A fixed combination of amlodipine and losartan: effectiveness and safety in abnormal weather conditions in patients with arterial hypertension
- Authors: Ageev FT1, Smirnova MD1, Fofanova TV1, Blankova ZN1, Vitsenya MV1, Tsybulskaya TV1, Neverova EF1, Samsonova NS1
-
Affiliations:
- A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 13, No 4 (2016)
- Pages: 19-25
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/2075-082X/article/view/29145
- DOI: https://doi.org/10.26442/SG29145
- ID: 29145
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Влияние медикаментозных препаратов на адаптацию к аномальным температурам - один из важнейших вопросов, поставленных перед практической медициной чередой волн жары, ставших испытанием для жителей Европы, Азии и Северной Америки в последние десятилетия. Несмотря на актуальность проблемы, исследований, посвященных этому вопросу, крайне мало, а их результаты часто противоречивы. Небольшое число экспериментальных работ было посвящено изучению особенностей фармакокинетики препаратов под воздействием высоких температур [1]. Эти исследования выполнены в период короткого и интенсивного теплового воздействия, часто в условиях сауны, что трудно соотнести с длительным влиянием жары в повседневных городских условиях [2, 3]. В эксперименте на крысах были получены данные, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) подавляют центр жажды, что, в свою очередь, может вести к дегидратации организма в жару [1], однако эти сведения тоже нельзя экстраполировать на человеческую популяцию, тем более на больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Что касается крупных эпидемиологических исследований, проведенных во время тепловых волн за последние десятилетия, то в них просто отсутствуют данные о медикаментозной терапии, так как эту информацию нельзя почерпнуть ни из свидетельств о смерти, ни из статистических отчетов больниц и служб скорой медицинской помощи (СМП) [4-7]. Одно из немногих исследований, посвященных этому вопросу, опубликовали в 2010 г. P.Hausfater и соавт. [8]. Ими были проанализированы данные 1456 пациентов, обратившихся в отделения неотложной помощи Парижа во время аномальной жары 2003 г. При однофакторном анализе предиктором смерти был прием нитратов (увеличение риска в 2,1 раза), антиаритмиков (на 44%), антиагрегантов и антикоагулянтов (на 43%), ИАПФ и БРА (на 35%), психотропных препаратов (на 22%). Однако при многофакторном анализе только прием диуретиков проявил себя как независимый предиктор смерти во время аномальной жары, увеличивая ее риск на 25%. По данным нашего ретроспективного исследования [9], во время аномальной жары 2010 г. прием ИАПФ, антагонистов кальциевых каналов (АКК), селективных b-адреноблокаторов (b-АБ) давал позитивный эффект в плане предотвращения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных артериальной гипертонией (АГ). Использование диуретиков, напротив, увеличивало риск CCО во время аномальной жары, но только у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и лиц старшего возраста. Летом 2013 г. мы провели проспективное исследование, показавшее высокую эффективность и безопасность применения во время тепловых волн фиксированной комбинации ИАПФ с АКК (периндоприл + амлодипин) [10]. Что касается БРА, частота их назначения в Европе в 2003 г. и России в 2010 г. была небольшой, что затруднило анализ влияния этих препаратов на адаптацию к аномальной жаре. В доступной нам литературе мы не нашли данных о влиянии БРА как в монотерапии, так и комбинации с другими препаратами на адаптацию к сезонным изменениям погодных условий и, в частности, к тепловым волнам. Перспективной представляется комбинация таких препаратов с АКК как с группой, хорошо зарекомендовавшей себя во время аномальной жары 2010 г. Целью нашего исследования была оценка эффективности и безопасности терапии больных АГ в период тепловой волны фиксированной комбинацией БРА+АКК (Лортенза, КРКА). Материалы и методы В открытое сравнительное рандомизированное исследование были включены 26 больных АГ от 42 лет до 81 года. Критерием включения были наличие на визите включения артериального давления (АД)>140/90 мм рт. ст. на чистом фоне или на фоне предшествующей гипотензивной терапии и согласие пациента на участие в программе. В исследование не включались больные с симптоматической АГ, принимающие 4 или более гипотензивных препарата, имеющие противопоказания к назначению БРА и/или АКК, перенесшие инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее 1 года назад, с острым коронарным синдромом, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III-IV функционального класса NYHA, а также сахарным диабетом (СД) типа 1 или декомпенсацией СД типа 2 и другими эндокринными заболеваниями в стадии декомпенсации, хронической болезнью почек 4-5, печеночной недостаточностью, болезнями крови, хронической обструктивной болезнью легких (в стадии обострения). Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Дизайн исследования Дизайн исследования представлен на рис. 1. 0-й визит (март - май 2016 г.). Скрининг: отбор больных АГ, соответствующих критериям включения/исключения, обследование по схеме. Все гипотензивные препараты, за исключением b-АБ (доза b-АБ остается неизменной), отменялись накануне включения в исследование. Назначение фиксированной комбинации лозартана с амлодипином (Лортенза, КРКА 5/50, 5/100, 10/50 или 10/100 мг). Доза определялась лечащим врачом. При необходимости - титрация дозы препаратов на дополнительных визитах между 0 и 1-м или 1-3-м. 1-й визит (май - июнь 2016 г.). Оценка эффективности и переносимости терапии. Обследование по схеме. При необходимости коррекция дозы. 2-й визит - «тепловая волна» - 3 и более дня со среднесуточной температурой выше 23,4ºС (пороговой для Москвы и Московской области). Летом 2016 г. зафиксированы 19 дней с температурой, превышающей пороговую, и тепловые волны длительностью 3 и 5 дней (25-27.06.2016 и 29.06-2.07.2016). В этот период, т.е. через 3 дня от начала тепловой волны и до 3-го дня после ее окончания, происходил активный вызов пациентов для их повторного обследования и при необходимости коррекция терапии. 3-й визит - осень (сентябрь - октябрь 2016 г.) - обследование по схеме. Срок наблюдения больных составил 28 нед. Схема обследования включала в себя осмотр, сбор анамнеза, электрокардиографию, измерение офисного АД, биохимический анализ крови, сфигмографию (определение скорости пульсовой волны - СПВ и сердечно-лодыжечного индекса - CAVI). Больным также предлагался для заполнения ряд опросников: визуальная аналоговая шкала оценки качества жизни (ВАШ), шкала Мориски-Грина (МГ) для оценки приверженности лечению и по окончании исследования - специально разработанный нами опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары. Осмолярность рассчитывалась по формуле: Osm = 1,86 × (Na+ + K+) + 1,15 × глюкоза + мочевина + 14. Как конечные точки рассматривались острые инфаркты миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения, госпитализации, вызовы СМП, гипертонические кризы, внеплановые визиты к врачу, возникновение/усиление нарушений ритма сердца и проявлений ХСН. Статистический анализ проводился с помощью пакета программ Statistica 8.0 for Windows. При анализе достоверности различий средних величин между группами при условии нормального распределения рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Сравнение значений с распределением признаков, отличным от нормального, проводилось с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически достоверными при вероятности абсолютно случайного их характера, не превышающей 5% (p<0,05). Для анализа корреляции использовался метод Спирмена. Сравнение распределения качественных признаков проводили с использованием точного критерия Фишера. Непрерывные переменные, имеющие нормальное распределение или умеренно отклоняющиеся от нормального, представлялись как М±σ, где М - среднее и σ - стандартное отклонение. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представлялись медианой и 95% доверительным интервалом. Для оценки динамики показателей проводился однофакторный анализ динамики в контрольных и основных группах. Для критерия Ньюмана-Касла представлены p-значения. Результаты Исследование закончилось с участием всех пациентов, за исключением одного, у которого на 3-й день приема препарата появились выраженные отеки голеней, повлекшие за собой его отказ от участия в исследовании (данные исключены из анализа). Еще у 3 пациентов отеки прошли после снижения дозы амлодипина. Других побочных эффектов отмечено не было. Гемодинамические эффекты терапии На фоне лечения отмечалось снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) до целевых значений, сохранившееся на весь период наблюдения (табл. 2). Вопреки опасениям, не было ни одного случая развития тахикардии на фоне приема препарата Лортенза. Более того, к 3-му визиту достигнуто снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на -6,0 (-11,1; -2,8) уд/мин относительно исходного (см. табл. 2). По данным дневников самоконтроля АД (СКАД), контроль АД (АД при домашнем измерении не должно было превышать 135/85 мм рт. ст. в состоянии покоя) на 1-м визите осуществлялся у 81% пациентов. Однако ко 2-му визиту, во время тепловой волны, этот показатель снизился до 58%. На 3-м визите целевой уровень АД по данным СКАД поддерживали 63% участника исследования (рис. 2). Влияние терапии на состояние сосудистой стенки Особое внимание уделялось оценке жесткости сосудистой стенки (см. табл. 2). Жесткость сосудов была исходно повышена до 15,2±3,4 м/с. Улучшения эластических свойств артерий удалось достичь уже к 1-му визиту, что нашло отражение в снижении СПВ до 14,4±3,0 м/с. Выборочно, у 7 пациентов, мы дополнительно рассчитывали индекс жесткости CAVI. CAVI - показатель для оценки истинной жесткости артерий, он не зависит от уровня внутрисосудистого АД и отраженной волны в сосуде. Снижение CAVI на -2,1 (-2,9; -0,65) достигнуто на 2-м визите и сохранилось на 3-м (см. табл. 2). Таким образом, мы можем говорить об истинном положительном влиянии длительного приема фиксированной комбинации лозартана и амлодипина на эластические свойства сосудистой стенки, не зависимом от динамики АД. Влияние на метаболические процессы Отмечено снижение уровня мочевой кислоты на 1-3-м визите c 415,3 до 346,2 ммоль/л (р=0,04) и креатинина на 2-м визите по сравнению с исходным (табл. 3). Значимых изменений показателей электролитного обмена в период тепловой волны не выявлено. Осмолярность крови, рассматриваемая как мера гидратации/дегидратации организма, достоверно не изменялась относительно исходной ни во время тепловой волны, ни после ее окончания. Приверженность терапии Исходно доля приверженных терапии больных, т.е. набравших 4 балла по шкале МГ, составляла 41,7%. В ходе исследования отмечается рост приверженности терапии (по результатам теста МГ). Достоверный прирост баллов отмечается уже на 2-м визите (p=0,04) c некоторым снижением к 3-му (р=0,08); рис. 3. Однако, несмотря на рост среднего числа баллов, доля пациентов, получивших 4 балла по тесту МГ во время тепловой волны, составила 47%, а на 3-м визите - всего 39%, что, по всей видимости, и ведет к относительному снижению доли больных, достигших целевых значений АД в летний и осенний период. По результатам анкетирования 8 (30,7%) пациентов корректировали дозу во время тепловой волны в сторону уменьшения, что приводило к гипертоническим кризам, о чем мы пишем ниже, либо к повышению АД выше целевых значений с наступлением сезонного похолодания. Как причину уменьшения дозы 5 пациентов называли снижение или нормализацию АД, еще 3 - появление отеков. Влияние терапии на качество жизни Тенденция к повышению качества жизни прослеживается уже к 1-му визиту на этапе титрации дозы препарата. Отмечается рост качества жизни по ВАШ относительно исходного ко 2-му визиту, т.е. на пике жары, сохраняющейся осенью (см. табл. 2). Динамика качества жизни по ВАШ во время тепловой волны относительно исходной тесно положительно коррелирует с массой тела пациента на этот момент (r=0,75; р=0,008) и отрицательно - с динамикой ДАД (r=-0,63; р=0,03) и динамикой ЧСС (r=-0,65; р=0,03). Влияние тепловой волны Количество нежелательных явлений как в целом в ходе исследования, так и во время тепловой волны было очень невелико (табл. 4). Однако по данным анкетирования 50% пациентов отметили относительное ухудшение самочувствия во время тепловой волны. Главным образом это было связано с появлением перебоев и/или сердцебиения и усилением одышки и чувства нехватки воздуха, расцениваемыми больными как обострение ХСН. Во всех трех случаях гипертонические кризы были связаны с временной отменой препарата и в одном из случаев - со злоупотреблением алкоголя. Обсуждение Согласно национальным рекомендациям [11] основой рациональной комбинированной терапии являются взаимодополняющее действие сочетаемых препаратов, а также нейтрализация возможных побочных эффектов. Этим условиям полностью соответствует совместное использование БРА лозартана с АКК (амлодипином). Эффективность этой комбинации неоднократно доказана [12, 13]. Однако до сих пор не изучалось, как поведет себя эта комбинация в экстремальных климатических условиях, таких как аномальная жара. Наше исследование еще раз показало гипотензивную эффективность данной комбинации независимо от сезонности и аномально высокой температуры. Не менее важным было оценить влияние длительной терапии изучаемой комбинации на состояние магистральных сосудов. В ряде исследований получены доказательства, что снижение СПВ на фоне лечения приводит к достоверному улучшению отдаленного прогноза [14, 15]. По нашим данным, прослеживается и более быстрый положительный эффект. Нами была выявлена умеренная отрицательная корреляция между числом ССО во время тепловых волн и динамикой СПВ в этот период. Причем это актуально как для аномального лета 2010 г. [9], так и коротких тепловых волн [16]. Результатом терапии в настоящем исследовании было значимое уменьшение жесткости стенок магистральных сосудов. СПВ снижалась уже на 1-м визите, на этапе подбора терапии, и оставалась на том же уровне до конца наблюдения в сентябре - октябре. Индекс CAVI, который свидетельствует о состоянии собственно сосудистой стенки и независим от уровня АД, снизился позже, на 2-м визите, т.е. через 3-4 мес терапии. Способность БРА и АКК (особенно амлодипина) уменьшать жесткость артерий при монотерапии доказана рядом исследований [17, 18]. Следовательно, высокая эффективность комбинации этих препаратов закономерна. Еще одна задача нашего исследования - оценка влияния терапии на метаболизм. Лозартан является единственным препаратом, оказывающим не только гипотензивное, но и гипоурикемическое действие [19, 20]. Данный эффект связан с ингибирующим воздействием лозартана на реабсорбцию мочевой кислоты в эпителиальных клетках проксимальных канальцев и не зависит от блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [19]. Урикозурическим свойством обладает молекула лозартана, а не его активный метаболит Е-3174. Снижение уровня мочевой кислоты на фоне приема лозартана ассоциируется с улучшением прогноза больных АГ [20, 21]. Так, в исследовании LIFE (2003 г.) [21] регрессионный анализ засвидетельствовал, что снижение частоты ССО на фоне терапии с включением лозартана на 29% обусловлено именно гипоурикемическим эффектом препарата. Гипоурикемический эффект препарата Лортенза несколько снижался во время волны жары (р=0,06), но снова становился статистически значимым на осеннем 3-м визите. Важно, что мы не наблюдаем роста уровня натрия и креатинина во время волны жары, свойственного адаптивной реакции здоровых людей [16, 22]. Мало того, уровень креатинина во время тепловой волны даже несколько снизился. Увеличение концентрации натрия во время тепловых волн хотя и является адаптивной реакцией, не всегда «выгодно» больным ССЗ. Активация РААС, лежащая в ее основе, может вести к избыточной задержке жидкости в организме, нарастанию явлений сердечной недостаточности, повышению АД. Подавляя РААС, лозартан вмешивается в описанные процессы. АКК повышают скорость клубочковой фильтрации и обладают слабым натрийуретическим действием. В результате во время тепловой волны концентрации калия, натрия и креатинина у участников нашего исследования остались на прежнем уровне. Таким образом, АКК и БРА некоторым образом действуют против процессов тепловой адаптации, что и заставило «подозревать» их в негативном влиянии на здоровье в периоды аномальной жары. Однако эти влияния, по всей видимости, нивелируются вазодилатирующими эффектами данных препаратов. Увеличение кровенаполнения кожи и подкожной клетчатки в ответ на повышение внешней температуры - один из ведущих механизмов теплоотдачи. БРА и в еще большей мере АКК дигидропиридинового ряда вызывают выраженную вазодилатацию кожных сосудов, тем самым способствуют увеличению теплоотдачи и защищают организм от перегревания. Нормализация цифр АД, оптимизация процессов адаптации и хорошая переносимость лечения закономерно ведут к улучшению качества жизни больных как в дни с температурой, соответствующей климатической норме, так и во время тепловых волн, что нашло отражение в росте баллов по ВАШ. Показательна зависимость качества жизни от степени снижения ДАД в период тепловой волны. Однако на субъективное ухудшение самочувствия во время жары жаловались 1/2 пациентов. Тем не менее число ССО в обеих группах сравнения было невелико. Всего у 3 больных были гипертонические кризы во время тепловой волны, тогда как более «мягким» летом 2012 г. [16] кризы случались у 32,8% пациентов с АГ при «обычном ведении». Если при «обычном ведении» 7% больных полностью отменили получаемую гипотензивную терапию из-за клинически значимой гипотонии, 13% - из-за других побочных эффектов препаратов, то в настоящем исследовании таких случаев не было. Заключение Фиксированная комбинация лозартана и амлодипина (препарат Лортенза, КРКА) в индивидуально подобранных дозах обладает высокой гипотензивной активностью. Препарат не теряет своей эффективности как во время тепловых волн, так и осенью в период сезонного обострения АГ. Длительный прием препарата Лортенза улучшает эластические свойства артерий. Лортенза обладает гипоурикемическим эффектом и не вызывает негативных метаболических сдвигов во время тепловых волн. В ходе лечения отмечается увеличение приверженности терапии и качества жизни. Таким образом, комбинация лозартана и амлодипина (Лортенза) является эффективной, безопасной и может быть рекомендована к приему больными АГ в жаркий период.About the authors
F T Ageev
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
M D Smirnova
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: naliya1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
T V Fofanova
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
Z N Blankova
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
M V Vitsenya
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
T V Tsybulskaya
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
E F Neverova
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
N S Samsonova
A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a
References
- Stöllberger C, Lutz W, Finsterer J. Heat - related side - effects of neurological and non - neurological medication may increase heat wave fatalities. Eur J Neurol 2009; 16 (7): 879-82.
- Kukkonen-Harjula K, Kauppinen K. Health effects and risks of sauna bathing. Int J Circumpolar Health 2006; 65 (3): 195-205.
- Vanakoski J, Seppälä T. Effects of a Finnish sauna on the pharmacokinetics and haemodynamic actions of propranolol and captopril in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48 (2): 133-7.
- Curriero F, Heiner K.S, Samet J.M et al. Temperature and mortality in 11 cities of the Eastern United States. Am J Epidemiol 2002; 155: 80-7.
- Kilbourne E.M. Heat - related illness: current status of prevention efforts. Am J Prevent Med 2002; 22: 328-9.
- Mirabelli M.C, Richardson D.B. Heat - related fatalities in North Carolina. Am J Pub Health 2005; 95: 635-7.
- Stafoggia M, Forastiere F, Agostini D et al. Vulnerability to heat - related mortality: a multicity, population - based, case - crossover analysis. Epidemiology 2006; 17: 315-23.
- Hausfater Р, Megarbane B, Dautheville S et al. Prognostic factors in non - exertional heat stroke. Intensive Care Med 2010; 36 (2): 272-80.
- Смирнова М.Д., Фофанова Т.В., Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Прогностические факторы развития сердечно - сосудистых осложнений во время аномальной жары 2010 г. (когортное наблюдательное исследование). Кардиологический вестн. 2016; XI (1): 43-51.
- Чазова И.Е., Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д. и др. Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла (препарат Престанс) у больных артериальной гипертензией во время летней жары // Системные гипертензии. 2014; 11 (2): 17-22.
- Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Авторы (рабочая группа): И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова, С.А.Бойцов, Д.В.Небиеридзе // Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.
- Park C.G, Youn H.J, Chae S.C et al. Evaluation of the dose - response relationship of amlodipine and losartan combination in patients with essential hypertension: an 8-week, randomized, double - blind, factorial, phase II. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12: 35-47.
- Law M.R, Wald N.J, Morris J.K, Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. Br Med J 2003; 326: 1427.
- Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Яровая Е.Б. и др. Снижение артериальной ригидности ассоциировано с благоприятным прогнозом у мужчин с ИБС. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2009; 8 (5): 261-5.
- Guerin A.P, Blacher J, Pannier B et al. Impact of aortic stif fness attenuation on survival of patients in end - stage renal failure. Circulation 2001; 103 (7): 987-92.
- Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Свирида О.Н. и др. Влияние летней жары на состояние здоровья пациентов с умеренным и высоким риском сердечно - сосудистых осложнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013; 12 (4): 56-61.
- Shahin Y, Khan J.A, Chetter I. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on arterial stiffness and wave reflections: A meta - analysis and meta - regression of randomised controlled trials. Atherosclerosis 2012; 221: 18-33.
- London G.M, Pannier B, Guerin A.P et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end - stage renal disease. Comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade. Circulation 1994; 90: 2786-96.
- Burnier M, Waeber B, Brunner H.R. Clinical pharmacology of the angiotensin II receptor antagonist losartan potassium in healthy subjects. J Hypertens (Suppl.) 1995; 13: S23-8.
- Suliman M.E, Johnson R.J, Garcia-Lopez E et al. J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD. Am J Kidney Dis 2006; 48: 761-71.
- Dahlоf B, Devereux R.B, Kjeldsen S.E et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
- Гора Е.П. Экология человека. М.: Дрофа, 2007.
- Умидова З.И. Физиология и патология сердечно - сосудистой системы в условиях жаркого климата. Ташкент: Госиздат УзСССР, 1949.
- Miyata M, Kihara T, Kubozono T et al. Beneficial effects of Waon therapy on patients with chronic heart failure: Results of a prospective multicenter study. J Cardiology 2008; 52: 79-85.
- Смирнова М.Д., Свирида О.Н., Фофанова Т.В. и др. Влияние летней жары на качество жизни, состояние гемодинамики, электролитного баланса и окислительного стресса у больных с умеренным и высоким риском сердечно - сосудистых осложнений и больных ИБС. РМЖ. 2014; 22 (18): 1320-4.