Clinical manual for diagnosis, prevention and treatment of cardiovascular complications of cancer therapy. Parts VI-VII

Full Text

Содержание Часть VI. Профилактика и лечение тромбозов у онкологических больных 6.1. Артериальные тромбозы 6.2. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) 6.2.1. Факторы риска ВТЭО у онкологических больных 6.2.2. Диагностика ВТЭО у онкологических больных 6.2.3. Профилактика ВТЭО у онкологических больных 6.2.3.1. Профилактика ВТЭО у госпитализированных пациентов 6.2.3.2. Профилактика ВТЭО у онкологических больных, которым планируется хирургическое лечение 6.2.3.3. Профилактика ВТЭО у онкологических больных, получающих лекарственную и другую противоопухолевую терапию 6.2.4. Лечение ВТЭО у онкологических больных Часть VII. Кардиальные осложнения лучевой терапии 7.1. Распространенность радиационно-индуцированных поражений сердца 7.2. Факторы риска радиационно-индуцированных поражений сердца 7.3. Патогенез радиационно-индуцированных поражений сердца 7.4. Специфические поражения сердца: характеристика, диагностика и лечение 7.4.1. Поражения миокарда 7.4.2. Поражение коронарных артерий 7.4.3. Поражения клапанов сердца 7.4.4. Брадиаритмии 7.4.5. Инсульт и периферический атеросклероз 7.4.6. Перикардит 7.4.7. Дисфункция автономной нервной системы сердца 7.5. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений лучевой терапии 7.6. Наблюдение после проведения лучевой терапии *Части I-V данного руководства были опубликованы в журнале «Системные гипертензии» №3-4, 2017 г. Часть VI. Профилактика и лечение тромбозов у онкологических больных Патогенетические факторы, обусловливающие развитие тромботических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий между опухолевой клеткой, больным и системой гемостаза. Основными причинами внутрисосудистого тромбообразования, в соответствии с теорией Р.Вирхова, являются повреждение сосудистой стенки, повышенная склонность крови к свертыванию и замедление скорости кровотока. Из этих элементов триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является определяющим фактором внутрисосудистого тромбообразования у онкологических больных [1-5]. Помимо этого само противоопухолевое лечение может повышать риск как артериальных, так и венозных тромботических осложнений. 6.1. Артериальные тромбозы Наличие онкологического заболевания повышает риск развития артериального тромбоза, преимущественно в коронарном и цереброваскулярном русле. Среди патогенетических механизмов данного осложнения рассматривают прямой токсический эффект на эндотелий у некоторых групп химиопрепаратов, прокоагуляционный эффект опухоли, угнетение эндогенного фибринолиза и повышение агрегации тромбоцитов. Важным представляются и активизация воспаления за счет нарастания синтеза медиаторов воспаления и адгезивных молекул, а также вазоспастический и прямой повреждающий эффекты лучевой терапии (ЛТ) на эндотелий [6-8]. Артериальные тромбозы у онкологических больных встречаются примерно в 1% случаев [9]. Наиболее часто артериальные тромбозы встречаются у пациентов с метастатическим раком поджелудочной и молочной желез, легких и толстой кишки, получающих терапию антрациклинами, таксанами и препаратами платины, и усугубляют прогноз этих пациентов [10]. Установлено, что препарат платиновой группы цисплатин, обладающим прямым токсическим действием на эндотелий и прокоагулянтным эффектом, вызывает артериальные тромбозы (ишемия миокарда и нарушения мозгового кровообращения) у 2% пациентов. Абсолютный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) у больных, получавших цисплатин по поводу рака яичек, составляет 8% за 20 лет [11, 12]. Терапия ингибиторами сосудисто-эндотелиального фактора роста также сопряжена с повышенным риском развития артериального тромбоза (3,8% на фоне терапии бевацизумабом, 1,7% на сорафенибе и 1,4% при лечении сунитинибом) [12, 13]. В соответствии с современными представлениями пациенты с ИБС должны неопределенно долго получать ацетилсалициловую кислоту, а при возникновении острого коронарного синдрома - так называемую двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТТ), состоящую из ацетилсалициловой кислоты и ингибитора P2Y12-рецептора (тикагрелор или клопидогрел). У онкологических пациентов, получающих химиотерапию (ХТ), часто возникает тромбоцитопения, что может создавать проблемы для назначения ДАТТ. Решение о назначении антитромбоцитарной терапии, ее составе и длительности в каждом конкретном случае должно приниматься индивидуально консилиумом врачей, состоящим из кардиолога, онколога и химиотерапевта. У пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с впоследствии обнаруженным онкологическим заболеванием, продолжительность ДАТТ должна ограничиваться минимальными сроками, оговоренными в рекомендациях с целью уменьшения риска геморрагических осложнений (ГО) [14]. 6.2. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) 6.2.1. Факторы риска ВТЭО у онкологических больных ВТЭО объединяют тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Онкологические заболевания - один из наиболее значимых факторов риска (ФР) ВТЭО. По данным A.Khorana [15], ВТЭО возникают у 4-20% онкологических больных. Среди факторов, способствующих возникновению ВТЭО, выделяют следующие: 1. Факторы, ассоциированные с онкологическим заболеванием: • первичная локализация опухолевого процесса (наиболее часто при раке поджелудочной железы, головного мозга, желудка, легких, лимфоме, миеломе); • гистология (некоторые виды аденокарцином); • клиническая стадия процесса (наличие метастазов); • время, прошедшее после установления диагноза рака. 2. Факторы, связанные с пациентом: • демографические (пожилой возраст, женский пол); • наличие сопутствующих заболеваний (инфекции, хронические заболевания почек, хроническая обструктивная болезнь легких, атеротромботические заболевания, ожирение); • анамнез ВТЭО; • наличие врожденной тромбофилии; • ограничение подвижности. 3. Факторы, связанные с лечением: • массивные хирургические операции; • госпитализация, длительный постельный режим; • ХТ, антиангиогенные препараты (талидомид, леналидомид), гормональная терапия; • установка центрального венозного катетера; • гемотрансфузии. 4. Биохимические показатели, изменения в которых ассоциируются с повышенным риском ВТЭО: • количество тромбоцитов, лейкоцитов; • снижение гемоглобина; • повышение D-димера, продуктов активации протромбина, растворимого Р-селектина, тромбинообразования, а также повышение содержания микрочастиц - носителей тканевого фактора. 6.2.2. Диагностика ВТЭО у онкологических больных Диагностика ТГВ/ТЭЛА у онкологических больных проводится по общим принципам [16, 17]. Из инструментальных методов «золотым стандартом» в диагностике ТЭЛА является мультиспиральная компьютерная томография (КТ) с введением контраста, а для ТГВ - ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен. Отрицательный D-димер имеет такое же диагностическое значение, как в общей популяции. С другой стороны, повышение уровня D-димера при отсутствии признаков тромбоза любой локализации и других причин для его повышения (недавняя операция, воспалительный процесс, беременность и т.д.) требует проведения онкопоиска. 