Clinical-pharmacological priorities in the election of blockators of the renin-angiotenzine system and diuretics in patients with uncompleted hypertension

Full Text

Общеизвестна доминирующая стратегия лечения артериальной гипертензии (АГ), заключающаяся, прежде всего, в улучшении прогноза заболевания [1, 2]. В скорости и выраженности наступления эффекта в отношении целевых значений артериального давления (АД) ни один из 5 основных клинико-фармакологических классов антигипертензивных препаратов (АГП) не имеет существенных преимуществ перед другими [1-3]. Поэтому современными клиническими руководствами постулируется необходимость выбора препарата в соответствии с каждой клинической ситуацией, учитывая не столько выраженность повышения АД, сколько наличие факторов риска, сопутствующей патологии, осложнений АГ. Многочисленные исследования посвящены изучению выбора врачами различных антигипертензивных лекарственных средств, в частности, с учетом диагностированных ассоциированных клинических состояний [4-7]. Целью нашего исследования явился анализ приоритетов назначения антигипертензивных лекарственных средств пациентам с неосложненной АГ. Материалы и методы В исследование были включены 568 пациентов с АГ (35,9% мужчин и 64,1% женщин). Верификация АГ осуществлялись согласно международным и национальным рекомендациям экспертных сообществ [2]. Выкопировка данных проводилась из первичной медицинской документации пациентов Краснодарского края (медицинская карта амбулаторного больного [форма №025/у-87], медицинская карта стационарного пациента [история болезни, форма №003/у-80]). Результаты Детальному анализу подвергнуто лечение в подгруппе пациентов с неосложненной АГ (n=168). Средний возраст пациентов составил 45,0±5,3 года, длительность АГ - 4,2±2,2 года. Пациенты со 2 и 3-й степенью АГ суммарно преобладали в сравнении с 1-й степенью (64,3 и 35,7% соответственно). Структура назначений препаратов у больных неосложненной АГ включала все подгруппы АГП, за исключением прямых блокаторов ренина. Наименьшую долю назначений (6,5%) составили центральные агонисты адренергических систем, a1-адреноблокаторы. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) принимали 57,1% пациентов, диуретики - 45,2%, сартаны - 11,9%, антагонисты кальция - 9,5%, b-адреноблокаторы - 11,5%. Совокупная доля применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) превзошла все остальные группы АГП и составила 69%, несмотря на отсутствие у пациентов каких-либо показаний к применению этих препаратов помимо АГ. Этот факт непосредственно связан с хорошим пониманием роли РАС в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Ангиотензин II - высокоактивный октапептид, способный повышать общее периферическое сосудистое сопротивление, стимулировать секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивать секрецию антидиуретического гормона, вызывающего повышение реабсорбции натрия, воды, симпатическую активацию, что способствует развитию гипертензии [8]. Анализ структуры антагонистов рецепторов к ангиотензину II показал, что основу составляют 2 препарата: лозартан (45%) и валсартан (35%). Доля остальных представителей сартанов (телмисартан, кандесартан, ирбесартан) составила менее 20%. Комбинация сартана с диуретиком использовалась у 40% пациентов, причем в фиксированной форме выпуска - 37,5%, в свободной форме - 62,5%. Приоритетом в назначении препаратов из группы ингибиторов АПФ пользовались эналаприл (33,3%), лизиноприл (24,0%) и периндоприл (22,9%). Фозиноприл назначен у 7,3%, рамиприл - 12,5%, каптоприл - 27,0%. Высокая доля назначений эналаприла, лизиноприла и периндоприла, вероятно, обусловлена хорошей осведомленностью врачей об этих препаратах, ценовой доступностью, а также высокой эффективностью и переносимостью их приема пациентами [9-11]. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей. Фармакоэпидемиологический анализ ПИФАГОР III (Первое Исследование Фармакоэпидемиологии Артериальной Гипертонии Ограниченное Россией) [12], DDD-анализ потребления жизненно важных ингибиторов АПФ и их комбинаций [13] выявили доминирующую роль монопрепаратов эналаприла. В работе «Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России: анализ приверженности врачей» по результатам исследования ПИФАГОР IV показано лидерство периндоприла в подгруппе ингибиторов АПФ, наиболее активно используемых врачами в лечении АГ [14]. В отличие от фармакоэпидемиологической ситуации в 2002 г., когда доля периндоприла по данным исследования ПИФАГОР занимала 