"Grey zone" of vasoreactivity during acute vasodilator testing in patients with pulmonary hypertension

Full Text

В ве де ни е Легочная гипертензия (ЛГ) -это группа тяжелых хронических заболеваний, характеризующихся повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), давления в легочной артерии (ЛА), что приводит к развитию сердечной недостаточности и летальному исходу. Согласно общепринятому диагностическому алгоритму основная роль отведена инвазивной методике -катетеризации правых отделов сердца (КПОС) [1]. Являясь ≪золотым стандартом≫ диагностики, КПОС необходима как для подтверждения диагноза, выявления этиологии, выбора метода лечения, так и для определения прогноза заболевания. Во время инвазивного этапа диагностики измеряются гемодинамические параметры, определяются расчетные величины и проводятся острые фармакологические пробы (ОФП). Последние являются основным инструментом при выборе терапии и оценке прогноза заболевания у больных с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). ОФП проводятся во время КПОС и представляют собой оценку изменения гемодинамических величин в ответ на кратковременное введение селективного вазодилататора. Основная цель теста -выявление больных с сохранной вазореактивностью и наличием резерва легочного кровотока. Изучение изменений гемодинамических показателей при проведении ОФП у больных с ЛАГ позволяет оценить состояние микроциркуляторного русла и тяжесть его поражения. Положительной ОФП считается снижение среднего давления в ЛА (срДЛА) на 10 мм рт. ст. и более с достижением абсолютного уровня срДЛА 40 мм рт. ст. и менее и положительная динамика сердечного выброса (СВ). У пациентов- ≪ответчиков≫ сосуды микроциркуляторного русла сохраняют способность расширяться в ответ на введение вазодилататора, так как в основе их поражения лежит вазоконстрикторный механизм [2]. Положительный ответ является критерием хорошего прогноза, и таким больным показана длительная терапия высокими дозами блокаторов кальциевых каналов (БКК). Пациенты, не достигающие указанных критериев, считаются ≪неответчиками≫. Отрицательный ответ свидетельствует о необратимом поражении сосудов, а также о вовлечении не только вазоконстрикторных механизмов, но и о стойкой пролиферации гладкомышечных клеток, участвующей в процессе ≪обструкции≫ микроциркуляторного русла. Пролиферативные изменения и считаются причиной неэффективности быстрых вазодилататоров. Отрицательный ответ является прогностически неблагоприятным, и таким больным необходима инициация ЛАГ-специфической терапии. Помимо классического выделения ≪ответчиков≫ и ≪неответчиков≫ существует также группа больных, демонстрирующих сохранную вазореактивность, но не достигающих, однако, критериев положительного ответа [2]. Изучению этой группы больных посвящено данное исследование. Ц ел ь -изучить функциональный статус и изменения гемодинамических параметров в группе больных, демонстрирующих положительную реакцию на ОФП без достижения диагностических критериев положительного ответа, и сравнить их с данными пациентов ≪ответчиков≫ и ≪неответчиков≫. М ат ер иа лыим ет од ы В исследование включены 159 больных ЛАГ и хронической тромбоэмболической ЛГ. Всем пациентам проводилась КПОС с проведением острой пробы с вазодилататором. КПОС выполнялась с использованием венозного доступа (феморального, яремного, кубитального). У всех больных оценивались 3 группы параметров: 1) клинические: возраст, пол, функциональный класс (ФК). Эти параметры оценивались только исходно; 2) гемодинамические: систолическое давление в ЛА (СДЛА) и срДЛА, давление в правом предсердии (ДПП), давление заклинивания ЛА, СВ, сердечный индекс (СИ), ЛСС, сатурация кислорода в артериальной и смешанной венозной крови. Эти параметры оценивались во время КПОС до проведения ОФП и после введения вазодилататора; 3) прогностические: площадь ПП (S ПП) и размер правого желудочка (ПЗР) по данным эхокардиографии, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы. Эти параметры