6.2.3. Профилактика ВТЭО у онкологических больных Во всех шкалах по оценке риска ВТЭО наличие онкологического заболевания имеет максимальную значимость в баллах. Для проведения первичной медикаментозной профилактики ВТЭО выделяют три категории онкологических пациентов: госпитализированные, пациенты, которым планируется хирургическое лечение, и получающие лекарственную терапию. Профилактика ВТЭО проводится антикоагулянтами, перед ее началом у каждого пациента необходимо оценить риск кровотечений. ФР кровотечений у онкологических больных являются наличие массивного опухолевого процесса с распадом тканей, опухоли, локализованные в области шеи и головы, а также обильно васкуляризированные опухоли. Опасность представляют и многочисленные эрозии, расширенный объем онкологических операций с формированием обширных раневых поверхностей со множеством пересеченных и коагулированных или перевязанных сосудов, а также возможность развития постгеморрагической коагулопатии. Поэтому при обширных онкологических операциях необходимость снижения риска ВТЭО следует соотносить с риском развития ГО. К ФР послеоперационных ГО относят следующие показатели [16]: • возраст старше 75 лет; • наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений; • наличие в анамнезе язвенной болезни; • геморрагический инсульт в анамнезе; • хронические заболевания печени или почек с тяжелой функциональной недостаточностью; • образование стрессовых язв в желудочно-кишечном тракте; • одновременная терапия антиагрегантами; • коагулопатии (в том числе синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания); • медикаментозная гипокоагуляция (международное нормализованное отношение более 3 и/или активированное частичное тромбопластиновое время более 120 с). Основной мерой профилактики ГО является тщательный интраопераоционный гемостаз. 6.2.3.1. Профилактика ВТЭО у госпитализированных пациентов Профилактику ВТЭО у госпитализированных онкологических больных следует проводить на основе оценки индивидуального риска пациента. Разработана шкала с балльной оценкой риска ВТЭО у данной категории больных (табл. 1). Польза профилактики доказана только у больных с суммой баллов 4 и более. 6.2.3.2. Профилактика ВТЭО у онкологических больных, которым планируется хирургическое лечение ВТЭО - самая частая причина смерти пациентов, оперированных по поводу онкологического заболевания. Профилактика ВТЭО, рекомендованная онкологическим больным, которым планируется хирургическое лечение, включает в себя и механические (компрессионный трикотаж, перемежающаяся пневматическая компрессия, венозный насос для стопы), и медикаментозные способы, применение которых зависит от баланса рисков ВТЭО и ГО. Во всех случаях рекомендована ранняя активизация пациентов. С учетом высокого риска ВТЭО у онкобольных и возможности наличия бессимптомного или малосимптомного ТГВ рекомендуется выполнение ультразвукового компрессионного дуплексного ангиосканирования вен нижних конечностей перед хирургическим вмешательством, а также после постельного режима свыше 3 дней и перед активизацией [16]. Профилактика ВТЭО должна проводиться перед операцией и как минимум в течение 4 нед после хирургического вмешательства. Вид профилактики, ее начало и продолжительность должны определяться в индивидуальном порядке в зависимости от локализации опухолевого процесса, характера хирургического вмешательства, вероятной кровопотери и длительности иммобилизации после оперативного лечения. Препараты и их дозы для профилактики и лечения ВТЭО представлены в табл. 2. Профилактика ВТЭО в плановой онкохирургии Эксперты рекомендуют придерживаться следующих рекомендаций при проведении хирургического лечения онкологических заболеваний: 1. При низком риске ВТЭО и планировании небольших по объему онкохирургических операций, сопровождающихся ранней активизацией пациентов в день операции или на 1-е сутки после операции (резекция щитовидной железы, мастэктомия, широкое иссечение меланомы и т.п.), достаточно ранней активизации больных. 2. При умеренном риске ВТЭО и планировании стандартных полостных или внеполостных хирургических вмешательств показано введение профилактических доз парентеральных антикоагулянтов. 3. При выполнении длительных и травматичных абдоминальных, торакальных, онкоурологических, онкоортопедических операций, а также при высоком риске тромботических осложнений при внеполостных операциях показано введение профилактических доз парентеральных антикоагулянтов. 4. При планировании обширных травматичных операций с предполагаемой массивной кровопотерей предоперационная профилактика антикоагулянтами не проводится даже при наличии ФР развития ВТЭО. Введение антикоагулянтов может быть начато в ближайшие после операции сутки при отсутствии признаков послеоперационного кровотечения. 5. При длительной послеоперационной иммобилизации (свыше 3 сут) ультразвуковое компрессионное дуплексное ангиосканирование вен бассейна нижней полой вены необходимо повторить перед активизацией больного даже в случае проведения профилактики антикоагулянтами. Целесообразность и способ профилактики ВТЭО определяются соотношением риска ВТЭО и ГО [16]. Профилактика ВТЭО в неотложной онкохирургии Все онкохирургические больные, которые оперируются в неотложном порядке, относятся к группе высокого риска ВТЭО. В зависимости от обстоятельств профилактика ВТЭО может быть начата как до, так и после операции. Механические способы профилактики ВТЭО следует начинать до операции. При наличии срочных показаний к операции и предполагаемой длительности предоперационной подготовки не менее 6 ч следует проводить профилактику ВТЭО в полном объеме (механическая и медикаментозная), аналогично таковой при плановых вмешательствах. При наличии экстренных показаний к операции (как правило, по поводу перитонита или кровотечения) до- и интраоперационные профилактические мероприятия сводятся к механической профилактике (эластическая компрессия нижних конечностей). Введение антикоагулянтов должно начаться как можно раньше в послеоперационном периоде, не позднее 12 ч с момента окончания операции. В случае проведения экстренного вмешательства по поводу продолжающегося кровотечения медикаментозная профилактика возможна лишь при верификации адекватного гемостаза и минимальном риске рецидива кровотечения [16]. Длительность профилактики ВТЭО в онкохирургии Эластическую компрессию нижних конечностей следует продолжать до полного восстановления двигательной активности. Медикаментозная профилактика ВТЭО при умеренном риске должна продолжаться до выписки, но не менее 7-10 сут после операции. У больных с высоким риском ВТЭО целесообразно продление медикаментозной профилактики до 28-35 сут, вне зависимости от сроков выписки из стационара, если нет противопоказаний. Для длительной профилактики ВТЭО в этих ситуациях следует использовать препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) [16]. 