Prolonged release verapamil: application in clinical practice

Full Text

Локаторы кальциевых каналов (БКК) относятся к классу основных лекарственных средств, приме- няемых в разных клинических ситуациях, позволяя устранять симптомы многих сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Препараты этой группы весьма разно- родны, отличаются химической структурой, клиниче- ской фармакологией и возможными побочными эффек- тами. Объединяющий механизм БКК - торможение тока ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что способствует снижению периферического сопротивле- ния сосудов и артериальной дилатации с последующим антигипертензивным эффектом. В клинической практике применяются две подгруппы препаратов БКК: дигидропиридины (нифедипин, амло- дипин, исрадипин и др.) и недигидропиридины (верапа- мил и др.). Между препаратами имеются серьезные фар- макодинамические различия по характеру влияния на сердечно-сосудистую систему. Так, дигидропиридино- вые БКК, применяемые как эффективные гипотензив- ные и антиангинальные средства, при длительном при- менении могут ухудшать прогноз пациентов с артери- альной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). Метаанализ [2], основанный на 16 рандо- мизированных контролируемых клинических исследо- ваниях, подтвердил дозозависимое увеличение смертно- сти пациентов с ИБС, получавших нифедипин. Выявлен- ные осложнения в определенной степени объясняются реактивной гиперактивностью симпатической нервной системы с возможным развитием артериальной гипо- тензии и тахикардии. Недигидропиридиновые БКК, в частности верапамил, наряду с выраженным антигипертензивным эффектом обладают дополнительным антиаритмическим действи- ем, например успешно устраняют наджелудочковые на- рушения сердечного ритма. В то же время прием корот- кодействующего верапамила сопровождается большим размахом терапевтической концентрации препарата в плазме [1], что нередко приводит к выраженной вариа- бельности уровня артериального давления (АД) и часто- ты сердечных сокращений (ЧСС) с риском развития сер- дечно-сосудистых осложнений. Указанный недостаток верапамила удалось устранить с внедрением в клиниче- скую практику пролонгированной формы верапамила (препарат Изоптин® СР, ООО «Эбботт Лэбораториз»), обеспечивающей замедленное высвобождение активного вещества на протяжении 24 ч. Клиническая фармакология Препарат Изоптин® СР по химической структуре являет- ся производным фенилалкиламина. В отличие от боль- шинства БКК, которые по химической структуре относят- ся к производным 1-, 4-дигидропиридина (амлодипин, ни- федипин, исрадипин и др.), препарат Изоптин® СР наряду с антигипертензивным эффектом обладает выраженным антиаритмическим действием. Благодаря задержке прове- дения импульса в атриовентрикулярном (АВ) узле препа- рат эффективно купирует пароксизмы реципрокной узло- вой тахикардии. У пациентов с тахисистолической фор- мой фибрилляции предсердий замедляет ритм сокраще- ний желудочков, позволяя добиваться нормосистолии. Па- циенты с пароксизмальной формой фибрилляции пред- сердий, получающие препарат Изоптин® СР, более дли- тельное время удерживают синусовый ритм. Такое благо- приятное действие объясняется тем, что препарат ослаб- ляет электрическое и механическое ремоделирование предсердий, которое развивается во время пароксизмов фибрилляции предсердий и удерживается некоторое вре- мя после восстановления синусового ритма [3, 4]. Вместе с тем препарат Изоптин® СР противопоказан пациентам с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW), так как, замедляя АВ-проведение, он может уско- рять проведение возбуждения по дополнительным путям. Также препарат противопоказан пациентам с синдромом слабости синусового узла и АВ-блокадой 2-3-й степени. По сравнению с другими БКК препарат Изоптин® СР более существенно улучшает функцию вегетативной нервной системы. Так, в исследовании VAMPHYRE (The ef- fects of Verapamil and Amlodipine on autonomic function in Patients with