The effect of antihypertensive therapy and CPAP therapy on inflammatory and endothelial dysfunction markers levels in patients with severe obstructive sleep apnea syndrome in association with arterial hypertension


Cite item

Full Text

Abstract

Objective. To evaluate the effect of antihypertensive therapy (AHT) and CPAP therapy on inflammatory and endothelial dysfunction markers levels in patients with severe obstructive sleep apnea (OSA) syndrome in association with arterial hypertension (AH). Materials and methods. The study included 43 male patients with severe OSA syndrome (Apnea-Hypopnea Index 52.4 [46.1; 58.6]) and AH (systolic blood pressure 144.0 [142.0; 156.0] mm Hg, diastolic blood pressure 90.9 [88.3; 93.5] mm Hg). Treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, and thiazide-like diuretics was performed till target BP level measured with Korotkoff method was achieved. The patients who had reached target BP level (BP≤140/90 mm Hg) were randomized into two groups: group 1 included 23 patients who continued taking the AHT, group 2 included 22 patients who continued taking the AHT to which CPAP therapy was added. Peripheral blood lymphocyte immunophenotyping, cytokine panel test (IL-1β, IL-6, tumor necrosis factor a, IL-2Ra, sCD40L), adhesion molecule analysis (ICAM-1, VCAM-1), thromboxane B2, 6-keto-prostaglandin F1 alpha (6-keto-PGF1a), and endothelin-1 levels in blood serum were evaluated at admission, after target BP level achievement (2nd visit) and after 3 months of AHT or AHT+CPAP therapy (3rd visit). Flow-mediated dilation of brachial artery was assessed using reactive hyperemia test by D.Celermajer. Results. Against the background of combined AHT the target BP level was achieved by 95% of patients. After target BP level achievement a significant decrease of IL-1β -0.16 [-0.5; 0], p=0.000 level and number of CD50+ cells (lymphocytes with inter-cellular adhesion molecule ICAM-3) from 2158.5 [1884.7; 2432.3] to 1949.6 [1740.9; 2158.3], p=0.050 were observed in patients with severe OSA associated with AH. There were no significant changes in vascular endothelial function observed in patients taking only AHT. Significant decrease of fibrinogen (-0.3 [-0.4; -0.1], p=0.002) and homocystein (-2.03 [-3.8; -0.2], p=0.03) levels was observed in patients taking both AHT and CPAP therapy. Conclusion. The combination of AHT and CPAP therapy in patients with severe OSA and AH not only allows reaching the target BP level but also leads to inflammatory and endothelial dysfunction markers levels decrease.