6.2.3.3. Профилактика ВТЭО у онкологических больных, получающих лекарственную и другую противоопухолевую терапию ВТЭО могут возникать при использовании целого ряда противоопухолевых препаратов (часть I руководства, табл. 1) [20]. Первичная медикаментозная профилактика у пациентов, получающих ХТ, также проводится после стратификации риска развития ВТЭО. Шкала оценки риска ВТЭО у пациентов, получающих ХТ, представлена в табл. 3. Эксперты Американского общества клинической онкологии, Европейского общества медицинской онкологии и Национальной всеобщей онкологической сети при принятии решения о необходимости профилактики ВТЭО рекомендуют выделять пациентов с высоким и низким риском. После оценки риска ВТЭО в соответствии со шкалой, представленной в табл. 3, при наличии показаний (сумма баллов по шкале Khorana ≥3) следует начинать профилактику. Средством выбора у онкологических больных, не имеющих чрезмерно высокого риска кровотечений, является парентеральное введение антикоагулянтов (препаратов гепарина или фондапаринукса натрия). В отдельных случаях возможно применение антагонистов витамина K. При наличии противопоказаний к использованию антикоагулянтов следует применять механические способы профилактики (компрессионный трикотаж, перемежающаяся пневматическая компрессия, венозный насос для стопы). У больных с особенно высоким риском ВТЭО медикаментозная и механическая профилактика могут сочетаться. Если было начато использование профилактических доз антикоагулянтов, их следует продолжать, пока сохраняются ФР ВТЭО и отсутствуют противопоказания. У больных, получающих лекарственную противоопухолевую терапию, кроме указанных в табл. 3 предрасполагающих факторов следует учитывать дополнительные ФР ВТЭО: • оперативное вмешательство, проводимое в условиях ХТ; • центральный венозный катетер; • особенности лекарственной терапии (сочетание талидомида/леналидомида с дексаметазоном, применение доксорубицина или полихимиотерапии при миеломе у больных как минимум с 2 ФР); • гормональная терапия (гормонозаместительное лечение, контрацептивы, применение тамоксифена/ралоксифена, использование диэтилстильбэстрола); • особенности образа жизни, наличие вредных привычек (курение, ожирение, низкий уровень физической активности); • врожденные тромбофилии; • ФР при миеломе (M-градиент >1,6, прогрессирование процесса, высокая вязкость крови). У госпитализированных больных до начала противоопухолевого лекарственного лечения, а также при появлении новых ФР ВТЭО (смена режима ХТ, ухудшение соматического статуса пациента, назначение стимуляторов эритропоэза и др.) целесообразно проведение компрессионного дуплексного ангиосканирования вен бассейна нижней полой вены для исключения ТГВ [16]. Венозные тромбозы - частые осложнения и у пациентов, которым проводится ХТ в амбулаторных условиях по поводу рака крови, толстой кишки, яичников, легких, желудка и поджелудочной железы, тем не менее значение профилактики ВТЭО у этой категории пациентов продолжает изучаться, и в настоящее время нет данных рандомизированных исследований с этой категорией пациентов. Рекомендации по первичной профилактике ВТЭО основаны на мнении экспертов [22]. Резюме рекомендаций по профилактике ВТЭО • Профилактику ВТЭО у онкопациентов следует проводить после индивидуальной оценки риска. Рутинная тромбопрофилактика не рекомендована пациентам с высоким риском кровотечений, особенно при наличии рака головного мозга [17]. • Профилактика ВТЭО рекомендована всем онкологическим пациентам в период стационарного лечения с помощью профилактических доз НМГ или нефракционированного гепарина (НФГ). Профилактику проводят в течение всего периода госпитализации при отсутствии противопоказаний [23]. • Онкопациентам, госпитализированным для хирургического лечения, рекомендована рутинная профилактика ВТЭО с помощью НМГ либо НФГ. Профилактику следует начать за 12-2 ч до операции и продолжать 7-10 дней [23]. • Пациентам, подвергнутым большим хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости и малого таза по поводу онкологического заболевания с дополнительными факторами высокого риска ВТЭО (иммобилизация, ожирение, ВТЭО в анамнезе), рекомендовано продление профилактики с помощью НМГ на период от 4 нед до неопределенно долгого времени или до возникновения противопоказаний [23]. • У отдельных амбулаторных пациентов высокого риска (сумма баллов по шкале Khorana ≥3 либо при распространении процесса на поджелудочную железу), получающих ХТ, возможно проведение профилактики ВТЭО с помощью НМГ [23]. • Всех пациентов с миеломой, получающих талидомид или леналидомид, следует считать пациентами высокого риска ВТЭО, и им рекомендована профилактика ВТЭО [23]. • У больных высокого риска возможность профилактики ВТЭО может обсуждаться даже при наличии тромбоцитопении. Снижение количества тромбоцитов до 50×109/л и менее рассматривается как относительное противопоказание к проведению медикаментозной тромбопрофилактики [23]. • Рутинное использование антикоагулянтов для профилактики катетериндуцированных тромбозов не рекомендовано [23]. • У пациентов без анамнеза ВТЭО, получающих для лечения рака вспомогательную гормональную терапию, рутинная тромбопрофилактика не рекомендована [23]. • У онкологических больных без ВТЭО в прошлом проведение тромбопрофилактики с целью увеличения продолжительности жизни не рекомендовано [23]. 6.2.4. Лечение ВТЭО у онкологических больных При развитии ВТЭО, ассоциированных с онкологическим заболеванием, рекомендовано проведение антикоагулянтной терапии. У данной категории пациентов длительное применение НМГ имеет преимущество по сравнению с антагонистами витамина K. При наличии обоснованного подозрения на ВТЭО парентеральное введение антикоагулянтов следует начать еще до верификации диагноза (в условиях, когда дальнейшая тактика ведения больного еще не определена, разумно использовать НФГ). В настоящее время нет убедительных доказательств пользы от применения тромболизиса у онкологических больных с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой. Прежде всего это связано с риском кровотечения. Тем не менее из-за высокого риска смерти от ТЭЛА не следует полностью исключать возможность применения тромболизиса у отдельных больных с учетом возможного риска кровотечения и ожидаемой продолжительности жизни, связанной с онкологическим процессом. Следует иметь в виду, что у больных с первичным и метастатическим опухолевым поражением головного мозга тромболитическая терапия противопоказана. Возможно применение и хирургической эмболэктомии, однако данное вмешательство повышает риск смерти, а искусственное кровообращение требует агрессивной антикоагуляции. Лечение острого эпизода ВТЭО у гемодинамически стабильного больного состоит в назначении НМГ в течение 3-6 мес. Применение НМГ эффективнее антагонистов витамина K в отношении динамики и рецидивов ВТЭО при одинаковой частоте кровотечений и смерти [10]. Наличие активного онкологического процесса является одним из самых сильных ФР рецидива ВТЭО, поэтому лечение при отсутствии противопоказаний должно продолжаться длительно, вплоть до излечения от рака. При принятии решения о прекращении или продлении лечения антикоагулянтами следует учитывать достигнутый успех в лечении онкозаболевания, риск рецидива ВТЭО и предпочтения пациента [10]. Пока нет результатов специальных исследований, изучавших эффективность и безопасность так называемых новых или прямых пероральных антикоагулянтов (дабигатрана этаксилат, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) у онкологических больных. Эти