т. с т. 152,6±11,2 131,3±10,1 ns С рД АД дн м м р т. с т. 94,7±9,2 79,2±7,7 ** И ВС АД дн % 84,7±21,5 39,9±25,8 ns И ВД АД дн % 75,2±24,7 30,6±23,5 * В ар СА Дд н 14,5±3,6 12,4±3,1 ns В ар ДА Дд н 10,7±3,1 10,3±3,4 ns С рС АД н, м м р т. с т. 150,8±19,2 121,4±18,6 ** С рД АД н, м м р т. с т. 89,0±9,9 70,8±6,8 ns И ВС АД н, % 96,9±4,9 43,0±35,4 ns И ВД АД н, % 92,5±10,7 46,1±26,1 ns В ар СА Дн15,8±7,5 11,±2,8 ns В ар ДА Дн11,3±4,4 9,8±1,9 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 59,5±9,3 52,9±10,2 ns С НСС АД % 1,2±7,7 7,8±7,9 * С НСД АД % 6,1±3,7 10,2±5,5 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД43,6±16,6 46,8±16,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД37,6±15,7 34,3±14,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД26,7±15,8 23,3±19,5 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД30,7±49,1 25,3±22,8 ns Т аб ли ца7. С ра вн ен иеи сх од ны х п ок аз ат ел ейп ро фи ляС МА Д («н онд ип пе ры) вг ру пп е у тр ен не гоив еч ер не гоп ри ем а п ре па ра та Г ру пп а у тр ен не гоп ри ем а (n=8) Г ру пп а в еч ер не гоп ри ем а (n=10) p С рС АД дн м м р т. с т. 145,4±11,8 152,6±11,2 ns С рД АД дн м м р т. с т. 94,8±16,1 94,7±9,2 ns И ВС АД дн % 73,8±21,4 84,7±21,5 ns И ВД АД дн % 66,4±26,2 75,2±24,7 ns В ар СА Дд н 13,0±2,0 14,5±3,6 ns В ар ДА Дд н 11,4±1,7 10,7±3,1 ns С рС АД н, м м р т. с т. 141,3±10,0 150,8±19,2 ns С рД АД н, м м р т. с т. 82,8±7,2 89,0±9,9 ns И ВС АД н, % 90,1±11,7 96,9±4,9 ** И ВД АД н, % 76,6±15,5 92,5±10,7 ns В ар СА Дн16,4±6,8 15,8±7,5 ns В ар ДА Дн12,3±5,8 11,3±4,4 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 57,4±8,2 59,5±9,3 ns С НСС АД % 2,9±2,2 1,2±7,7 ns С НСД АД % 6,4±4,4 6,1±3,7 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД59,0±25,6 43,6±16,6 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД43,3±14,5 37,6±15,7 ** С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД43,4±31,8 26,7±15,8 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД19,6±13,7 30,7±49,1 ns Т аб ли ца8. С ра вн ен иеп ок аз ат ел ейп ро фи ляС МА Д («н онд ип пе ры) вг ру пп е у тр ен не гоив еч ер не гоп ри ем а п ре па ра тан а в из ит е 2 Г ру пп а у тр ен не гоп ри ем а (n=8) Г ру пп а в еч ер не гоп ри ем а (n=10) p С рС АД дн м м р т. с т. 127,9±11,7 131,3±10,1 ns С рД АД дн м м р т. с т. 77,1±10,0 79,2±7,7 ns И ВС АД дн % 29,5±28,1 39,9±25,8 ns И ВД АД дн % 26,3±30,2 30,6±23,5 ns В ар СА Дд н 14,4±3,7 12,4±3,1 ns В ар ДА Дд н 11,6±2,8 10,3±3,4 * С рС АД н, м м р т. с т. 122,3±12,3 121,4±18,6 ns С рД АД н, м м р т. с т. 69,8±6,6 70,8±6,8 ns И ВС АД н, % 50,1±36,3 43,0±35,4 ns И ВД АД н, % 46,5±26,9 46,1±26,1 ns В ар СА Дн12,3±2,9 11,2±2,8 ns В ар ДА Дн9,8±2,7 9,8±1,9 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 51,1±10,1 52,9±10,2 ns С НСС АД % 4,1±11,1 7,8±7,9 ns С НСД АД % 8,9±11,0 10,2±5,5 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД48,1±12,3 46,8±16,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД38,6±10,0 34,3±14,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД22,5±18,2 23,3±19,5 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД20,4±19,7 25,3±22,8 ns Т аб ли ца9. С ра вн ен иеп