Full Text

Введение По данным последних популяционных исследований синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) является очень распространенным заболеванием, которое встречается до 50% у мужчин и 23% у женщин, при учете индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ)>15 соб./ч [1, 2]. В настоящее время СОАС рассматривается как независимый фактор риска артериальной гипертонии (АГ), а также как одна из ведущих причин формирования патологического суточного профиля артериального давления (АД) [3, 4]. Среди пациентов с СОАС встречаемость АГ составляет до 50%, что практически вдвое чаще, чем в обычной популяции [5]. В литературе есть данные о наличии эпидемиологических ассоциаций между СОАС и сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые не вызывают сомнений [6, 7]. Однако патофизиологические связи между СОАС и сердечно-сосудистыми заболеваниями до настоящего момента окончательно не идентифицированы. Основными механизмами, которые в настоящее время рассматриваются в качестве ведущих причин формирования сердечно-сосудистых осложнений, являются: высокий симпатический сосудистый тонус, могущий приводить к формированию повышенного системного сосудистого сопротивления [8, 9], нарушение вазодилатирующей способности сосудов [10, 11], оксидативный стресс и системное воспаление [12, 13]. Оксидативный стресс и воспаление являются теми фундаментальными механизмами, которые также лежат в основе формирования и прогрессирования атеросклероза [14]. Интермиттирующая гипоксия, обусловленная эпизодами апноэ и гипопноэ, инициирует развитие оксидативного стресса. Активные формы кислорода и состояние оксидативного стресса считаются мощными инициаторами воспалительного ответа, что может формироваться путем активации ядерного фактора kB (NF-kB), который уже приводит к повышению экспрессии молекул адгезии и воспалительных цитокинов [15]. Все перечисленные механизмы также являются неотъемлемой частью патологического каскада, характерного для ожирения, АГ, сахарного диабета типа 2 [16, 17]. В ряде исследований выявлена связь между уровнем АД и воспалительными маркерами [18, 19]. Такие связи запускают сложный каскад межклеточных взаимодействий, кульминацией которого становится формирование эндотелиальной дисфункции, одного из первых этапов появления атеросклероза. Таким образом, представляется интересным оценить состояние воспалительного ответа у больных СОАС тяжелой степени и АГ на фоне антигипертензивной терапии (АГТ), а также при добавлении патогенетической СИПАП-терапии (от англ. Constant Positive Airway Pressure, CPAP). Материалы и методы В исследование были включены 43 пациента мужского пола с СОАС тяжелой степени и АГ. Критериями исключения были: сахарный диабет типа 2, ишемическая болезнь сердца, хронические обструктивные болезни легких, подагра и любые другие заболевания, которые могут оказывать дополнительное влияние на изучаемые параметры. В момент включения больные не принимали постоянной АГТ, гиполипидемической и антиагрегантной терапии. Клиническая характеристика включенных пациентов представлена в табл. 1. Пациентам осуществлялся ступенчатый подбор АГТ ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистом кальция (АК), тиазидоподобным диуретиком до достижения целевых значений АД по методу Короткова. Больные, которые не достигали целевых цифр АД, исключались из исследования. Пациенты, которые достигли целевого уровня АД (АД≤140/90 мм рт. ст.), были рандомизированы в группу продолжения приема АГТ (1-я группа, n=23) и группу, в которой к АГТ подбиралась эффективная СИПАП-терапия (2-я группа, n=22). СИПАП-терапия осуществлялась с применением аппарата с автоматическим режимом подбора лечебного давления. Критерием эффективности СИПАП-терапии считались снижение ИАГ<5 соб./ч и использование СИПАП-аппарата более 5 ч за ночь и более 5 дней в неделю. Четыре пациента в группе СИПАП-терапии не соответствовали критериям эффективного использования. Исходно, при достижении целевых цифр АД на фоне АГТ (2-й визит) и через 3 мес терапии (АГТ или АГТ+СИПАП) - 3-й визит проводился комплекс клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования. Пациентам проводились оценка АД по методу Короткова и суточное мониторирование АД, биохимическое