13,9% [15], в 2013 г. в исследовании ПИФАГОР IV доля препарата составила более 20% [14]. В ряде наблюдательных исследований прошлых лет каптоприл назначался врачами для постоянного приема в высоком проценте случаев, в нашем исследовании рекомендация этого ингибитора АПФ касалась исключительно самопомощи для купирования гипертонических кризов, что отражено в выписном эпикризе и амбулаторных картах. Диуретики включены в отечественные и зарубежные клинические рекомендации и «Стандарты первичной медико-санитарной помощи при первичной артериальной гипертензии (гипертонической болезни)» Минздрава России [1, 2, 16] как в качестве препаратов 1-й линии терапии гипертонической болезни, так и в качестве дополнения к уже проводимой, но недостаточно эффективной антигипертензивной терапии. Экспертные сообщества специалистов по изучению гипертонической болезни подчеркивают роль диуретиков в фармакотерапии особо сложных пациентов. В частности, при резистентной гипертонической болезни диуретики являются единственным клинико-фармакологическим классом препаратов, подключение которого строго обязательно [1, 2]. Для пациентов с неосложненной АГ, без хронической недостаточности, и, как следствие, не требующих приема мочегонных средств с активным снижением объема циркулирующей жидкости, приоритетом должны пользоваться диуретики без интенсивного диуретического действия. Это особенно важно с учетом известного механизма повышения ренин-ангиотензиновой активности в ответ на снижение объема циркулирующей жидкости. В подгруппе пациентов, которым рекомендовались диуретики (76 пациентов), в качестве монотерапии петлевой диуретик торасемид принимали 19,2% пациентов, гидрохлоротиазид - 23,0%, индапамид - 57,7%. Таким образом, большая часть пациентов в исследуемой нами группе принимала индапамид. Отличие фармакодинамики индапамида от ранее созданных диуретиков заключается в более мягком салуретическом действии и в наличии дополнительного позитивного для пациентов с АГ вазодилатирующего свойства. Помимо устранения перегрузки сосудистой стенки натрием за счет натрийуретического эффекта [17], на фоне индапамида снижается чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, увеличивается синтез простагландинов, обладающих вазодилатирующими возможностями; особым отличием индапамида от других диуретиков является прямой сосудистый эффект, развивающийся вследствие подавления тока ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов [18-21]. В отечественных и международных многоцентровых клинических исследованиях МИНОТАВР [22], АРГУС-2 [23], ЭПИГРАФ [24], NESTOR [25], АФИНА [26], ADVANCE [27], HYVET [28] и ряде других индапамид с замедленным высвобождением показал высокую эффективность и безопасность у разных категорий пациентов с АГ. Обращает на себя внимание в нашем исследовании положительный факт отсутствия фуросемида и спиронолактона при лечении АГ, не осложненной хронической сердечной недостаточностью. В более ранних наблюдениях отмечалось высокое назначение спиронолактона, после чего была проведена информационная работа среди врачей региона о неоправданности применения спиронолактона с точки зрения патогенетических механизмов неосложненной АГ. Представляется необоснованным назначение спиронолактона, фуросемида, ацетозоламида у пациентов с неосложненной АГ не только из-за слабого антигипертензивныго эффекта, но и в связи с коротким периодом действия. Многочисленные исследования показали, что недостаточное снижение АД в ночные часы является фактором риска неблагоприятного прогноза, развития поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений. Индапамид имеет существенно более длительный период полувыведения, чем большинство других диуретиков. Рядом авторов показано улучшение суточного профиля АД на фоне индапамида, т.е. у больных с исходным профилем non-dipper суточная кривая колебаний АД трансформировалась в наиболее оптимальный профиль dipper. Так, в исследовании В.В.