ок аз ат ел ейи сх од но гоп ро фи ляС МА Д вг ру пп ах«д ип пе ро в» и«н онд ип пе ро в» И сх од но(1-ят оч ка, «д ип пе ры (n=12) И сх од но(1-ят оч ка, «н онд ип пе ры (n=18) p С рС АД дн м м р т. с т. 146,3±9,2 149,4±11,7 * С рД АД дн м м р т. с т. 89,8±10,4 94,7±12,3 ns И ВС АД дн % 78,7±24,2 79,8±21,6 *** И ВД АД дн % 64,1±29,2 71,3±25,0 * В ар СА Дд н 12,1±4,0 13,8±3,0 ns В ар ДА Дд н 10,3±3,0 11,0±2,5 ns С рС АД н, м м р т. с т. 126,0±6,9 146,6±16,1 ns С рД АД н, м м р т. с т. 74,1±8,0 86,2±9,2 ns И ВС АД н, % 65,2±22,3 93,9±9,0 ns И ВД АД н, % 58,5±23,3 85,4±15,0 ** В ар СА Дн12,8±4,8 16,1±7,0 ns В ар ДА Дн11,1±3,0 11,7±4,9 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 54,8±8,5 58,6±8,7 ns С НСС АД % 14,5±3,4 1,9±5,8 ns С НСД АД % 18,5±3,6 6,2±3,9 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД49,2±15,8 50,4±21,8 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД34,5±8,2 40,1±15,0 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД19,5±9,8 34,1±24,9 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД13,2±6,9 25,8±37,2 ns Т аб ли ца10. С ра вн ен иеп ок аз ат ел ейп ро фи ляС МА Д вг ру пп ах«д ип пе ро в» и«н онд ип пе ро в», 2-ят оч ка 2-ят оч ка «д ип пе ры (n=12) 2-ят оч ка «н онд ип пе ры (n=18) p С рС АД дн м м р т. с т. 132,8±8,8 129,8±10,6 ns С рД АД дн м м р т. с т. 81,5±7,3 78,3±8,6 ns И ВС АД дн % 44,3±25,6 35,3±26,6 ns И ВД АД дн % 33,1±27,5 28,7±25,9 ns В ар СА Дд н 13,2±3,5 13,3±3,4 ns В ар ДА Дд н 10,8±2,5 10,9±3,1 ns С рС АД н, м м р т. с т. 116,5±10,9 121,8±15,7 ns С рД АД н, м м р т. с т. 69,5±9,0 70,3±6,5 ns И ВС АД н, % 32,9±33,3 46,2±35,0 ns И ВД АД н, % 37,3±29,2 46,3±25,7 ns В ар СА Дн11,0±2,5 11,7±2,8 ns В ар ДА Дн9,5±3,1 9,8±2,2 ns С ре дн ееп ул ьс ов оеА Д, м м р т. с т. 49,9±5,9 52,1±9,9 ns С НСС АД % 11,2±5,6 6,2±9,3 ns С НСД АД % 13,5±8,4 9,6±8,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маС АД49,3±17,6 47,4±14,2 ns В ел ич ин а у тр ен не гоп од ъе маД АД41,8±18,4 36,2±12,2 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маС АД27,0±23,2 22,9±18,4 ns С ко ро ст ь у тр ен не гоп од ъе маД АД33,3±34,8 23,1±21,0 ns него приема и 121,4Ѓ}18,6 и 70,8Ѓ}6,6 мм рт. ст. соответственно в группе вечернего приема. ВарАД ночью между группами статистически достоверно не различалась и была в пределах нормальных значений: в группе утреннего приема ВарСАДн 12,3Ѓ}2,9, ВарДАДн 9,8Ѓ}2,7; в группе вечернего приема 11,2Ѓ}2,8 и 9,8Ѓ}1,9 соответственно. Среднее пульсовое АД также не различалось между двумя группами: 51,1Ѓ}10,1 мм рт. ст. в группе утреннего приема, 52,9Ѓ}10,2 мм рт. ст. в группе вечернего приема. Интересны цифры СНС АД. Несмотря на отсутствие статистической значимости, и СНС САД, и СНС ДАД были выше в группе вечернего приема препарата (СНС САД 7,8Ѓ}7,9% и СНС ДАД 10,2Ѓ}5,5% против СНС САД 4,1Ѓ}11,1% и СНС ДАД 8,9Ѓ}11,0% в группе утреннего приема). Величина утреннего подъема АД не различалась в обеих группах: величина утреннего подъема САД 48,1Ѓ}12,3 мм рт. ст., ДАД - 38,6Ѓ}10,0 мм рт. ст. в группе утреннего приема, в группе вечернего приема -величина утреннего подъема САД 46,8Ѓ}16,2 мм рт. ст., ДАД 34,3Ѓ}14,0 мм рт. ст. Скорость утреннего