Treatment of patients with high cardiovascular risk: a modern view on combined therapy

Full Text

Нередко пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО), принимают несколько препаратов без достижения целевых значений артериального давления (АД) и холестерина. Стратегия улучшения этих параметров направлена на достижение главных целей терапии: снижение риска возможных инсультов, инфарктов миокарда и увеличение продолжительности жизни [1]. Успешность терапии напрямую зависит от приверженности лечению. Известно, что одним из факторов ее повышения является применение комбинированных препаратов. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке имеется большое количество двух- и трехкомпонентных препаратов для лечения артериальной гипертензии (АГ). Это сочетание разных представителей групп гипотензивных препаратов, доказавших высокую эффективность в снижении риска развития ССО: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), b-адреноблокаторов, антагонистов кальция, диуретиков. Важнейшим компонентом терапии больных АГ с высоким/очень высоким риском ССО являются статины. Имеются данные о наличии гиперхолестеринемии у 70% больных АГ в Российской Федерации [2]. Известно также, что терапия статинами способна улучшить прогноз таких пациентов [3]. Эффективность лечения больных АГ оценивается не только уровнем АД и холестерина, но также состоянием органов-мишеней, в частности артериальной стенки. АГ, сахарный диабет, атеросклероз сопровождаются повышением артериальной ригидности. Клиническими исследованиями доказано, что маркеры жесткости артерий, скорость пульсовой волны (СПВ) и индекс аугментации (ИА) являются независимыми предикторами кардиоваскулярной смертности [4, 5]. В основе повышения ригидности стенок артерий лежит их фибротическое изменение. Для оценки тяжести фиброза в настоящее время используются биохимические маркеры коллагенового обмена. Антифибротические свойства описаны у представителей ряда групп гипотензивных препаратов. Наиболее выражены они у ИАПФ и БРА. Имеются также клинические и экспериментальные работы о влиянии на фиброз миокарда у антагонистов кальция и статинов [6]. С учетом результатов описанных исследований представляется возможным потенцирование антифибротических свойств ИАПФ, дигидропиридиновых антагонистов кальция и статинов при одновременном их применении. В связи с этим актуально проведение исследования, посвященного изучению влияния фиксированной комбинации (ФК) антагониста кальция (амлодипина), ИАПФ (лизиноприла) и статина (розувастатина) на артериальную жесткость с оценкой активности маркеров фиброза у пациентов с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Цель работы - в рамках проспективного несравнительного исследования провести оценку влияния ФК амлодипина + лизиноприла + розувастатина на эластические свойства артерий и уровень маркеров фиброза у пациентов с высоким риском развития ССО. Материалы и методы Работа проведена на базе научно-диспансерного отдела Института кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК. В исследование включены 66 мужчин и женщин старше 40 лет с высоким риском осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве данной категории были выбраны больные с гипертонической болезнью и признаками атеросклероза брахиоцефальных артерий по данным ультразвуковой допплерографии. Длительность наблюдения составила 6 мес. Во время исследования планировалось проведение 4 визитов: скрининговый, через 1, 6 и 12 мес от начала терапии ФК амлодипина + лизиноприла + розувастатина (препарат Эквамер®, производство «Гедеон Рихтер») в дозах 5/10/10 и 5/10/20 мг однократно в сутки. Критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда или инсульт менее 3 мес назад, острый коронарный синдром, пороки сердца, выраженные нарушения функции печени и почек, злокачественные новообразования, патология, препятствующая проведению сфигмографии (нарушения ритма сердца, электрокардиостимуляция). Исходно и через 6 мес лечения были проведены следующие исследования: клинический осмотр с определением офисного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), электрокардиография, аппланационная тонометрия для определения параметров центрального давления (САД, ДАД и пульсового АД в аорте, ИА) и СПВ на каротидно-феморальном сегменте (СПВкф) на приборе Sphygmocor (AtcorMedical, Австралия) с использованием высококачественного аппланационного датчика Millar по стандартной методике (прямой способ измерения дистанции), объемная сфигмография с измерением плечелодыжечной СПВ (СПВпл) на приборе VaseraVS-1000 (FukudaDenshi, Япония) с соблюдением условий, рекомендованных европейскими экспертами (VanBortelLM, 2002), биохимический анализ крови, включая определение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы, креатинина. Через 12 мес терапии изучаемой ФК планируется проведение всех указанных методов исследований, а также оценка уровня маркеров фиброза: b-CrossLaps/Serum и P1NP в сыворотке крови (рис. 1). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программного пакета Statistica 8.0. Вычисление основных параметров распределений для изучаемых показателей: медианы и значений нижнего (25%) и верхнего (75%) квантилей (Q). Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова-Смирнова от теоретически нормального распределения Гаусса по значимости был более 0,05. Внутригрупповое сравнение проводилось с помощью критерия Вилкоксона. Значение вероятности (р) менее 0,05 демонстрировало статистическую достоверность. Результаты К настоящему времени были обследованы 66 больных через 6 мес терапии изучаемой ФК, поэтому в данной статье представлены промежуточные результаты исследования. При включении в исследование большинство пациентов находились на подобранной гипотензивной терапии препаратами разных групп (b-адреноблокаторы, ИАПФ, БРА, диуретики) с достигнутыми целевыми значениями АД. Преимущественно это были женщины с медианой возраста 66,5 года. Индекс массы тела (ИМТ) у изучаемой категории больных не был высоким (в среднем 26). У большинства из них наблюдалось нарушение липидного спектра крови (табл. 1). Средние дозы лизиноприла, амлодипина и розувастатина, назначенные пациентам, отражены в табл. 2. Динамика исследуемых параметров На фоне терапии исследуемой ФК у больных наблюдалось статически достоверное улучшение показателей липидного обмена. Проводимое лечение имело благоприятный профиль безопасности и переносимости и не сопровождалось значимым увеличением уровня печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы (табл. 3). Проводимая терапия привела к дополнительному статистически достоверному уменьшению офисных уровней САД и ДАД. Также снизилось центральное АД (табл. 4, рис. 2). На фоне приема терапии ФК амлодипина + лизиноприла + розувастатина статически достоверно улучшились параметры жесткости артериальной стенки, которая оценивалась как на плечелодыжечном, так и на каротидно-феморальном сегментах. Кроме того, отмечалось снижение значений ИА (табл. 5, рис. 3). У всех пациентов исходно до выявления признаков атеросклероза брахиоцефальных артерий был определен 10-летний риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний с помощью Фремингемской шкалы. Спустя 6 мес лечения показатели АД и холестерина у больных достигли уровней, присущих пациентам меньшего риска ССО, что отразилось на расчетных значениях риска ССО: снижение с исходного значения 8,2 (5,2; 12) до 4 (2,6; 6); р<0,01. Обсуждение результатов Прием ФК амлодипина + лизиноприла + розувастатина у пациентов высокого риска ССО сопровождался дополнительным снижением уровня АД. У большей части больных при вступлении в исследование на фоне проводимой ранее терапии были достигнуты целевые значения АД. Принесло ли пользу таким больным большее снижение АД? Согласно результатам исследования SPRINT у больных АГ без сахарного диабета снижение САД до целевого уровня менее 120 мм рт. ст. по сравнению со стандартными целевыми уровнем САД менее 140 мм рт. ст. сопровождается значительным снижением частоты развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также смерти от любых причин [7]. Таким образом, можно констатировать, что в нашем исследовании это был еще один шаг к снижению общего риска развития ССО у исследуемой группы больных уже через 6 мес терапии. Важно отметить, что в нашей работе произошло уменьшение не только значений плечевых, но и центральных САД и ДАД. Известно, что расчетное центральное АД является более весомым показателем, чем плечевое АД, при оценке эффективности проводимой терапии [8-10]. Для достижения основных целей терапии больных АГ с высоким риском ССО недостаточно только снижения уровня АД. Большинство обратившихся больных, несмотря на наличие дислипидемии и признаков атеросклероза брахиоцефальных артерий, не принимали адекватные дозы статинов, о чем свидетельствует исходно повышенный уровень ЛПНП. Возможными объяснениями тому могут служить недооценка тяжести сердечно-сосудистого риска больных и низкая приверженность пациентов приему статинов. Эффекта от приема статинов пациенты не замечают, а значит, могут неощутимо для своего состояния пропустить их прием или вовсе отказаться от применения. В проводимой работе «вынужденный» контролируемый прием розувастатина в составе исследуемой ФК приводил к значимому улучшению липидного спектра крови, достижению целевых значений ЛПНП для больных с высоким риском ССО. Это можно расценивать как дополнительный шаг к улучшению прогноза данной категории больных. Аналогично нашей работе в исследовании НОРЕ-3 именно дополнительный прием терапии розувастатином ассоциировался с достоверным улучшением прогноза больных с повышенным риском ССО [11]. На фоне исходно достигнутых целевых значений АД при включении в исследование у больных сохранялась повышенная артериальная жесткость как на плечелодыжечном, так и на каротидно-феморальном