препараты показали сравнимую с варфарином эффективность у больных с ВТЭО и рекомендованы в качестве альтернативы традиционному лечению у больных с ТГВ и ТЭЛА без гипотонии и шока. Субанализ, проведенный в группах онкологических больных, попавших в исследования с дабигатраном и ривароксабаном, показал эффективность и безопасность этих препаратов, сопоставимую с соответствующими показателями у больных без онкозаболевания [24, 25]. Эти данные подтверждают и результаты метаанализа, включавшего 1132 онкологических пациентов, которые получали прямые пероральные антикоагулянты [26]. Тем не менее следует учитывать, что к настоящему времени отсутствуют данные по прямому сравнению прямых пероральных антикоагулянтов и НМГ у онкологических больных. Также следует учитывать, что прямые пероральные антикоагулянты отличаются по фармакологическим свойствам, касающимся лекарственных взаимодействий и механизмов выведения из организма, связанных с функцией почек и печени [27]. При невозможности проведения антикоагулянтной терапии или при ее неэффективности показана имплантация кава-фильтра [28]. При этом, как только риск кровотечений уменьшится до приемлемого, необходимо назначить антикоагулянты в терапевтических дозах с целью профилактики тромбоза фильтра [16]. Предпочтительно использовать съемные фильтры и планировать при первой возможности их удаление [17]. Специальных исследований, касающихся эффективности и безопасности лечения случайно найденных бессимптомных ТГВ и ТЭЛА у онкологических больных, нет. Тем не менее, учитывая высокий риск рецидива ВТЭО, их лечение проводится в соответствии с рекомендациями для лечения симптомных венозных тромбозов. В случае тромбоэмболии субсегментарных ветвей легочной артерии и тромбоза поверхностных вен нижних конечностей решение о назначении антикоагулянтов принимается индивидуально [23]. Резюме рекомендаций по лечению ВТЭО • У пациентов с ВТЭО, возникшим на фоне активного онкозаболевания, при отсутствии противопоказаний рекомендовано лечение НМГ продолжительностью до 6 мес. В данной клинической ситуации антикоагулянтная терапия может быть продолжена неопределенно долго (или до излечения от рака), но с учетом риска кровотечения, состояния и пожеланий пациента, отдавая предпочтение продлению терапии НМГ. • Варфарин и новые (прямые) пероральные антикоагулянты могут быть использованы как альтернатива НМГ, если лечение НМГ по каким-то причинам невозможно. • В остром периоде ВТЭО у пациентов с количеством тромбоцитов менее 50×109/л целесообразно повысить число тромбоцитов до уровня более 50×109/л с целью назначения лечебных доз антикоагулянтов. • У пациентов с количеством тромбоцитов от 25 до 50×109/л необходимо проводить более частый мониторинг анализа крови, а вопрос о назначении НМГ решать в индивидуальном порядке на основе баланса риск/польза. • У пациентов с уровнем тромбоцитов менее 25×109/л следует избегать назначения полных доз антикоагулянтов. • Пациентов с бессимптомными ВТЭО следует лечить так же, как и больных с симптомами ВТЭО. • Онкологическим пациентам с рецидивом ВТЭО, получающим антагонисты витамина K или прямые пероральные антикоагулянты, при отсутствии противопоказаний следует назначить НМГ. • Онкологическим пациентам с рецидивом ВТЭО, возникшим на терапии НМГ, следует увеличить дозу на 25%. Если получаемая больным доза НМГ была меньше рекомендованной, увеличить ее в соответствии с массой тела пациента. • Имплантация кава-фильтра рекомендована только в случае абсолютных противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии (активное кровотечение). Предпочтительно использовать съемные фильтры и планировать при первой возможности их удаление. Часть VII. Кардиальные осложнения лучевой терапии ЛТ играет важнейшую роль в онкологии, улучшая непосредственные и отдаленные результаты лечения целого ряда опухолей. Совершенствование методик, внедрение 3D-конформной ЛТ позволили уменьшить негативное воздействие ионизирующего излучения на окружающие опухоль здоровые органы и ткани, однако полностью избежать их радиационно-индуцированных повреждений не удается. К числу наиболее значимых для прогноза относятся сердечно-сосудистые осложнения (ССО) ЛТ. Среди ранних кардиальных осложнений наиболее известен острый перикардит. Поздние поражения имеют большее клиническое и прогностическое значение и включают ИБС, патологию клапанов, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), блокады сердца и др. Эти осложнения развиваются, как правило, в очень отдаленные сроки после лечения, что делает их особенно актуальными на фоне увеличения продолжительности жизни онкологических пациентов, достигнутого благодаря совершенствованию диагностики и лечения злокачественных новообразований [29]. Радиационно-индуцированные заболевания сердца (РИЗС) могут наблюдаться после лечения рака молочной железы (РМЖ), легких, пищевода, опухолей средостения - злокачественных тимом, ходжкинских и неходжкинских лимфом. Проблема РИЗС наиболее клинически значима для больных лимфомой Ходжкина или ранними стадиями РМЖ. Эти подгруппы пациентов отличают значительная продолжительность жизни после лечения и относительно молодой возраст, поэтому у них наиболее высока вероятность дожития до клинически выраженных кардиальных осложнений, симптомы которых появляются обычно через 10-15 лет и более после ЛТ [30, 31]. В последние годы возрастает значимость кардиальных осложнений ЛТ и у пациентов с новообразованиями пищевода и легких, у которых все чаще удается достичь длительного контроля опухоли [32]. 7.1. Распространенность радиационно-индуцированных поражений сердца Основной массив данных о радиационно-индуцированной кардиотоксичности получен в исследованиях пациентов с медиастинальными лимфомами и злокачественными новообразованиями молочной железы. Определить частоту поражений сердца, связанных именно с ЛТ, весьма затруднительно по целому ряду причин. Большинство исследований в этой области являются одноцентровыми и часто рестроспективными. Группы пациентов сложно унифицировать по сердечно-сосудистым ФР и объему кардиологического обследования, сопутствующей кардиотоксичной химио- и таргетной терапии, качеству оконтуривания структур сердца и другим методическим особенностям ЛТ в разных клиниках. Выявление и учет РИЗС затрудняют также большой временной интервал между ЛТ и появлением кардиальных симптомов, отсутствие полной медицинской документации, сведений о состоянии сердца до ЛТ и т.