исследование крови, тест толерантности к глюкозе, параметры липидного обмена, микроальбуминурия, иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител (Beckman Coulter, США) с двойной меткой - флюоресцеин-5-изотиоцианат/фикоэритрин (Beckman Coulter, США): CD3+, CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, CD3-/CD(16+56), CD19+, CD3+/CD25+, HLA-DR+, CD50+, CD3+CD95+, гуморальные факторы иммунного ответа (количественное определение панели цитокинов: интерлейкин - ИЛ-1b, ИЛ-6, фактор некроза опухоли a - ФНО-a, ИЛ-2Ra), растворимой формы лиганда CD40 (sCD40L) и молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1) в сыворотке крови (Bio-Rad, США). Оценка состояния эндотелия: лабораторная - тромбоксан В2 (Assay Designs, США), 6-кетопростациклин - 6-кето-PGF1a (Assay Designs, США), эндотелин-1 (Вiomedica, Германия); инструментальная - потокзависимая вазодилатация (ПЗВД) плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией по D.Celermajer в модификации Т.В.Балахоновой и соавт. [20]. Статистическая обработка проводилась с использованием IBM SPSS Statistics. При нормальном распределении рассчитывались среднее арифметическое и 95% доверительный интервал (ДИ), между собой сравнение данных осуществлялось критерием Стьюдента для независимых выборок. При ненормальном распределение рассчитывались медиана и межквартильный интервал (Q25 и 75-й процентили), с использованием критерия Манна-Уитни для сравнения. При сравнении нескольких групп сразу использовался критерий Краскела-Уоллиса. Для сравнения связных выборок применяли критерии Стьюдента для связанных выборок и Вилкоксона при ненормальном распределении. Для качественных данных использовался критерий c2. Результаты На фоне комбинированной АГТ (ИАПФ+АК, тиазидоподобный диуретик при необходимости) целевого уровня клинического АД достигли 95% пациентов. На фоне комбинации ИАПФ+АК 65% достигли целевого АД, что потребовало назначения тиазидоподобного диуретика еще 35% пациентов. У 2 больных целевых значений АД не удалось достичь, и они были исключены из исследования. На фоне АГТ выявлено достоверное снижение АД как клинического, так и суточного. Динамика АД представлена в табл. 2. При оценке маркеров воспаления на фоне достижения целевых цифр АД у пациентов с АГ в сочетании с СОАС тяжелой степени были выявлены достоверное снижение уровня ИЛ-1b, а также тенденция к снижению уровня высокочувствительного С-реактивного белка - вчСРБ (р=0,06) и ФНО-a (р=0,07). По другим изучаемым воспалительным маркерам достоверных изменений выявлено не было. Маркеры воспалительного процесса на фоне АГТ представлены в табл. 3. При оценке клеточного иммунитета на фоне эффективной АГТ было зафиксировано достоверное снижение в количестве CD50+ клеток (лимфоцитов, несущих молекулу межклеточной адгезии - ICAM-3): с 2158,5 [1884, 7; 2432, 3] до 1949,6 [1740, 9; 2158, 3], р=0,050. По остальным показателям статистически достоверных изменений выявлено не было. При исследовании вазомоторной функции эндотелия на фоне АГТ не было зафиксировано достоверных изменений ни при исследовании гуморальных маркеров, ни при оценке инструментальными методиками. Данные представлены в табл. 4. Далее пациенты, достигшие целевых цифр АД, были рандомизированы в группу продолжения приема АГТ (1-я группа) и группу, в которой к АГТ подбиралась эффективная СИПАП-терапия (2-я группа). На фоне 3-месячной АГТ и СИПАП-терапии пациентам с хорошей приверженностью лечению были проведены повторное исследование воспалительных маркеров и оценка эндотелиальной функции. На фоне комбинации АГТ и СИПАП-терапии выявлено достоверное снижение уровня фибриногена (-0,3 [-0,4; -0,1], р=0,002), отмечалась тенденция к снижению уровня вчСРБ (-0,4 [Q -0,9; 0,0], р=0,056). Остальные воспалительные маркеры оставались без изменений (табл. 5). При оценке клеточного иммунного статуса достоверной динамики на фоне эффективных СИПАП и АГТ выявлено не было. ПЗВД достоверно не изменилась ни у пациентов, продолжавших только прием АГТ, ни у пациентов, которые вместе с АГТ использовали СИПАП-терапию: 1,1 [-0,0; 2,3], р=0,058 и 0,2 [-1,6; 2,1], р=0,752 соответственно. Достоверной динамики в уровне гуморальных маркеров эндотелиальной функции в группе пациентов на фоне эффективной