сегментах. Как отмечалось, СПВ является важнейшим предиктором сердечно-сосудистой смертности. Через 6 мес проводимой терапии СПВкф снизилась до нормальных значений [12]. Повышение эластичности артерий подтвердилось также уменьшением значений СПВпл и ИА. Ранее в ряде работ было продемонстрировано, что снижение СПВ на фоне лечения приводит к достоверному улучшению отдаленного прогноза [13, 14]. Таким образом, можно говорить о положительном влиянии терапии изучаемой ФК на сосуды как на орган-мишень. Входящие в состав применяемой в данной работе ФК компоненты (амлодипин, лизиноприл и розувастатин) зарекомендовали себя как препараты с доказанным положительным влиянием на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Так, амлодипин и лизиноприл в клинических исследованиях продемонстировали способность снижать риск развития ССО [15]. Самый мощный в настоящее время статин - розувастатин достоверно уменьшает риск развития инсульта на 48%, общей смертности - на 22% [16]. К настоящему времени опубликованы результаты российского исследования ТРИУМВИРАТ с использованием двойной комбинированной терапии ФК амлодипина и лизиноприла (препарат Экватор) с розувастатином. В ходе этой работы с участием 1165 пациентов с неконтролируемой АГ в течение 3 мес лечения удалось не только снизить АД и липидные показатели до целевых значений, но также уменьшить степень риска развития ССО по шкале стратификации риска для больных АГ с имеющимися осложнениями и органными поражениями [1]. Итоги исследования ТРИУМВИРАТ позволили предположить успех и послужили предпосылкой создания трехкомпонентной ФК амлодипина + лизиноприла + розувастатина (препарат Эквамер®) и спланировать более продолжительные работы с изучением ее эффективности у разных категорий больных [17]. Оценка индивидуального сердечно-сосудистого риска важна для выбора тактики лечения пациентов. На сегодняшний день разработано несколько разных оценочных алгоритмов. К сожалению, наиболее широко используемые оценочные системы риска ССО: SCORE и Framingham Risk Score (Фремингемская шкала - ФШ) - не позволяют учитывать такие факторы риска, как наличие хронического заболевания почек, ожирения и других состояний и заболеваний, ухудшающих прогноз больных. Система SCORE, кроме того, ограничивает возраст пациентов 65 годами. Учитывая медиану возраста больных в нашем исследовании (66,5 года), мы пользовались ФШ, позволяющей определить индивидуальный 10-летний риск ССО у больных до 74 лет [18, 19]. Факторы риска, используемые в ФШ, включают возраст, пол, общий холестерин, холестерин ЛПВП, АД и курение. Согласно произведенным расчетам исследуемая категория больных соответствовала показателям умеренного риска ССО. Стоит оговориться, что в ФШ не включено наличие атеросклероза, позволившее рассматривать в данной работе наших пациентов c АГ как больных высокого риска ССО [1]. По данным исследователей, частота обнаружения атеросклероза брахиоцефальных артерий у больных низкого и умеренного риска в РФ довольно высока, составляет 60% у женщин и 71% - у мужчин [20]. В нашей работе все участники имели признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий. Несмотря на отсутствие рекомендаций по определению динамики риска ССО с помощью подобных шкал, мы считаем, что для более яркой иллюстрации эффективности лечения пациентам можно продемонстрировать, как с помощью проводимой терапии нам удалось достичь показателей АД и холестерина, соответствующих меньшему риску относительно исходного уровня. Это могло бы дополнительно повысить приверженность больных лечению. Безусловно, такое относительное снижение риска ССО не означает изменения, например, целевых значений ЛПНП для данной категории пациентов, особенно учитывая наличие у них атеросклероза брахиоцефальных артерий. Факт наличия атеросклероза, в целом, не позволяет пациентам изменить категорию высокого сердечно-сосудистого риска до умеренного. Однако, назначая современную гипотензивную и липидснижающую терапию с достижением целевых значений АД и холестерина, уменьшая артериальную жесткость, мы можем повлиять на течение заболевания, замедлить его прогрессирование, тем самым улучшив прогноз жизни таких больных. Промежуточные результаты нашего исследования показали высокую клиническую эффективность препарата Эквамер® у больных АГ высокого риска ССО и положительное влияние на состояние сосудистой стенки. В дальнейшем будет определена также динамика активности маркеров фиброза на фоне терапии ФК амлодипина + лизиноприла + розувастатина в течение 12 мес, что позволит более полно оценить результаты лечения.

About the authors

Z N Blankova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

N S Aslanian

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

N G Smolianinova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

F T Ageev

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ageev@cardio.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files