оценивались исходно, через 3, 6, 12 и 24 мес. Также изучалось время до ухудшения состояния, которое оценивалось как время до достижения одной из конечных точек: снижение ФК, уменьшение пройденной дистанции в тесте 6-минутной ходьбы на 10 м и более, увеличение срДЛА по данным эхокардиографии и/или КПОС≥ мм рт. ст., появление признаков декомпенсации сердечной недостаточности. Во время катетеризации после определения необходимых параметров и отсутствия противопоказаний всем больным вводился вазодилататор короткого действия. Для этой цели мы использовали ингаляционный оксид азота, который вводился при помощи маски со скоростью 10-0 ppm. По истечении 5 мин введения препарата повторно измерялись гемодинамические параметры для оценки реакции на пробу. В зависимости от реакции на введение вазодилататора все больные были разделены на 3 группы: •1-я -группа ≪ответчиков≫: пациенты, у которых после введения вазодилататора отмечалось снижение срДЛА более чем на 10 мм рт. ст. с достижением абсолютного уровня срДЛА<40 мм рт. ст. и увеличением СВ; •2-я -группа ≪истинных неответчиков≫: пациенты, не демонстрирующие снижения срДЛА и увеличения СВ; •3-я -группа больных ≪серой зоны≫: пациенты, у которых при проведении ОФП отмечались повышение СВ, снижение давления в ЛА, не достигающее критериев положительного ответа. Р ез ул ьт ат ы В группу ≪ответчиков≫ включены 34 (21,4%) пациента, в группу больных ≪серой зоны≫ -37 (23,3%), 88 (55,3%) больных определены как ≪истинные неответчики≫. Среди пациентов ≪серой зоны≫ 7 (18,9%) мужчин и 30 (81,1%) женщин. В структуре нозологии больных ЛГ большая часть была представлена пациентами с идиопатической ЛГ (ИЛГ): 22 (59,5%) больных, на втором месте по численности пациенты с хронической тромбоэмболической ЛГ -9 (24,3%), 4 (10,8%) больных ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани и 2 (5,4%) -с врожденными пороками сердца. Средний возраст пациентов составил 42,57・4,41 года, медиана -39,00 (31,50; 52,00) года. ФК по классификации Всемирной организации здравоохранения больных составил 2,50Ѓ}0,75. Среднее СДЛА составило 87,35Ѓ}23,85 мм рт. ст., медиана -85,00 (71,00; 101,00) мм рт. ст. Среднее значение срДЛА составило 53,41Ѓ}17,65 мм рт. ст., медиана -50,00 (43,50; 62,50) мм рт. ст. При сравнении клинических и гемодинамических параметров у пациентов-≪ответчиков≫ и больных ≪серой зоны≫ выявлено: последние демонстрируют более высокие абсолютные цифры срДЛА после введения вазодилататора (срДЛА_2, p<0,001) и менее выраженную степень снижения этого параметра на фоне пробы (DсрДЛА, p<0,001). Также у пациентов ≪серой зоны≫ выявлены более высокие абсолютное значения СДЛА после пробы (СДЛА_2, p<0,001) и менее выраженная степень снижения этого параметра на фоне ОФП (DСДЛА, p<0,001). Такая же динамика характерна для ЛСС после пробы (ЛСС_2, p<0,001) и DЛСС (p=0,002). Это говорит о менее выраженной вазореактивности у пациентов ≪серой зоны≫. Достоверной разницы в изменении СВ не выявлено, однако для больных ≪серой зоны≫ характерны более низкие абсолютные цифры СИ после введения вазодилататора (СИ_2, p=0,030) без значимой разницы в параметре DСИ (p=0,369). Также у этой категории больных отмечаются значимо более высокие исходные значения ДПП (p=0,012). Также важно, что ФК пациентов-≪ответчиков≫ значимо превосходит ФК пациентов ≪серой зоны≫ (p<0,001); рис. 1. При сравнении пациентов ≪серой зоны≫ и ≪истинных неответчиков≫ выявлены различия в параметрах, используемых для оценки реакции на пробу: срДЛА после пробы (срДЛА_2, p=0,002), DсрДЛА (p<0,001), СВ после пробы (СВ_2, p=0,000), DСВ (p<0,001). Также ≪истинные неответчики≫ демонстрируют более низкий СИ после пробы (СИ_2, p<0,001), более высокое СДЛА после пробы (СДЛА_2, p=0,047), более высокое ЛСС после пробы (ЛСС_2, p<0,001), а также менее выраженную степень изменения этих параметров на фоне ОФП -DСИ (p=0,000), DСДЛА (p=0,000), DЛСС (p<0,001). Кроме того, для пациентов ≪серой зоны≫ характерно более низкое исходное срДЛА (p=0,046). Значимых различий по ФК между группами не выявлено. Несмотря на наличие ряда достоверных различий в ключевых гемодинамических параметрах, значимых различий в значениях ПЗР, S ПП и дистанции теста 6-минутной ходьбы как исходно, так и в динамике не выявлено. Анализ кривых времени до ухудшения состояния также не продемонстрировал значимых различий между группой пациентов ≪серой зоны≫ и группами ≪ответчиков≫ и ≪истинных неответчиков≫ (рис. 2). О бс уж де ни е ОФП является главным инструментом для определения тактики лечения пациентов с ЛАГ: положительная проба позволяет начать лечение высокими дозами БКК, в то время как пациентам, не демонстрирующим признаков вазореактивности, показан подбор дозы ЛАГ-специфического препарата. Еще в 2004 г. был предложен общепринятый сегодня метод оценки вазореактивности легочного сосудистого русла [3]. Используя этот метод, мы разделили больных на ≪ответчиков≫ и ≪неответчиков≫. При этом доля больных, удовлетворяющих критериям положительного ответа, в нашей группе составила 21,4%. Это несколько выше, чем по данным ряда мировых регистров, где доля ≪ответчи- Р ис 1. С ра вн ен иео сн ов ны х к ли ни че ск их иг ем од ин ам ич ес ки х п ок аз ат ел ейу«о тв ет чи ко в», «и ст ин ны х н ео тв ет чи ко в» ип ац ие нт ов«с ер ойз он ы»*. ков≫ среди больных ЛАГ в среднем выявляется в 10-5% случаев [4]. Такие данные могут косвенно свидетельствовать о более ранней диагностике заболевания в Российской Федерации, так как известно, что с ухудшением функционального статуса и прогрессированием заболевания драматически снижается вазореактивность. Основываясь на клинических и литературных данных, в исследовании была выделена группа пациентов ≪серой зоны≫ -больные, демонстрирующие признаки вазореактивности, но не достигающие общепринятых критериев ответа [5]. Доля этих больных составила 23,3%. Нами одинаково были выявлены значимые различия в гемодинамических и клинических параметрах как между ≪ответчиками≫ и пациентами ≪серой зоны≫, так и между пациентами ≪серой зоны≫ и ≪истинными неответчиками≫. По функциональному статусу пациенты ≪серой зоны≫ ближе к ≪истинным неответчикам≫, в то время как по вазореактивности ближе к ≪ответчикам≫. В целом пациенты ≪серой зоны≫ занимают промежуточное положение между двумя группами. Ни при одном способе определения ответа (классический или выделение больных ≪серой зоны≫) однозначной достоверной разницы в динамике таких параметров, как дистанция в тесте 6-минутной ходьбы, S ПП и ПЗР, за период наблюдения не выявлено. Более того, не выявлено также и разницы в длительности времени до ухудшения состояния. Однако, анализируя данные времени до ухудшения всех групп, можно говорить о том, что у пациентов ≪серой зоны≫ это время наиболее длительное, достигающее медианы в 20 мес по сравнению с 11 мес у ≪истинных неответчиков≫ и 16 мес у ≪ответчиков≫. Таким образом, несмотря на то что по функциональному статусу пациенты ≪серой зоны≫ более схожи с ≪истинными неответчиками≫, по длительности времени до ухудшения состояния они приближаются и даже превышают группу с положительным ответом на ОФП. Из этого можно сделать несколько выводов: с одной стороны, адекватная ЛАГ-специфическая терапия у пациентов-≪неответчиков≫ приводит к увеличению времени до ухудшения состояния, сопоставимому с пациентами-≪ответчиками≫. С другой стороны, демонстрируя сохранную вазореактивность, но являясь ≪неответчиками≫ при классическом способе оценки реакции на ОФП, пациенты ≪серой зоны≫, также как ≪неответчики≫, получают более эффективную ЛАГ-специфическую терапию, что приводит к увеличению времени до ухудшения состояния, также сопоставимому с ≪ответчиками≫. Кроме того, вклад в более низкую медиану времени до ухудшения у ≪ответчиков≫ вносят пациенты, у которых БКК неэффективны. Известно -несмотря на то что положительный ответ на ОФП побуждает нас к назначению препаратов -антагонистов кальция, лишь у 1/2 таких больных эта терапия будет эффективна [6], и только таких больных мы