д. Гиподиагностика РИЗС может быть также связана с тем, что ни пациенты, ни врачи терапевтических специальностей зачастую не связывают кардиальную патологию с проводившимся много лет назад лечением опухоли. Вместе с тем сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой частой причиной смерти среди неонкологических причин у пациентов, которым проводилась ЛТ на органы грудной клетки. По данным разных исследований, посвященных прежде всего лимфогранулематозу, с ЛТ ассоциированы от 9,3 до 28 смертей на 10 000 человеко-лет [33], а риск развития сердечной недостаточности возрастает в 4,9 раза [34]. Частота поражений сердца не является постоянной величиной, она изменяется вместе с изменением методов ЛТ. Так, большинство исследований, демонстрирующих относительно высокую частоту радиационно-индуцированной кардиальной патологии после лечения РМЖ, относятся к эре так называемой «старой» ЛТ, нередко сопряженной с высокими дозами за фракцию, облучением обеих цепочек парастернальных лимфатических узлов с прямого поля, использованием Co60 или низкоэнергетического фотонного излучения и с подведением значительных доз к передним отделам сердца. С 1985 г., с начала так называемой «современной эры» ЛТ с использованием новейших технологий, конформных методик, отмечается снижение частоты ССО [35]. Одно из первых исследований по изучению влияния ЛТ на отдаленные результаты лечения РМЖ опубликовано J.Cuzick и соавт. в 1987 г. По данным метаанализа 8 рандомизированных исследований, включавших 7941 больную, у тех, у кого ЛТ входила в комплекс лечения, 10-летняя выживаемость была значительно ниже, чем у тех, кто ее не получал, причем среди причин смерти лидировали сердечно-сосудистые причины [36]. В дальнейшем в ряде исследований было выявлено достоверное увеличение кардиальной смертности в 1,25-1,59 раза после ЛТ у больных с левосторонней локализацией РМЖ в сравнении с правосторонней, и риск развития ССЗ был наиболее высоким после облучения внутренних маммарных лимфоузлов [37]. В 1995 г. Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group вновь сообщила о повышенной неонкологической смертности пациенток, перенесших РМЖ, через 10 лет после ЛТ [38], а позднее по результатам 78 рандомизированных исследований, включавших 42 тыс. женщин, - о том, что возрастание неонкологической смертности через 15 лет после лечения от рака в основном обусловлено РИЗС [39]. В настоящее время убедительно показано, что значение имеет не сторона поражения, а техника проведения ЛТ. Так, по данным регистров NCI и SEER, у больных МЖ, проходивших лечение в 1973-1979 гг., смертность от ИБС через 15 лет после окончания ЛТ была достоверно выше при левосторонней локализации опухоли в сравнении с правосторонней (13,1% vs 10,2%, р=0,02). У больных же, лечение которых проходило в 1985-1989 гг., в эру «новой» ЛТ, эти показатели оказались гораздо ниже и достоверно не различались в зависимости от стороны поражения и, соответственно, ЛТ (5,8% vs 5,2% р=0,98) [40]. Это подтвердил и целый ряд последующих исследований [41-45]. В 2016 г. опубликованы результаты наблюдения за 66 687 больными РМЖ, получившими органосохраняющее лечение, включавшее ЛТ, в 1990-1999 гг. При левосторонней и правосторонней локализации опухоли достоверных различий 15-летней общей выживаемости (63% и 62,8%, р=0,26) и кардиальной смертности (8% и 7,7%, р=0,435) не выявлено [46]. Целый ряд исследований продемонстрировал повышение риска развития сердечно-сосудистой патологии, в том числе фатальной, у лиц, получавших лечение по поводу лимфомы Ходжкина в основном в эпоху «старой» ЛТ (табл. 4). При классическом мантиевидном облучении у пациентов с поражением медиастинальных лимфоузлов к сердцу могла подводиться доза, достигавшая 40 Гр и более. Риск развития ССЗ при этом был в 2,2-7,2 раза выше, чем в популяции или в сравнении с больными, не получавшими ЛТ [47-52]. Современные методы радиотерапии предполагают меньшую дозу облучения сердца, чем при применявшемся ранее широкопольном облучении. Значительно менее изучены поражения сердца после лечения по поводу рака пищевода или легкого, поскольку прогноз при этих опухолях значительно хуже и срок наблюдения меньше [32]. 7.2. Факторы риска радиационно-индуцированных поражений сердца На риск отдаленных ССО ЛТ влияет ряд факторов: • Облучение передней поверхности или левой половины грудной клетки. • Кумулятивная доза. • Возраст. • Высокая доза облучения за фракцию (>2 Гр в день). • Облученный объем сердца (расположение опухоли близко к сердцу). • Больший срок после ЛТ. • Отсутствие экранирования сердца. • Применение кардиотоксичной противоопухолевой терапии (антрациклины или трастузумаб). • Применение гормональной терапии. • ФР ССЗ: диабет, курение, ожирение, артериальная гипертония (АГ), гиперхолестеринемия. • CCЗ в анамнезе. Риск развития острых сердечных осложнений ЛТ также, вероятно, зависит от кумулятивной дозы и ее фракционирования [31, 53-57]. Облучение грудной клетки спереди в сочетании хотя бы с одним из перечисленных дополнительных ФР определяет заведомо высокий риск РИЗС. Вероятность значимого поражения сердца возрастает пропорционально суммарной дозе облучения. Начиная с 1960-х годов считалось, что повреждение структур сердца могут вызывать дозы более 30 Гр (при ЛТ с использованием мантиевидных полей у больных с лимфомой Ходжкина). В настоящее время показано, что радиационно-индуцированное поражение сердца может развиваться и при применении доз менее 20 Гр, особенно после проведения ЛТ в детском возрасте, а также при наличии традиционных ФР ИБС [58]. Характер побочных эффектов и степень риска при применении меньших доз пока мало изучены, и неизвестно, есть ли такой уровень, ниже которого ЛТ полностью безопасна для сердца [31, 49]. Значение имеет, несомненно, не столько общая суммарная доза на грудную клетку, сколько доза, полученная сердцем (объем сердца, получивший достаточно высокую дозу). На основании данных о 2168 больных РМЖ, получавших лечение в Дании и Швеции в 1958-2001 гг., показано, что доза, подведенная к сердцу, - наиболее важный предиктор его радиационно-индуцированных повреждений и что ее увеличение на 1 Гр повышает риск фатальных коронарных событий на 7,4% [55]. В исследовании L.Marks и соавт. при попадании в зону облучения менее 5% объема левого желудочка (ЛЖ) субклинические дефекты перфузии миокарда выявлялись менее чем у 20%, а при превышении этого значения - более чем у 50% пациентов [59]. Риск коронарных осложнений после ЛТ по поводу РМЖ определяет, вероятно, не столько средняя доза на сердце в целом, сколько доза, приходящаяся на переднюю межжелудочковую артерию [29, 50]. У пациентов с лимфомой Ходжкина наиболее частым кардиальным побочным эффектом ЛТ в прошлом был перикардит, и взаимосвязь между риском его развития и дозо-объемными характеристиками ЛТ показана в работах многих исследователей [50]. Важным для прогноза является показатель объема перикарда, к которому подведена доза не менее 30 Гр (V30). Показано, что при V30<46% (или значении средней дозы на перикард <26 Гр) риск выпотного перикардита составляет 13%, а при V30>46% (или >26 Гр на перикард) он возрастает до 73% [55]. Снижение суммарной очаговой дозы до 30 Гр и меньшая разовая доза, объемное планирование ЛТ и экранирование ниже бифуркации трахеи позволили снизить частоту перикардитов с 20 до 2,5%. Частота поражения сердца возрастает пропорционально времени, прошедшему после ЛТ. При разных новообразованиях суммарная распространенность клинически значимого РИЗС через 5-10 лет после ЛТ составляет 10-30%, а частота бессимптомных поражений - 88% [29, 50]. Длительность латентного периода может составлять 15-20 лет и более. Через 30 лет после ЛТ по поводу лимфомы Ходжкина кумулятивная частота инфаркта миокарда (ИМ) достигает 10%, а через 40 лет заболеваемость различными ССЗ возрастает до 50% [60]. ЛТ потенцирует кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов, таких как антрациклины [51]. Так, наблюдение за больными РМЖ в период с 1980 по 2000 