Hypertension at Restand during Exercise study), в котором сравнивалась клиническая фармакология ве- рапамила и амлодипина, подтверждено более эффектив- ное устранение верапамилом преобладания у пациентов с АГ симпатического звена в равновесии симпатической нервной системы и блуждающего нерва. Уровень норад- реналина плазмы при терапии верапамилом оказался ни- же, чем при приеме амлодипина [5]. Необходимо отметить, что выявлено выраженное неф- ропротективное действие препарата Изоптин® СР. У паци- ентов с АГ наблюдается дилатация афферентных и эффе- рентных артериол нефрона с последующим увеличением почечного кровотока, что способствует нормализации внутриклубочкового давления и в конечном итоге снижа- ет риск развития почечной недостаточности [6]. Указан- ное действие выгодно отличает препарат Изоптин® СР от БКК дигидропиридинового ряда, приближая его клиниче- ские эффекты к ренопротективному действию ингибито- ров ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [7]. Внедрение в клиническую практику ретардной формы верапамила (Изоптин® СР), обеспечивающей замедлен- ное высвобождение активного вещества на протяжении 24 ч, позволяет устранить серьезный недостаток препа- рата, а именно кратковременный характер фармакологи- ческих эффектов обычного верапамила. Антигипертензивная эффективность Препарат Изоптин® СР обладает выраженным антиги- пертензивным действием, при этом препарат эффектив- но снижает как систолическое (САД), так и диастоличе- ское АД (ДАД) [8-11]. Важно подчеркнуть, что вазодилата- ция периферических артерий, обусловленная снижени- ем общего периферического сосудистого сопротивле- ния, не сопровождается рефлекторной активацией сим- патической нервной системы. Более того, при лечении препаратом Изоптин® СР, в отличие от большинства дру- гих БКК, у пациентов с АГ с повышенной симпатической активностью наблюдается снижение повышенного уров- ня норадреналина плазмы и устранение тахикардии в ре- зультате снижения ЧСС [12]. В долгосрочных исследованиях препарат Изоптин® СР замедленного высвобождения обеспечивал достоверное снижение АД до целевых уровней у 80-90% пациентов, страдающих мягкой формой АГ, и у 75-80% пациентов с умеренной гипертензией [13-17]. Внедрение в клиниче- скую практику пролонгированной формы верапамила позволяет принимать препарат 1 раз в сутки с обеспече- нием стабильной антигипертензивной эффективности терапии [13]. Таким образом, удается избежать основных недостатков короткодействующего верапамила - кратко- временности антигипертензивного эффекта, необходи- мости приема несколько раз в течение суток и пиковых концентраций препарата в крови, когда вариабельность АД и тахикардия повышают риск осложнений АД [1]. Ис- ключение пиков плазменной концентрации препарата Изоптин® СР существенно уменьшает частоту и выражен- ность побочных эффектов, способствуя лучшей перено- симости терапии и повышению приверженности паци- ентов лечению [17]. Для клинической практики важное значение при- обретает то обстоятельство, что антигипертензивное действие препарата Изоптин® СР не зависит от пола, возраста, расовой принадлежности пациентов, а также массы тела и количества потребляемой с пищей пова- ренной соли и не подвержено влиянию нестероидных противовоспалительных препаратов, что выгодно отличает препарат от диуретиков, -адреноблокаторов (-АБ) и ИАПФ [18, 19]. Для большинства пациентов с АГ оптимальная суточная доза препарата Изоптин® СР при монотерапии состав- ляет 240 мг/сут. У отдельных пациентов для достижения целевого уровня АД возможно увеличение дозировки препарата до 360 мг/сут [20], в то же время не следует пре- вышать суточную дозу 480 мг - это чревато развитием сердечно-сосудистых осложнений, таких как брадикар- дия, артериальная гипотензия, развитие или усиление сердечной недостаточности и др. Анализируя антигипертензивное действие препарата Изоптин® СР, следует подчеркнуть особенность препара- та: чем выше АД, тем более значимо его снижение на фоне лечения. Как показало исследование EVEREST’H (Evalua- tion of VERapamil for Efficacy, Safety and Tolerability in the management of Hypertension), если у пациентов с легкой и средней степенью АГ снижение САД и ДАД составило в среднем 15% и 18% соответственно, то в группе пациентов с тяжелой АГ - с ДАД>115 мм рт. ст. - к окончанию иссле- дования АД снижалось на 20% и 27% соответственно [10]. Пролонгированная форма верапамила (Изоптин® СР) благоприятно влияет на циркадные ритмы колебаний уровня АД. Наряду с достоверным снижением среднесу- точных показателей САД и ДАД препарат способствовал восстановлению нормального двухфазного ритма коле- баний АД у пациентов с недостаточным снижением его в ночное время, устраняя тем самым хронобиологическую дезадаптацию [21]. Кардиореспираторные эффекты Длительное применение препарата Изоптин® СР сопро- вождается обратным развитием гипертрофии левого же- лудочка у пациентов с АГ, и такая способность препарата превосходит другие БКК, так как не вызывает активации симпатической нервной системы. За счет устранения та- хикардии, уменьшения толщины и увеличения растяжи- мости стенок левого желудочка улучшается диастоличе- ская функция левого желудочка. Также препарат способен улучшать податливость аорты и крупных артерий, что позволяет рекомендовать его применение у пациентов с изолированной систолической гипертонией [22-25]. Препарат Изоптин® СР эффективно снижает ЧСС у па- циентов с тахикардией, в то время как он не влияет на этот показатель у пациентов с нормальным значением. Такая особенность обусловлена точкой приложения пре- парата - медленными потенциалзависимыми каналами: увеличение ЧСС способствует длительному открытию ка- налов, что облегчает доступ верапамила к рецепторам и связывание с ними и, таким образом, вызывает отрица- тельный хронотропный эффект [26]. Выявлена четкая антиангинальная эффективность пре- парата Изоптин® СР. Исследование INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril STudy), в котором участвовали пациенты, страдающие АГ и ИБС, подтвердило способ- ность препарата эффективно снижать смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений (мозговой инсульт и нефатальный инфаркт миокарда) [27]. При этом эффек- тивность терапии верапамилом замедленного высвобож- дения по результатам снижения количества приступов стенокардии оказалась на 15% выше, чем в группе пациентов, получавших -АБ атенолол. При суточном мониторировании электрокардиограм- мы на фоне приема препарата Изоптин® СР общая про- должительность «немой» ишемии миокарда (спонтанной и индуцированной нагрузкой) оказалась меньше, чем в группе пациентов, получавших нифедипин и изосорбида динитрат [28]. Сравнительный анализ эффективности препарата Изоптин® СР и метопролола ретардной формы у пациентов со стабильной стенокардией (исследование APSIS - The Angina Prognosis Study in Stockholm) подтвер- дил одинаковое влияние препаратов на риск развития не- фатального инфаркта миокарда, толерантность к физи- ческим нагрузкам и сердечно-сосудистую смерт- ность [29]. В то же время в отличие от метопролола препа- рат Изоптин® СР способствовал уменьшению агрега- ционной способности тромбоцитов. Клинические исследования подтверждают благопри- ятное влияние верапамила замедленного высвобождения на прогноз пациентов, которые перенесли инфаркт мио- карда. В исследовании DAVIT II (The Danish Verapamil In- farction Trial) лечение препаратом Изоптин® СР, начатое с 7-15-го дня острого инфаркта миокарда, позволило уменьшить частоту повторного инфаркта миокарда на 23% [30]. При этом риск повторных приступов стенокар- дии, согласно рандомизированному клиническому ис- следованию CRIS (A controlled Trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction: results of the Calcium An- tagonist Reinfarction Italian Study), уменьшился на 20% [31]. При угрозе развития рестеноза у пациентов с корона- роангиопластикой длительное лечение верапамилом за- медленного высвобождения оказывает антиатерогенное действие (исследование VHAS - The Verapamil in Hyper- tension and Atherosclerosis Study), предупреждая, в частно- сти, трансформацию гладкомышечных клеток, их проли- ферацию и миграцию, что способствует уменьшению риска возобновления приступов стенокардии [32]. К числу наиболее частых коморбидных состояний от- носится сочетание АГ и хронической обструктивной бо- лезни легких (ХОБЛ). Частота такой патологии достигает 34,3% [33]. Лечение таких пациентов затруднено тем, что ряд антигипертензивных препаратов, таких как -АБ и ИАПФ, может привести к развитию бронхоконстрикции, усугубляя тем самым течение ХОБЛ. Препаратами выбора для антигипертензивной терапии у таких пациентов яв- ляются БКК. Назначение препарата Изоптин® СР для лечения АГ у пациентов с сопутствующей ХОБЛ особенно привлекательно с учетом дополнительных фармакологи- ческих свойств препарата: бронходилатирующее дей- ствие; снижение повышенного давления в легочной арте- рии за счет вазодилатации сосудов малого круга [34]. Необходимо также отметить улучшение вентиляцион- но-перфузионных отношений в результате подавления компенсаторной вазоконстрикции [35]. В то же время сле- дует учитывать возможность усугубления гипоксемии у па- циентов с ХОБЛ при назначении высоких доз верапамила, способствующих избыточному подавлению компенсатор- ной вазоконстрикции бронхиальных артерий. В целях ис- ключения такого осложнения длительное лечение верапа- милом у пациентов с ХОБЛ целесообразно проводить под динамическим контролем пульсоксиметрии. В клинической практике ХОБЛ нередко сочетается с по- ражением артерий нижних конечностей, сопровождаю- щимся клиническим синдромом «перемежающейся хро- моты». Такая коморбидность объясняется наличием объ- единяющего фактора риска - курение. Препарат Изоптин® СР у таких пациентов наряду с вазодилатационным эффек- том обладает антиатерогенным действием, способствуя за- медлению атеросклеротического поражения сосудов. Особенно перспективно использование препарата Изоптин® СР для лечения наджелудочковых аритмий у пациентов с ХОБЛ. В 2006 г. Американская и Европейская ассоциации кардиологов выработали совместные реко- мендации по лечению фибрилляции предсердий у паци- ентов с ХОБЛ. В этих рекомендациях предпочтение отда- ется назначению недигидропиридиновой группы БКК (верапамил и др.). При суправентрикулярной тахикардии и частой супра- вентрикулярной экстрасистолии наибольший антиарит- мический эффект достигается при назначении препарата Изоптин® СР. У пациентов с мультифокальной предсерд- ной тахикардией также предпочтительно назначение данного препарата. Верапамил рассматривается как пре- парат выбора для лечения и профилактики пароксизмов реципрокной узловой тахикардии. Вместе с тем приме- нение верапамила противопоказано у пациентов с син- дромом WPW, так как препарат может ускорять проведе- ние возбуждения по дополнительным предсердно-желу- дочковым путям. Также следует учитывать возможность развития брадикардии и АВ-блокады, что требует регу- лярного ЭКГ-контроля при проведении длительной тера- пии верапамилом. Метаболические эффекты В отличие от диуретиков и -АБ БКК не оказывают от- рицательное воздействие на метаболические процессы в организме, поэтому они рассматриваются как препараты выбора для монотерапии с сопутствующей патологией. Не отмечено нежелательного влияния на углеводный об- мен, более того, получены данные, согласно которым препарат Изоптин® СР повышает толерантность к глюко- зе у пациентов с сахарным диабетом типа 2 [36]. Исследо- вание SLIP (Studyon Lipids with Isoptin Press) [37] подтвер- дило благоприятное действие препарата на уровень ли- пидов и самочувствие пациентов с АГ. Кроме того, на фо- не лечения препаратом Изоптин® СР происходило уве- личение содержания липопротеидов высокой плотности. Безопасность Препарат Изоптин® СР отличается хорошей переноси- мостью. В отличие от других БКК препарат безопасен у пожилых пациентов, тогда как нифедипин и дилтиазем способны повышать риск развития ИБС. БКК являются единственными антигипертензивными препаратами, эффективность которых не снижается при совместном применении с нестероидными противовос- палительными препаратами, нередко назначаемыми для длительного лечения пациентов с сопутствующей пато- логией опорно-двигательной и костно-суставной систе- мы различной этиологии, в частности дорсопатией, рев- матоидным и подагрическим артритом. У пациентов с ХОБЛ, болезнью Рейно за счет вазодила- тационного и антиатерогенного действия препарат спо- собствует замедлению атеросклеротического поражения сосудов [38]. Побочное действие При длительном применении препарата Изоптин® СР нежелательные явления отмечаются примерно у 10-15% пациентов. К встречающимся побочным эф- фектам относятся запоры (4-6,5%), периферические отеки (1-2%), головокружение (1-4%), головная боль (1-1,5%). Развитие запоров наиболее характерно для пациентов пожилого возраста. Вместе с тем такая спо- собность препарата послужила основанием для его ис- пользования в качестве антидиарейного средства при лечении пациентов АГ с сопутствующим синдромом раздраженного кишечника. Отменять препарат Изоптин® СР из-за побочного эф- фекта приходится лишь в 3-5% случаев [3, 9-11]. К ред- ким осложнениям, требующим отмены препарата, отно- сятся: брадикардия, развитие или усиление сердечной не- достаточности, аллергические реакции по типу крапив- ницы, ангионевротического отека и др. К противопоказаниям для назначения препарата Изоптин® СР относятся: острый период инфаркта мио- карда (1-я неделя заболевания), острая и хроническая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, бради- кардия с ЧСС<50 уд/мин, АВ-блокада 2-3-й степени, син- дром слабости синусового узла, синдромы WPW и Клер- ка-Леви-Кристеско (CLC). Необходимо исключить одновременное назначение препарата с -АБ и сердечными гликозидами, так как оно чревато развитием жизнеугрожающей АВ-блокады и сер- дечной недостаточности. Следует также воздержаться от применения препарата Изоптин® СР во время беременности (особенно в I триме- стре) и в период кормления грудью. С учетом возможного развития токсического эффекта даже от обычных терапевтических доз нежелательно на- значение верапамила для антигипертензивной терапии у пациентов с сопутствующим циррозом печени [39], так как верапамил активно метаболизируется в печени. Заключение Недигидропиридиновый БКК препарат Изоптин® СР является эффективным и безопасным лекарственным средством для длительного лечения сердечно-сосуди- стых заболеваний, в первую очередь АГ и ИБС. Однократ- ный прием в дозе 240 мг обеспечивает поддержание необходимой концентрации препарата в течение суток, ис- ключающей нежелательную вариабельность уровня АД и ЧСС. Препарат является надежной альтернативой -АБ при невозможности их использования. Целесообразно назначение препарата Изоптин® СР при следующих патологиях: АГ у лиц любого возраста с повышенной активностью симпатической нервной системы, особенно в тех слу- чаях, когда противопоказаны -АБ; изолированная систолическая гипертония у пациентов пожилого возраста; АГ в сочетании с ИБС: для лечения стенокардии, в осо- бенности у пациентов с вариантной стенокардией (сте- а нокардия Принцметала); пациентов с инфарктом мио- карда без признаков систолической сердечной недоста- точности (за исключением 1-й недели заболевания); после коронарной ангиопластики; АГ в сочетании с ХОБЛ; АГ с сопутствующими наджелудочковыми аритмиями, особенно при тахисистолической форме фибрилляции предсердий и узловой тахикардии, за исключением синдромов WPW и CLC; АГ в сочетании с нарушениями углеводного и липидно- го обмена; АГ у пациентов с сопутствующей патологией опорно- двигательного аппарата, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты длительное время.

About the authors

N I Gaponova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nade-gaponova@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V R Abdrakhmanov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files