предлагаем называть ≪истинными ответчиками≫. Другая половина демонстрирует прогрессирование заболевания, что требует перевода этих больных на ЛАГ-специфические препараты. Это было показано и в данном исследовании: анализируя подгруппу пациентов с диагнозом ИЛГ, было продемонстрировано, что из 95 человек с таким диагнозом у 27 больных проба была определена как положительная. Тем не менее 15 пациентам из группы ≪ответчиков≫ потребовалось усиление терапии в виде добавления специфических для ЛАГ препаратов или полной замены на них (рис. 3). Таким образом, группа больных, демонстрирующих положительный ответ на ОФП, но не являющихся ≪истинными ответчиками≫, играет значимую роль в уменьшении длительности времени до ухудшения всей группы ≪ответчиков≫, что приводит к отсутствию статистически значимых различий этого параметра у пациентов с положительным и отрицательным ответом на ОФП. Однако на сегодняшний момент мы не имеем надежного инструмента, позволяющего выявить пациентов, у которых длительное время будет эффективна терапия БКК -≪истинных ответчиков≫. Суммируя все сказанное, пациентов, не являющихся ≪истинными ответчиками≫, и пациентов ≪серой зоны≫ можно объединить в одну группу пациентов переходной зоны. Таким образом, появляются 3 новые группы пациентов: •1-я -≪истинные ответчики≫, которые демонстрируют положительный ответ на ОФП и длительный эффект от приема БКК; •2-я -≪истинные неответчики≫ -пациенты, демонстрирующие отрицательный ответ на ОФП и требующие тщательного подбора специфической терапии; •3-я -пациенты переходной зоны, которые демонстрируют сохранную вазореактивность, но которым также необходимо назначение специфической терапии (см. таблицу). Если грань между последними группами определить легко, то грань между ≪истинными ответчиками≫ и переходной зоной выявить достаточно сложно, а именно: пациенты переходной зоны демонстрируют самую длительную ремиссию и, возможно, не начиная вовремя специфическую терапию у этих пациентов, мы заведомо ухудшаем их прогноз и выживаемость. На сегодняшний день у нас нет инструмента, позволяющего выявить ≪истинных ответчиков≫ -пациентов, у которых мы можем ожидать длительный эффект от терапии БКК. Р ис 2. К ри вы е в ре ме нид о у ху дш ен ияс ос то ян ияп ац ие нт ов«о тв ет чи ко в», «с ер ойз он ы» и«и ст ин ны х н ео тв ет чи ко в». Р ис 3. Т ер ап ия п ол уч ае ма я п ац ие нт ам и-«о тв ет чи ка ми сд иа гн оз омИ ЛГ %. В ыв од ы Получение любой новой информации о патогенезе и развитии ЛГ позволяет оптимизировать лечение этой группы больных. Сравнение пациентов с разным ответом на введение вазодилататора показало, что адекватная ЛАГ-специфическая терапия приводит к сопоставимому времени до ухудшения состояния у пациентов ≪ответчиков≫ и ≪неответчиков≫ на ОФП. Выделение пациентов ≪серой зоны≫, у которых, как было продемонстрировано, наблюдается самое длительное время до ухудшения состояния, акцентирует внимание на отсутствии четких критериев выделения группы больных, у которых длительное время может быть эффективна терапия БКК. Необходимы дополнительные исследования, а также поиск инструментов для более точного определения степени вазореактивности легочных сосудов у больных ЛГ. Р ас пр ед ел ен ие«и ст ин ны х о тв ет чи ко в» и«н ео тв ет чи ко в» вг ру пп е п ац ие нт овсп ол ож ит ел ьн ымио тр иц ат ел ьн ымо тв ет омн а О ФП «О тв ет чи ки «Н ео тв ет чи ки «И ст ин ны е о тв ет чи ки П ер ех од на я з он а «И ст ин ны е н ео тв ет чи ки О ФП«+» О ФП«±» О ФП«+» О ФП«-» А нт аг он ис тык ал ьц ия«+» А нт аг он ис тык ал ьц ия«-» С пе ци фи че ск аят ер ап ия«+» С пе ци фи че ск аят ер ап ия«+»

About the authors

O V Sagaydak

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olesyasagaydak@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

N M Danilov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ndanilov1@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu G Matchin

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files