гг. показало, что вероятность сердечной патологии наиболее высока у пациенток с левосторонней локализацией опухоли при сочетании ЛТ и кардиотоксичной ХТ, что позволяет предполагать синергизм негативных влияний этих двух видов лечения [41]. Существенное значение при этом имеет кумулятивная доза антрациклинов [57]. Данные о влиянии возраста на риск ССЗ после воздействия ионизирующего излучения неоднозначны. Ряд исследований указывают на более высокий риск осложнений в более молодом возрасте. Так, у пациенток с РМЖ в возрасте моложе 35 лет относительный риск РИЗС составил 6,5 по сравнению со всей популяцией больных [41]. Эта же закономерность отмечена и у пациентов с лимфомой Ходжкина [30, 49]. Вместе с тем частота ИМ после ЛТ по поводу РМЖ у пациенток старше 60 лет выше, чем у более молодых [61]. Существенно повышают риск постлучевых кардиальных поражений, в первую очередь коронарных, традиционные ФР атеросклероза: курение, диабет, АГ, ожирение и гиперхолестеринемия (табл. 5) [34, 58, 62, 63]. Более того, по данным ряда авторов, после поправки на анамнестические факторы кардиального риска влияние ЛТ на риск ССЗ, особенно ИМ, становится незначимым [63]. Ионизирующее излучение и традиционные ФР действуют синергически на риск ИБС. Так, у больных РМЖ курение повышает частоту фатальных ИМ в течение 10 лет после ЛТ в 3,04 раза [41]. У больных с левосторонней локализацией РМЖ и АГ коронарные осложнения развиваются в 11,4 раза чаще, чем при правосторонней локализации и без АГ [64]. 7.3. Патогенез радиационно-индуцированного поражения сердца Лучевая патология сердца может быть острой и хронической [65]. Представления об острых последствиях облучения сердца в основном базируются на экспериментальных данных, однако дозы и продолжительность облучения, изучавшиеся в опытах на животных, могут не соответствовать современной клинической практике [63]. Механизмы, приводящие от острого повреждения к прогрессирующему хроническому заболеванию, а также соотношения между краткосрочными неблагоприятными эффектами и развитием в дальнейшем клинически значимой патологии сердца изучены недостаточно [31]. Показано, что медиаторами острой реакции миокарда на ионизирующую радиацию являются фактор некроза опухоли и интерлейкины-1, 6 и 8 с последующей инфильтрацией нейтрофилами. Большинство значимых осложнений ЛТ - отдаленные. Они обусловлены развитием фиброза, также опосредованного медиаторами воспаления, ведущим из которых является трансформирующий фактор роста b [66]. При гистологическом исследовании в миокарде выявляются воспалительные клетки, фибробласты и коллаген. Другой путь негативного воздействия ионизирующей радиации практически на все ткани сердца - через микро-и макрососудистое поражение [48, 67]. Облучение повреждает эндотелий, что сопровождается воспалительной реакцией [68]. Повреждение капилляров и снижение плотности капиллярной сети, в свою очередь, приводят к ишемии миокарда, способствующей развитию фиброза, прогрессирующей диастолической дисфункции, рестриктивной кардиомиопатии и ХСН. Таким образом, лучевой фиброз является, скорее, не прямым следствием радиации, а репаративным ответом сердца на повреждение микроциркуляторной системы [47]. Это общая патологическая особенность поздних лучевых осложнений в различных тканях [69]. Воздействие на крупные сосуды, в том числе коронарные, приводит к эндотелиальной дисфункции и в результате - к атеросклерозу и стенозированию [31, 70]. Патогенез коронарной болезни, индуцированной ЛТ, имеет общие пути с «обычным» атеросклерозом, обусловленным генетическими и экзогенными факторами [47]. Предполагается, что и ионизирующая радиация, и экзогенные факторы приводят к дестабилизации генома, что определяет их синергизм. 7.4. Специфические поражения сердца: характеристика, диагностика и лечение Ионизирующая радиация может вызывать поражение практически всех структур сердца, чаще в отдаленные сроки после ЛТ (табл. 6). 7.4.1. Поражения миокарда В патогенезе лучевой кардиомиопатии основное место отдается микроваскулярному поражению, которое приводит к ишемии и фиброзному замещению кардиомиоцитов. Эту гипотезу подтверждает ряд исследований, выявивших с помощью изотопных методов дефекты миокардиальной перфузии после облучения средостения или левой молочной железы [71]. В ранние сроки после ЛТ, преимущественно высокодозной, могут выявляться изменения электрокардиограммы, в части случаев исчезающие при последующем наблюдении. По данным пилотных исследований последних лет, у ряда пациентов непосредственно после высокодозной ЛТ возрастает содержание сердечных тропонинов в крови [72], speckle-tracking эхокардиография (ЭхоКГ) может выявлять регионарные нарушения сократимости миокарда ЛЖ [73]. В настоящее время неизвестно, как эти ранние признаки повреждения миокарда соотносятся с развитием клинически значимой кардиомиопатии в отдаленные сроки после ЛТ; необходимо длительное наблюдение. Морфологически при постлучевой патологии сердца часто выявляется выраженный очаговый и диффузный интерстициальный фиброз миокарда, объем и распространенность которого могут широко варьировать [33]. Фиброз миокарда, в свою очередь, лежит в основе прогрессирующей диастолической дисфункции. Основное ее клиническое проявление - снижение физической работоспособности. Инструментальные методы демонстрируют отсутствие адекватного возрастания сердечного выброса при нагрузке, признаки диастолической дисфункции при ЭхоКГ. При обследовании 1820 человек, перенесших лечение от рака в детстве (средний возраст - 31 год, время от постановки онкологического диагноза в среднем - 23 года), у 22% пациентов, которые получали только ЛТ без ХТ, обнаружена диастолическая дисфункция ЛЖ и у 27,4% - существенное снижение толерантности к физическим нагрузкам [74]. Клиническая картина рестриктивной кардиомиопатии развивается нечасто, как правило, в очень отдаленные сроки (>20 лет) после высокодозной ЛТ на средостение. В развернутой стадии она проявляется ХСН с выраженным застоем в большом круге кровообращения и симптомами малого сердечного выброса. Диагностика и лечение. Рестриктивную кардиомиопатию отличают повышенная жесткость миокарда, небольшие размеры и высокое давление наполнения ЛЖ. В отличие от других рестриктивных кардиомиопатий (например, амилоидоза), при лучевой кардиомиопатии может отсутствовать расширение левого предсердия, нехарактерна также гипертрофия миокарда. При допплер-ЭхоКГ и тканевой допплер-ЭхоКГ выявляются признаки диастолической дисфункции рестриктивного типа [75]. Помимо рестрикции аналогичные изменения могут быть обусловлены сопутствующей констрикцией перикарда, поэтому их интерпретация может вызывать существенные затруднения [53]. Существенная систолическая дисфункция миокарда, как правило, выявляется у пациентов, которые помимо ЛТ получали антрациклины. Значительное снижение фракции выброса ЛЖ для тех, кто не получал кардиотоксичную ХТ, нехарактерно. Нехарактерно и расширение полостей сердца, наоборот, есть тенденция к уменьшению объема и массы миокарда ЛЖ [76]. Умеренное снижение фракции выброса вследствие лучевого фиброза миокарда возможно при тяжелой, далеко зашедшей рестриктивной кардиомиопатии. Кроме фиброза миокарда существенный вклад в развитие ХСН