СИПАП и АГТ через 3 мес также выявлено не было: эндотелин-1, фмоль/мл -D0,0 [-0,8; 1,0], р=0,67: тромбоксан В2, пг/мл -D95,6 [-62,9; 254,2], р=0,57: 6-кето-PGF1a, пг/мл -D36,7 [Q -9,5; 483,5], р=0,77. Однако на фоне СИПАП-терапии в дополнение к АГТ отмечается достоверное снижение уровня гомоцистеина: D -2,03 [-3,8; -0,2], p=0,03. Обсуждение СОАС в комбинации с ожирением и АГ влияет на целый спектр патофизиологических механизмов, которые запускают и поддерживают системное воспаление, оксидативный стресс, симпатическую гиперактивацию, что приводит к формированию эндотелиальной дисфункции. В нашем исследовании при оценке влияния АГТ и СИПАП-терапии на маркеры воспаления у пациентов с АГ, ожирением и СОАС тяжелой степени мы выявили достоверное снижение уровня ИЛ-1b и тенденцию к снижению уровня вчСРБ на фоне АГТ. А дополнительное назначение СИПАП-терапии пациентам, уже достигшим целевых цифр АД, приводило к снижению уровня фибриногена, и мы зафиксировали тенденцию к уменьшению уровня вчСРБ. На фоне эффективной СИПАП-терапии происходит устранение нарушений дыхания во время сна и эпизодов гипоксии/реоксигенации, тем самым элиминируется инициирующее звено патофизиологического каскада, запускающего воспалительный ответ. В исследовании K.Chin и соавт. [21] на фоне эффективной СИПАП-терапии было также выявлено достоверное снижение уровня фибриногена. В рамках нашего исследовании мы обнаружили только тенденцию к снижению уровня вчСРБ как на фоне АГТ, так и на фоне эффективной СИПАП-терапии без достижения статистической значимости. Полученные результаты могут быть связаны с коротким периодом наблюдения, так как в работах S.Wu и соавт., L.Sun и соавт. достоверная динамика была зафиксирована при длительности наблюдения более 6 мес [22, 23]. Также в нашей работе мы включали пациентов молодого и среднего возраста, без сахарного диабета, ишемической болезни сердца, хронических обструктивных болезней легких, подагры, которые могут приводить к активации воспалительного ответа. Таким образом, исходный средний уровень вчСРБ в нашей работе был ниже по сравнению с другими исследованиями [24]. В клеточном иммунном статусе изменения были выявлены только на этапе достижения целевых цифр АД на фоне АГТ, тогда как добавление СИПАП-терапии не приводило к каким-либо изменениям. У пациентов, достигших АД<140/90 мм рт. ст., было зафиксировано снижение уровня экспрессии молекулы межклеточной адгезии (ICAM-3) CD50+ через 1 мес приема АГТ. Молекулы адгезии участвуют в патологическом каскаде формирования поражения эндотелия и формирования атеросклеротической бляшки, являясь участниками I этапа экстравазации лейкоцитов. Таким образом, снижение экспрессии молекул клеточной адгезии лейкоцитами крови может приводить к меньшей активности рекрутинга Т-лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов в очаг хронического воспаления [25]. В нашем исследовании мы не выявили достоверного влияния АГТ или СИПАП-терапии на показатели, отражающие эндотелиальную дисфункцию (эндотелин-1, тромбоксан В2, 6-кето-PGF1a и ПЗВД) у пациентов с СОАС тяжелой степени с ожирением и АГ, что согласуется с данными ряда авторов [26-28]. Однако мы продемонстрировали достоверное снижение уровня гомоцистеина на фоне комбинации АГТ и СИПАП-терапии, что соотносится с результатами D.Monneret и соавт. [29], P.Steiropoulos и соавт. [30]. Можно предположить, что в нашей работе отсутствие выраженной динамики гуморальных маркеров эндотелиальной функции может быть связано, во-первых, с относительно нормальными значениями показателей (отсутствие достоверных отличий по сравнению с группой контроля), во-вторых, с коротким периодом наблюдения. Однако отсутствие динамики изучаемых маркеров на фоне терапии может также свидетельствовать о приоритете других механизмов, оказывающих влияние на сосудистый тонус, например нарушении метаболизма оксида азота или гиперактивации симпатической нервной системы, что является характерной чертой для всех изучаемых состояний [31, 32]. Таким образом, назначение комбинации СИПАП и АГТ у пациентов с СОАС тяжелой степени и АГ позволяет не только достичь целевых значений АД, но и приводит к снижению маркеров активности воспалительного процесса и уменьшению проявлений эндотелиальной дисфункции.
×