Иваненко и соавт. [29] 6-месячный прием препарата увеличил долю пациентов с достаточным снижением АД в ночные часы c 15 до 45%. Комбинация периндоприла 10 мг с индапамидом 2,5 мг не вызывает дополнительных побочных эффектов и не снижает своей эффективности при назначении в вечернее время в сравнении с утренними часами [30]. У пациентов с недостаточной степенью снижения АД в ночное время фиксированная комбинация индапамида 2,5 мг с периндоприлом 10 мг показала эффективность и безопасность у пациентов как с нормальной, так и с недостаточной степенью снижения АД в ночное время. Кроме того, доказано, что назначение этой комбинации в вечернее время у пациентов-«нон-дипперов» может иметь дополнительные преимущества влияния на суточный профиль АД [31]. Положительным моментом, отмеченным в нашем исследовании, является отсутствие в назначениях врачей региона большинства короткодействующих диуретиков. Однако в ряде случаев неосложненной АГ (6 пациентов) применялась монотерапия гидрохлоротиазидом, что не рационально как с точки зрения короткой длительности действия препарата, так и необходимости применения для контроля АД таких доз, которые являются метаболически агрессивными. Абсорбция гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта достаточно быстрая и составляет около 2 ч, однако длительность эффекта не превышает 6-12 ч. Вечерний прием препарата осложняется нежелательным диуретическим действием с дополнительным пробуждением пациента и, как следствие, нарушением нормальной структуры сна. В исследовании с оценкой показателей суточного мониторирования АД у пациентов с АГ, получавших монотерапию одним из классов АГП, гидрохлоротиазид в монотерапии в дозе 12,5-25 мг/сут оказал минимальный в сравнении с другими препаратами антигипертензивный эффект. В связи с чем предполагается, что монотерапия гидрохлоротиазидом не должна быть рекомендована для длительного лечения АГ [32, 33]. Даже кратковременное лечение периндоприлом 10 мг и индапамидом 2,5 мг в фиксированной комбинации после предшествующей терапии другими препаратами привело к улучшению липидного и углеводного обмена, что объяснено авторами заменой принимаемого ранее 25 мг гидрохлоротиазида на индапамид у каждого 5-го пациента [34]. В настоящее время терапия АГ базируется на применении комбинации АГП. Российские и зарубежные рекомендации по диагностике и лечению АГ подчеркивают значимость комбинированной фармакотерапии АГ [1, 2]. Крупное многоцентровое исследование HYVET доказало обоснованность такой стратегии, в том числе и для пожилых пациентов. В исследование были включены 3845 пациентов с АГ старше 80 лет. К концу 2-го года наблюдения в группе активного лечения 73,4% больных получали комбинацию индапамида ретард и периндоприла 2-4 мг. Высокие показатели достижения целевых цифр АД, снижение общей смертности, смертности от инсульта и сердечно-сосудистой смертности свидетельствуют о том, что наличие индапамида как в монотерапии, так и в сочетании с ингибитором АПФ улучшает прогноз, в том числе у пожилых пациентов [35]. Комбинацию диуретиков с блокаторами РАС в нашем наблюдении получали 50 (29,8%) пациентов, из них 32,8% получали ингибитор АПФ и диуретик, 10,3% - сартан и диуретик. По результатам исследований ПИФАГОР, на протяжении многих лет комбинация ингибитора АПФ и диуретика также является наиболее частой, с долей до 40% в группе комбинированной терапии [14, 15]. В исследуемой группе неосложненной АГ преобладала свободная комбинация препаратов (60%) в сравнении с фиксированной (40%). Эта закономерность наблюдалась как в сочетании диуретика с ингибитором АПФ (34,2% - фиксированная, 60,5% - свободная), так и в сочетании с сартаном (37,5% - фиксированная, 62,5% - свободная). Распределение доли разных диуретиков в свободных и фиксированных формах с ингибитором АПФ существенно различалось. Так, гидрохлоротиазид в свободной комбинации диуретика и ингибитора АПФ составил 30,4%, в фиксированной - 61,5%. В противоположность, индапамид в группе комбинированной терапии диуретиком и ингибитором АПФ преобладал в свободной комбинации (69,6%) в сравнении с фиксированной (38,5%), что связано, прежде всего, с существенно меньшим выбором на фармацевтическом рынке фиксированных комбинаций с индапамидом в сравнении с фиксированными комбинациями с гидрохлоротиазидом. Наибольшее значение с точки зрения изученности действенности и безопасности имеет комбинация индапамида и периндоприла. Эффективность и безопасность этих препаратов детально изучена как в применении свободной комбинации, так и в фиксированной форме выпуска [36-40]. В исследовании PROGRESS комбинацию ингибитора АПФ и индапамида получали 58% больных. Риск кардиоваскулярных событий через 4 года лечения снизился на 40%, риск повторного инсульта снизился на 43% [41]. Влияние фиксированной комбинации периндоприла с индапамидом на параметры церебральной гемодинамики и суточного профиля АД в позднем восстановительном периоде у пациентов, перенесших ишемический инсульт, уже через 3 нед лечения проявилось в улучшении параметров мозгового кровообращения и когнитивных функций у больных АГ, перенесших