обычно вносит сопутствующее поражение клапанов, коронарных артерий и перикарда [10]. Лечение лучевой рестриктивной кардиомиопатии симптоматическое и включает в первую очередь диуретики и антагонисты минералокортикоидных рецепторов. При рецидивирующей фибрилляции предсердий предпочтительна стратегия контроля ритма. Патогенетическая терапия не разработана. Стандартная терапия ХСН (блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, b-адреноблокаторы) может быть полезна при значимой сопутствующей антрациклининдуцированной систолической дисфункции. При ее отсутствии польза от применения нейрогуморальных модуляторов сомнительна. Более того, малый сердечный выброс и артериальная гипотония определяют плохую переносимость блокаторов ренин-ангиотензиновой системы и препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений (тахикардия является единственным механизмом поддержания сердечного выброса). Прогноз после трансплантации сердца при лучевой кардиомиопатии такой же, как при амилоидозе, и хуже, чем при некоторых других видах рестриктивной кардиомиопатии: 4-летняя выживаемость составляет 50% [77]. 7.4.2. Поражение коронарных артерий Облучение выше диафрагмы, а по данным некоторых исследований - и ниже диафрагмы, ассоциировано с повышенной заболеваемостью ИБС, обусловленной выраженным атеросклеротическим и неатеросклеротическим поражением коронарных артерий, которое может осложняться спазмом, разрывом бляшки и тромбозом [62, 78-82]. Распространенность ИБС и срок до появления ее симптомов после ЛТ дозозависимы. Исторически считалось, что поражение сосудов вызывают дозы более 30 Гр [83, 84]. Более новые данные говорят о том, что и значительно меньшие дозы небезопасны, а также свидетельствуют о первоочередной значимости дозы, полученной непосредственно сердцем или даже конкретной коронарной артерией. В эпоху «старой» ЛТ не только острые, но и хронические формы ИБС после лечения по поводу РМЖ чаще выявляли при левосторонней локализации опухоли, чем при правосторонней [85]. При облучении области левой молочной железы риску наиболее подвержены средние и дистальные отделы передней межжелудочковой артерии. При лечении пациентов с лимфомой Ходжкина могут поражаться ствол левой коронарной артерии, огибающая и правая коронарная артерии, причем достаточно характерны поражения устий, что повышает их опасность [55, 86]. У больных, перенесших лимфомы, в типичных случаях коронарная болезнь манифестирует через 10-20 лет после ЛТ, но возможен и более ранний дебют (через 5-6 лет и менее), причем риск заболевания выше у более молодых пациентов [87, 88]. После ЛТ по поводу лимфомы Ходжкина риск ИБС в 4-7 раз выше, чем в популяции, ИМ - в 2-7 раз. Кумулятивная частота ИМ через 30 лет после ЛТ достигает 10%, а сердечно-сосудистая заболеваемость в целом через 40 лет - 50% [34, 58, 60, 89]. Дебют ИБС может быть внезапным, в виде острого коронарного синдрома или внезапной сердечной смерти. При этом морфологически могут выявляться диффузная гиперплазия интимы всех коронарных артерий или значимый стеноз ствола левой коронарной артерии [80, 81, 90]. Значительно чаще заболевание развивается постепенно и длительно остается бессимптомным [90, 91]. Клинические проявления ИБС зачастую атипичны и распространенность безболевой ишемии может быть выше, чем у пациентов с «обычной» ИБС, что связывают с нейротоксичностью ЛТ и ХТ и, в частности, с поражением рецепторов сердца [92, 93]. Это определяет необходимость регулярного скрининга на ИБС начиная с 10 лет после ЛТ и затем пожизненно. Риск ИБС и связанных с ней неблагоприятных исходов после торакального облучения зависит от ряда факторов, включая сопутствующую терапию антрациклинами, молодой возраст, высокую дозу за фракцию, недостаточное экранирование сердца и наличие ИБС до ЛТ [53]. Существенно увеличивают вероятность развития коронарной болезни традиционные ФР атеросклероза [88] (см. табл. 5). Внедрение современных методов ЛТ с применением меньших доз, тангенциальных полей облучения, экранирования сердца, вероятно, будет способствовать снижению риска развития этого осложнения. Риск ИБС возрастает не только после облучения грудной клетки. Более чем вдвое повышена заболеваемость ИБС через 10 лет после лечения рака яичка [94]. Эта опухоль характерна для мужчин в возрасте 20-30 лет, а лечение обычно состоит в многокомпонентной ХТ, включающей цисплатин, в сочетании с ЛТ или без нее. При 20-летнем наблюдении у пациентов после ХТ и/или ЛТ существенно чаще выявляются факторы сердечно-сосудистого риска по сравнению с теми, кого лечили только хирургически, а абсолютный риск ишемических событий составляет 8%. Диагностика и лечение. Диагностические алгоритмы для выявления ИБС у пациентов, перенесших онкологическое заболевание и ЛТ, такие же, как для всех других пациентов. С учетом высокой распространенности атипичных, в том числе безболевых форм ИБС функциональные нагрузочные пробы приобретают особое значение. Подходы к лечению также общепринятые. При коронароангиографии необходимо оценивать состояние маммарной артерии, которая также может быть поражена вследствие ЛТ (это будет иметь значение при планировании хирургической реваскуляризации миокарда). 7.4.3. Поражения клапанов сердца Поражение клапанов - достаточно частое позднее осложнение ЛТ, оно выявляется примерно у 6-15% пациентов, подвергнутых облучению средостения [58, 95]. Характерны фиброз и кальцификация корня аорты, створок аортального клапана, фиброзного кольца, базальных и средних отделов створок митрального клапана. Поражения краев створок и комиссур нетипичны, что позволяет отличать постлучевые пороки митрального клапана от ревматических [58, 83, 96]. Чаще встречается регургитация, однако возможны и стенозы, причем наиболее часто необходимость кардиохирургического вмешательства возникает в связи с аортальным стенозом. Бессимптомные поражения при ЭхоКГ выявляются в среднем через 11,5 года после ЛТ, а симптомы появляются примерно еще на 5 лет позже [97]. В среднем срок от начала ЛТ до диагноза клинически значимого клапанного порока сердца составляет 22 года [98]. Через 20 лет после медиастинального облучения лишь меньшая часть пациентов имеют полностью нормально функционирующий аортальный клапан. Патогенез радиационно-индуцированного поражения клапанов недостаточно изучен. Предполагается, что облучение инициирует процесс дегенерации, длящийся годами. Лучевое повреждение клеток в сочетании с травматизацией, обусловленной давлением крови, со временем приводит к утолщению, фиброзу и кальцификации клапана [99, 100]. Воспаление и фиброз приводят также к деформации подклапанных структур [101]. У больных, перенесших лимфому Ходжкина, развитие клинически значимого порока сердца может быть первым сердечно-сосудистым событием после облучения, особенно если суммарная очаговая доза на средостение превышала 30 Гр. Можно ожидать, что при использовании современных методик ЛТ и доз в пределах 20-30 Гр риск развития клапанного порока в течение 30 лет будет возрастать лишь на 1,4% по сравнению с теми, кого не подвергали ЛТ [102]. Диагностика и лечение. ЭхоКГ - основной метод диагностики клапанных поражений. В ряде случаев, особенно для оценки состояния комиссур митрального клапана, целесообразно применение 3D-ЭхоКГ. Всем пациентам, у которых планируется ЛТ с предполагаемым облучением области сердца, рекомендуется выполнение ЭхоКГ в исходном состоянии, до начала ЛТ, и последующие повторные исследования после ее окончания для монтиторинга состояния клапанов сердца [33, 53, 96, 103]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) и КТ сердца могут применяться для уточнения тяжести клапанного поражения, причем КТ в основном полезна для выявления массивной кальцификации корня аорты, которая повышает операционный риск и может препятствовать выполнению стандартного кардиохирургического вмешательства. Другие факторы, осложняющие хирургическое лечение у этого контингента пациентов, - медиастинальный и легочный фиброз, замедленные процессы заживления, сопутствующая патология коронарных артерий, миокарда и перикарда. Транскатетерная имплантация клапана (аортального) может быть приемлемой альтернативой открытой операции [104]. 