About the authors

E M Elfimova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: eelfimova@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A V Rvacheva

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M I Tripoten

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

O V Pogorelova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Balakhonova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

K A Zykov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A Yu Litvin

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

  1. Arnardottir E.S, Bjornsdottir E, Olafsdottir K.A et al. Obstructive sleep apnoea in the general population: highly prevalent but minimal symptoms. Eur Respir J 2016; 47: 194-202.
  2. Heinzer R, Vat S, Marques-Vidal P et al. Prevalence of sleep - disordered breathing in the general population: the Hypno Laus study. Lancet Respir Med 2015; 3: 310-8.
  3. Parati G, Lombardi C, Hedner J et al. Recommendations for the management of patients with obstructive sleep apnoea and hypertension. Eur Respir J 2013; 41: 523-38.
  4. Seif F, Patel S.R, Walia H.K et al. Obstructive sleep apnea and diurnal nondipping hemodynamic indices in patients at increased cardiovascular risk. J Hypertens 2014; 32: 267-75.
  5. Cutler J.A, Sorlie P.D, Wolz M et al. Trends in hypertension prevalence, awareness, treatment, and control rates in United States adults between 1988-1994 and 1999-2004. Hypertension 2008; 52: 818-27.
  6. Marin J.M, Carrizo S.J, Vicente E et al. Long - term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea - hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: 1046-53.
  7. Yaggi H.K, Concato J, Kernan W.N et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005; 353: 2034-41.
  8. Narkiewicz K, van de Borne P.J, Montano N et al. Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 1998; 97: 943-5.
  9. Carlson J.T, Hedner J, Elam M et al. Augmented resting sympathetic activity in awake patients with obstructive sleep apnea. Chest 1993; 103: 1763-8.
  10. Imadojemu V.A, Gleeson K, Quraishi S.A et al. Impaired vasodilator responses in obstructive sleep apnea are improved with continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 950-3.
  11. Kato M, Roberts-Thomson P, Phillips B.G et al. Impairment of endothelium - dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2000; 102: 2607-10.
  12. Shamsuzzaman A.S, Gersh B.J, Somers V.K. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease. JAMA 2003; 290: 1906-14.
  13. Jelic S, Padeletti M, Kawut S.M et al. Inflammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 117: 2270-8.
  14. Libby Р. Inflammation in Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2012; 32: 2045-51.
  15. Lavie L. Intermittent hypoxia: the culprit of oxidative stress, vascular inflammation and dyslipidemia in obstructive sleep apnea. Expert Rev Resp Med 2008; 2: 75-84.
  16. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006; 444: 860-7.
  17. Meigs J.B, Larson M.G, Fox C.S et al. Association of oxidative stress, insulin resistance, and diabetes risk phenotypes: the Framingham Offspring Study. Diabetes Care 2007; 30: 2529-35.
  18. Sung K.C et al. High sensitivity C - reactive protein as an independent risk factor for esse.
  19. Yudkin J.S, Kumari M, Humphries S.E, Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000; 148: 209-14.
  20. Балахонова Т.В. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями. Автореф. дис. … д - ра мед. наук. М., 2002.
  21. Chin K, Ohi M, Kita H et al. Effects of NCPAP therapy on fibrinogen levels in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153 (6 Pt. 1): 1972-6.
  22. Wu S.Q, Liao Q.C, Xu X.X et al. Effect of CPAP therapy on C-reactive protein and cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Sleep Breath 2016.
  23. Sun L, Chen R, Wang J et al. Association between inflammation and cognitive function and effects of continuous positive airway pressure treatment in obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2014; 94 (44): 3483-7.
  24. Маркин А.В., Цеймах И.Я., Нагайцев В.М. Оценка выраженности системного воспаления у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. Медицина и образование в Сибири. 2013; 6.
  25. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420 (6917): 868-74.
  26. Diefenbach K, Kretschmer K, Bauer S et al. Endothelin-1 Gene Variant Lys198. Asn and Plasma Endothelin Level in Obstructive Sleep Apnea. Cardiology 2009; 112: 62-8.
  27. Mejza F, Kania A, Nastalek P et al. Systemic prostacyclin and thromboxane production in obstructive sleep apnea. Adv Med Sci 2016; 61 (1): 154-9. doi: 10.1016/j.advms.2015.12.001.
  28. Simpson P.J, Hoyos C.M, Celermajer D et al. Effects of continuous positive airway pressure on endothelial function and circulating progenitor cells in obstructive sleep apnoea: a randomised sham - controlled study. Int J Cardiol 2013; 168 (3): 2042-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.01.166.
  29. Monneret D, Tamisier R, Ducros V et al. Glucose tolerance and cardiovascular risk biomarkers in non - diabetic non - obese obstructive sleep apnea patients: Effects of long - term continuous positive airway pressure. Respir Med 2016; 112: 119-25. doi: 10.1016/j.rmed.2016.01.015.
  30. Steiropoulos P, Tsara V, Nena E et al. Effect of continuous positive airway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea - hypopnea syndrome. Chest 2007; 132 (3): 843-51.
  31. Hijmering M.L, Stroes E.S, Olijhoek J et al. Sympathetic activation markedly reduces endothelium - dependent, flow - mediated vasodilation. J Am Coll Cardiol 2002; 39 (4): 683-8.
  32. Thijssen D.H.J, Atkinson C.L, Ono K et al. Sympathetic nervous system activation, arterial shear rate, and flow - mediated dilation. J Appl Physiol Pub 2014; 116 (10): 1300-7. doi: 10.1152/japplphysiol.00110.2014.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 83918 от 12.09.2022 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 83917 от 12.09.2022 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies