Evaluating of the effectiveness and safety of the reproduced selective β1-blocker without intrinsic sympathomimetic activity Bidop® in patients with hypertrophic cardiomyopathy

Full Text

Г ипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является самым распространенным вариантом кардиомиопатий, встречающимся в общей популяции с частотой 1:500. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что ГКМП одинаково часто выявляется среди населения разных континентов [1]. На сегодняшний день установлено, что в основе формирования спектра клинических проявлений ГКМП лежат мутации в генах, кодирующие сократительные белки миокарда. Анатомически это приводит к формированию асимметричной гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) с возможным возникновением обструкции выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ), а функционально -к нарушению диастолической функции миокарда и электрической нестабильности [2]. Клиническим отражением нарастания прогрессирования заболевания могут быть развитие хронической сердечной недостаточности, рецидивирующие ишемические и синкопальные состояния. Диастолическая дисфункция -наиболее часто наблюдаемый синдром нарушения внутрисердечной гемодинамики у больных ГКМП. При исследовании у 90% пациентов выявляется как увеличение продолжительности расслабления за счет возрастания остаточного давления после завершения фазы изоволюметрического расслабления в период активной диастолы, так и повышение жесткости миокарда за счет гипертрофии, дезорганизации кардиомиоцитов и интерстициального фиброза в период пассивной диастолы [2, 3]. В то же время систолическая функция ЛЖ у этих пациентов обычно нормальная или повышенная, что является критерием увеличения сократимости миокарда. Роль нарушений микроциркуляции миокарда в патогенезе ГКМП имеет особое значение и связана со значительным уменьшением плотности капиллярного русла, ГЛЖ и обструкцией выносящего тракта ЛЖ [2, 4]. Результаты многих исследований, посвященных сопоставлению нарушений перфузии с клиническими и эхокардиографическими данными у больных ГКМП, оказались противоречивыми. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов подходы к медикаментозной терапии ГКМП различны в зависимости от наличия или отсутствия обструкции выносящего тракта ЛЖ, нарушений ритма и систолической дисфункции ЛЖ. Симптоматическое лечение пациентов без признаков обструкции выносящего тракта ЛЖ, систолической обструкции полости ЛЖ и с сохраненной фракцией выброса -ФВ (ФВ ЛЖ>50%) направлено в первую очередь на коррекцию клинических симптомов сердечной недостаточности II-V функционального класса по NYHA. В качестве лекарственной терапии в этой группе пациентов для снижения диастолического давления и улучшения наполнения полости ЛЖ путем снижения частоты сердечных сокращений оправданно назначение b-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема (класс доказательности I, уровень В) [2, 5]. Особая роль им отводится в терапии пациентов с эпизодами ангинозных болей, спровоцированных нагрузкой. Известно, что при оценке прогрессирования ГКМП необходимо учитывать такой фактор, как возникновение стенокардии независимо от наличия атеросклеротических изменений коронарных артерий [1, 2, 6]. Тем не менее данные о влиянии длительной терапии различных b-адреноблокаторов в качестве фармакологиче- ской коррекции нарушений ранней диастолы и ишемии миокарда неоднозначны [2, 7, 8]. Ц ел ь нашего исследования -изучение влияния и оценка эффективности проводимого консервативного лечения воспроизведенным препаратом бисопролол БидопR (ОАО ≪Гедеон Рихтер≫, Венгрия), назначаемым с целью коррекции параметров ранней диастолы у пациентов с ГКМП. М ат ер иа л им ет од ы В ходе 2-летнего наблюдения сформирована группа из 25 пациентов с верифицированным диагнозом ГКМП и наличием хронической сердечной недостаточности II-V функционального класса по NYHA. Клинически пациенты характеризовались следующими жалобами кардиального характера: ощущение тяжести, покалывание, учащенное сердцебиение, связанные с физической нагрузкой. В исследование не были включены пациенты с ГКМП, клинической картиной сердечной недостаточности и сниженной ФВ (ФВ ЛЖ<50%), обструкцией выносящего тракта ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2 (в связи с высоким риском развития нефрогенного системного фиброза после введения гадолинийсодержащего контрастного средства у этих лиц). Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации, было получено информированное согласие субъектов исследования. Исследование включало 2 этапа: на первом всем пациентам проводили электрокардиографию в 12 стандартных отведениях, ЭхоКГ (аппарат Vivid E9 GE) в М-модальном и двумерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях. Рассчитывались масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ (ИММЛЖ). ММЛЖ вычисляли на основании показателей его длины и толщины по короткой оси парастернальным доступом с использованием следующей формулы: М МЛ Ж=1,04×[(Т МЖ П+Т ЗС ЛЖК ДР ЛЖ× 3-(К ДР ЛЖ×3 ]-13,6 (г, где 1,04 -коэффициент плотности сердечной мышцы, ТМЖП -толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ -толщина задней стенки ЛЖ, КДРЛЖ -конечный диастолический размер ЛЖ. И ММ ЛЖМ МЛ Ж/П ПТ где ППТ -площадь поверхности тела. Геометрическая модель и тип ГЛЖ определялись по классификации A.Ganau и соавт. (1992 г.). Из параметров диастолической функции оценивали максимальную скорость кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (пик E), максимальную скорость предсердной систолы (пик А), соотношение E/A. Для более точной оценки морфологии и функции ЛЖ пациентам проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с набором стандартных последовательностей (магнитно-резонансный томограф Siemens Verio с напряженностью магнитного поля 3 Тл), а также Т1-взвешенных импульсных последовательностей отсроченного контрастирования (парамагнитный препарат гадобутрол в дозе 0,1 мл/кг массы тела). Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов МРТ сердца при наличии опыта и ресурсов должна рассматриваться для пациентов с ГКМП в качестве базового метода исследования, поскольку она информативна при постановке диагноза, в том числе у пациентов с плохим акустическим изображением и при слабой визуализации переднебоковой стенки, верхушки ЛЖ, правого желудочка (класс доказательности I, уровень В). Позднее усиление сигнала гадолиния (ПУСГ) позволяет выявить увеличение доли интерстициальной ткани в результате фиброза в зоне гипертрофии (класс доказательности IIа, уровень В), что, несомненно, является критерием прогрессирования заболевания и ассоциировано с увеличением жесткости миокарда и неблагоприятным ремоделированием ЛЖ [9]. После назначения стартовой дозировки препарата БидопR 5 мг 1 раз в сутки проводилось титрование дозы с целью достижения целевого уровня частоты сердечных сокращений (60-5 уд/мин). Второй этап исследования проводился через 6 мес и включал повторное проведение ЭхоКГ с оценкой параметров диастолической функции. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью двухстороннего пакета программ Statistica 10 дляWindows XP/Vista/7. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента при нормальном распределении выборок. Различия считались достоверными при p<0,05. Р ез ул ьт ат ы Все пациенты по результатам проведенных инструментальных исследований были разделены на 2 группы: 1-ю (9 человек: 4 мужчин, 5 женщин) составили пациенты с преимущественной гипертрофией межжелудочковой перегородки (МЖП), 2-ю группу (16 человек: 7 мужчин, 9 женщин) -пациенты с симметричной концентрической формой гипертрофии с утолщением МЖП, переднебоковой и задней стенки ЛЖ. В каждой группе были выделены пациенты с наличием и отсутствием ПУСГ в зоне гипертрофии. Морфофункциональные характеристики ЛЖ пациентов 1-й группы по данным ЭхоКГ представлены в табл. 1. В данной группе пациентов по результатам МРТ ПУСГ в виде неоднородного паттерна в зоне толщи гипертрофии выявлено у 4 пациентов, что свидетельствовало о наличии зоны интрамиокардиального фиброза. Морфофункциональные характеристики ЛЖ пациентов 2-й группы по данным ЭхоКГ представлены в табл. 2. В данной группе пациентов по результатам МРТ ПУСГ в виде неоднородного паттерна в зоне толщи гипертрофии выявлено у 6 пациентов. Оценка показателей диастолической функции до начала терапии препаратом БидопR и через 6 мес приведена в табл. 3. В ыв од ы Исследование показало, что в сформированных подгруппах с ПУСГ показатели диастолической функции были достоверно выше по отношению к показателям пациентов той же группы без выявленных зон интрамиокардиального фиброза как в группе с преимущественной гипертрофией МЖП (p=0,042), так и в группе с симметричной концентрической формой ГКМП (p=0,036), что обусловлено повышением жесткости миокарда за счет наличия зон фиброза в гипертрофированных областях. При анализе эффективности терапии воспроизведенным препаратом БидопR достоверное снижение отношения трансмитрального E/A наблюдалось в группе с преимущественной гипертрофией МЖП (p=0,027, p=0,032). Отсутствие достоверного снижения этого показателя в группе с симметричной концентрической формой ГКМП, возможно, связано с достоверно большей ММЛЖ и ИММЛЖ (p=0,02) и преобладанием процессов нарушения пассивной диастолы. З ак лю че ни е Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности препарата БидопR у лиц с ГКМП и преимущественным поражением МЖП. Т аб ли ца1. М ор фо фу нк ци он ал ьн ыех ар ак те ри ст ик и Л Ж п ац ие нт ов1-йг ру пп ы П олВ оз ра ст л етФ В Л Ж, % Т МЖ П, с м Т ЗС ЛЖ с м Т ПБ СЛ Ж, с м М МЛ Ж, гИ ММ ЛЖК ДР ЛЖ с м М уж чи ны43,4±7,2 67,3±10,1 1,8±0,3 1,3±0,1 1,3±0,3 211,3±38,3 141,24±18,4 5,1±0,6 Ж ен щи ны51,8±10,5 65,2±8,1 1,7±0,5 1,4±0,1 1,2±0,2 195,6±25,7 151,24±15,4 4,9±0,8 П ри ме ча ни е. Т ПБ СЛ Ж -т ол щи нап ер ед не бо ко во й с те нк и Л Ж. Т аб ли ца2. М ор фо фу нк ци он ал ьн ыех ар ак те ри ст ик и Л Ж п ац ие нт ов2-йг ру пп ы П олВ оз ра ст л етФ В Л Ж, % Т МЖ П, с м Т ЗС ЛЖ с м Т ПБ СЛ Ж, с м М МЛ Ж, гИ ММ ЛЖК ДР ЛЖ с м М уж чи ны49,4±6,2 57,3±5,2 1,9±0,2 1,7±0,2 1,8±0,3 265,3±28,3 161,3±13,6 4,1±0,3 Ж ен щи ны47,8±8,5 62,4±6,5 2,1±0,3 1,8±0,1 1,9±0,2 250,3±24,7 168,4±12,9 4,3±0,4 Т аб ли ца3. П ок аз ат ел и д иа ст ол ич ес ко й ф ун кц иид о н ач ал а т ер ап иип ре па ра то м Б ид оп® ич ер ез6 м ес П ац ие нт ы 1-йг ру пп ы П ац ие нт ы 2-йг ру пп ы П УС Г о тс ут ст ви е П УС Г П УС Г о тс ут ст ви е П УС Г E/A д о н ач ал а т ер ап ии1,2±0,038 0,93±0,051 1,04±0,061 0,85±0,043 p-в ер оя тн ос тьм еж гр уп по вы х р аз ли чи й 0,042 0,036 E/A ч ер ез6 м ес0,92±0,026 0,85±0,031 1,02±0,038 0,81±0,063 p-в ер оя тн ос тьм еж гр уп по вы х р аз ли чи й ч ер ез6 м ес0,027 0,032 0,72 0,046

About the authors

L I Feiskhanova

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ljuts@rambler.ru
420012, Russian Federation, Kazan, ul. Butlerova, d. 49

A A Malov

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: malov_aleksei@inbox.ru
420012, Russian Federation, Kazan, ul. Butlerova, d. 49

References

Supplementary files