подъема АД также не отличалась: САД/ДАД - 22,5Ѓ}18,2/20,4Ѓ}19,7 мм рт. ст. в группе утреннего приема, 23,3Ѓ}19,5/25,3Ѓ}22,8 -в группе вечернего приема. Исходные параметры СМАД групп пациентов, составивших группу ≪дипперов≫ и ≪нон-дипперов≫ (табл. 9), статистически достоверно различались по ряду параметров: СрСАДдн (≪дипперы≫/≪нон-дипперы≫ 146,3Ѓ}9,2/ 149,4Ѓ}11,7 мм рт. ст.), ИВСАДдн (78,7Ѓ}24,2/79,8Ѓ}21,6%), ИВДАДн (64,1Ѓ}29,2/71,3Ѓ}25,0). СНС САД/ДАД составила 14,5Ѓ}3,4/18,5Ѓ}3,6 в группе ≪дипперов≫, 1,9Ѓ}5,8/6,2Ѓ}3,9 в группе ≪нон-дипперов≫. Через 2 мес терапии (2-я точка; табл. 10) значения СМАД в обеих группах статистически достоверно не отличались друг от друг. Средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы были близки к целевым значениям АД: 135/85 мм рт. ст. (день) и 120/75 (ночь). СрСАДдн/СрДАДдн -132,8Ѓ}8,8/69,5Ѓ}9,0 мм рт. ст. (≪дипперы≫), 129,8Ѓ}10,6/70,3Ѓ}6,5 мм рт. ст. (≪нон-дипперы≫); СрСАДн/СрДАДн -116,5Ѓ}10,9/69,5Ѓ}9,0 мм рт. ст. (≪дипперы≫), 121,8Ѓ}15,7/70,3Ѓ}6,5 (≪нон-дипперы≫). Б ез оп ас но ст ь ип ер ен ос им ос тьт ер ап ии При включении в исследование и через 8 нед показатели общего и биохимического анализов крови статистически достоверно не изменялись и оставались в пределах нормальных значений, что свидетельствует о безопасности лечения. В ыв од ы Через 8 нед приема фиксированной комбинации периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте) в обеих группах ≪нон-дипперов≫: и вечернего, и утреннего приема -отмечалась положительная динамика практически всех параметров СМАД. При этом в группе вечернего приема препарата более выраженными и статистически значимыми были изменения ДАДдн, тогда как в группе утреннего приема, напротив, в показателях САДдн; в этой группе в ночные часы статистически значимо снижались СрСАДн и СНС САД. Небольшое число пациентов в исследуемых группах могло привести к недостижению статистической значимости остальных показателей. Был отмечен равнозначно хороший эффект с достижением целевых цифр АД вне зависимости от времени приема препарата. СНС АД (как систолического, так и диастолического) была более выражена (статистически недостоверно) в группе вечернего приема лекарств. При исходном сравнении характеристик групп ≪нон-дипперов≫ и ≪дипперов≫ был выявлен статистически значимо более низкий показатель психологического компонента здоровья (MH) опросника SF-36 в группе ≪нон-дипперов≫. Через 8 нед приема отмечалось его статистически достоверное повышение. Разница значений параметров физического и психологического здоровья между группами на 2-м визите была статистически недостоверной. Комбинированный препарат Нолипрел А Би-Форте (периндоприл 10 мг и индапамид 2,5 мг) может быть рекомендован как для утреннего, так и для вечернего назначения пациентам как с нормальным суточным профилем АД, так и с исходно недостаточно выраженным снижением АД в ночные часы.

About the authors

A V Aksenova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E M Elfimova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A Yu Litvin

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alelitvin@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References