ишемический инсульт [42]. В наблюдательной программе «ФОРСАЖ» замена у части пациентов предшествующей терапии на прием препарата Нолипрел А Би-форте, содержащего фиксированную комбинацию периндоприла А/индапамида (10 мг/2,5 мг), через 3 мес привела к снижению систолического АД в среднем на 39,5 мм рт. ст., диастолического - на 18,7 мм рт. ст. Частота достижения целевого АД менее 140 и 90 мм рт. ст. составила 76%. Степень снижения и частота достижения целевого АД не зависели от дополнительного обучения врачей и пациентов, от использования в предшествующей терапии свободных или фиксированных комбинаций [43]. Через 6 мес после окончания исследования проведен телефонный опрос 148 из 1299 пациентов, достигших целевых уровней АД. Более 67,0% пациентов продолжали прием комбинации периндоприла А/индапамида, из них 99 пациентов контролировали АД, у 87,9% пациентов АД удерживалось на целевом уровне [44]. В работе Е.А.Железных и соавт. [45] с помощью фотоплетизмографии и видеокапилляроскопии показана положительная динамика функции эндотелия сосудов среднего калибра и микроциркуляторного русла на фоне приема комбинации периндоприла 10 мг + индапамида 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте). Увеличение индекса окклюзии на уровне микроциркуляции с 1,4 до 1,8 и увеличение плотности капиллярной сети кожи в покое с 45 до 52 кап/мм2 свидетельствуют о положительном влиянии на структурно-функциональные параметры сердца и сосудов применения препарата Нолипрел А Би-форте. Преимущество фиксированной дозы комбинации периндоприла 10 мг/индапамида 2,5 мг по сравнению с другими двухкомпонентными гипотензивными комбинациями для достижения целевого АД показано в исследовании c заменой двухкомпонентной терапии периндоприлом 10 мг и индапамидом 2,5 мг на фиксированную комбинацию, что обеспечило дополнительное снижение систолического и диастолического АД, сохраняя метаболическую нейтральность [34]. Детальное исследование эффективности комбинации периндоприла и индапамида в сравнении с лозартаном и гидрохлоротиазидом проведено С.В.Недогодой и соавт. [46]. Авторы доказали, что фиксированная комбинация периндоприла и индапамида обладает преимуществами перед комбинацией лозартана и гидрохлоротиазида в достижении контроля АД, улучшении эластичности сосудов, способствует снижению индекса массы тела, инсулинорезистентности и неинфекционного воспаления. Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что комбинация, включающая индапамид и периндоприл, обеспечивает не только антигипертензивный, но и органопротективный эффекты, способствуя улучшению прогноза для пациентов. Высокий уровень назначения периндоприла и индапамида врачами в монотерапии и в свободной комбинации в реальной клинической практике свидетельствует о понимании сути механизма действия и преимуществ фармакодинамического взаимодействия этих лекарственных средств. У большинства пациентов подобранные дозы в свободной форме позволяют сделать равноценную по дозированию замену на фиксированную форму выпуска с целью повышения комплаентности и/или снижения стоимости лечения. Проведенное нами исследование объема и структуры врачебных назначений блокаторов РАС и диуретиков для лечения неосложненной АГ в лечебно-профилактических учреждениях Краснодарского края не выявило применения этих препаратов вне показаний и при наличии противопоказаний. Врачи региона понимают необходимость непрерывного 24-часового контроля АД, в связи с чем в группе неосложненной АГ диуретик с коротким периодом полувыведения гидрохлоротиазид рекомендован в качестве монотерапии лишь в единичных случаях, спиронолактон, фуросемид и ацетазоламид не назначались. В основном гидрохлоротиазид использовался в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами, обеспечивающими 24-часовой контроль АД. Инертность врачей в рекомендациях фиксированных комбинаций у пациентов с неосложненной АГ, вероятно, обусловлена особенностями регламентирующих ограничительных документов и недооценкой преимуществ комбинированной терапии у этой когорты больных.

About the authors

A I Ponomareva

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

G G Ketova

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation; Clinic of Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64; 454052, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Cherkasskaja, d. 2

O G Kompaniets

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga-kompaniets1@yandex.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

References

Supplementary files