7.4.4. Брадиаритмии В разные сроки после ЛТ опухолей средостения могут возникать дисфункция синусового узла и блокады сердца, часто необратимые. Это требует индивидуального подхода к лечению с выявлением и по возможности коррекцией факторов, способствующих брадикардии. Нередко пациенты нуждаются в электрокардиостимуляции, временной и/или постоянной. Пациентам с постлучевой рестриктивной кардиомиопатией может потребоваться имплантация электрокардиостимулятора и при отсутствии стандартных показаний к кардиостимуляции для поддержания тахикардии, достаточной для компенсации малого сердечного выброса. 7.4.5. Инсульт и периферический атеросклероз После ЛТ с вовлечением средостения, шеи или головы риск развития инсульта возрастает как минимум вдвое [105]. Облучение мелких церебральных сосудов сопровождается повреждением эндотелия и повышением риска тромбоза [106]. В сонных артериях несколько патогенетических механизмов приводят к повышению жесткости и утолщению комплекса интима-медиа, а в дальнейшем, через 10 и более лет после радиотерапии - к гемодинамически значимому сужению. Это окклюзия vasa vasorum с некрозом и фиброзом медии, фиброз адвентиции и ускорение развития атеросклероза [107, 108]. Аналогичные процессы после облучения развиваются в аорте и других периферических артериях - подключичных, бедренных и подвздошных, что может сопровождаться симптомами ишемии конечности [109]. Диагностика и лечение. До начала ЛТ необходимо обследование, направленное на выявление периферического атеросклероза и его ФР с учетом анамнеза, данных объективного обследования, лодыжечно-плечевого индекса. При наличии ишемии конечности I-II стадии по Фонтейну (бессимптомная или проявляющаяся только перемежающейся хромотой) необходимы коррекция ФР и динамическое наблюдение с периодическим контролем клинических, метаболических и гемодинамических параметров [110]. У пациентов с симптомным атеросклерозом целесообразно назначение антиагрегантов. Если до онкологического лечения или во время него выявляется тяжелый периферический атеросклероз, необходимо рассмотреть индивидуальные показания к реваскуляризации и ее предпочтительные методы на консилиуме специалистов, включая онкологов, гематологов, сосудистых хирургов, специалистов по чрескожным вмешательствам и кардиологов [111]. Больным, подвергнутым ЛТ по поводу лимфом, опухолей головы или шеи, для скрининга на атеросклероз рекомендуется ультразвуковое исследование магистральных артерий головы, особенно по прошествии 5 лет после облучения и в последующие годы. Если выявляются патологические изменения, дуплексное сканирование следует повторять в дальнейшем как минимум каждые 5 лет (или чаще). Другие артериальные поражения после облучения обычно обнаруживаются при физикальном обследовании или при наличии характерных симптомов. Пациентам с периферическим атеросклерозом рекомендуется интенсивная коррекция ФР, чтобы замедлить его прогрессирование. Возможно назначение антитромбоцитарных препаратов. Значимый артериальный стеноз (например, каротидный или подключичный) может потребовать эндоваскулярного или хирургического лечения [111, 112]. Методы хирургической и рентгенэндоваскулярной коррекции сосудистых поражений не отличаются от тех, которые применяются при «обычном» атеросклерозе. 7.4.6. Перикардит Острый перикардит во время ЛТ стал нечастым осложнением. Распространенность его составляет 2-5%. Чаще он осложняет лечение опухолей средостения с поражением перикарда. Случаи отсроченного острого перикардита с типичной болью в груди, повышением температуры тела, смещением ST-Т и значительным выпотом, вплоть до тампонады сердца, описаны через 2-145 мес после торакального облучения. Большинство случаев лучевого перикардита разрешаются самопроизвольно, однако по результатам некоторых исследований частота развития хронического и/или констриктивного перикардита после высокодозной радиотерапии (в основном - «старой») достигала 20% [29, 113]. Отсроченный хронический перикардит выявляется спустя месяцы - годы после ЛТ. Возможны массивный фиброз и утолщение перикарда, спайки, констрикция, хронический выпот в перикарде (часто бессимптомный). Нередко сочетание констрикции и экссудата, при этом развитие тампонады сердца возможно даже при небольшом объеме выпота в связи с выраженной ригидностью перикарда [53, 114, 115]. Диагностика и лечение. Диагностика лучевых поражений перикарда проводится на основании общих рекомендаций по диагностике перикардита, и основным методом диагностики является трансторакальная ЭхоКГ. Могут также применяться КТ и МРТ сердца, особенно для выявления кальцификации и утолщения перикарда [113]. Следует проводить дифференциальный диагноз с опухолевым перикардитом (рецидив, метастазы, новая опухоль), а также исключать другую возможную этиологию, в том числе туберкулез, вирусные и бактериальные инфекции и пр. [116]. К редким причинам выпота в перикарде после ЛТ относится хилоперикард (возможно, в сочетании с хилотораксом). По внешнему виду выпота судить о его хилезной природе не следует, необходимо исследование на нейтральный жир с окраской суданом III или на содержание холестерина и триглицеридов. Лечение выпотного перикардита состоит преимущественно в назначении нестероидных противовоспалительных препаратов и колхицина (аналогично лечению аутоиммунных и вирусных перикардитов). Пункция перикарда показана при тампонаде сердца, а также может применяться с диагностической целью. При массивном хроническом выпоте с нарушением гемодинамики и неэффективности медикаментозного лечения применяется фенестрация перикарда или частичная перикардэктомия [113]. При развитии констрикции лечение симптоматическое, при выраженном нарушении гемодинамики - хирургическое (перикардэктомия). При решении вопроса о перикардэктомии у пациентов с симптомами правожелудочковой сердечной недостаточности существенные затруднения может вызывать дифференциальный диагноз между констрикцией перикарда и рестриктивной кардиомиопатией. Отсутствие утолщения и кальцификации перикарда не исключает констрикции, так же как их наличие не исключает сопутствующего фиброза миокарда. В большинстве случаев следует рассматривать комплекс признаков, включая данные ЭхоКГ, доплеровской визуализации, КТ и МРТ, а при неясности диагноза - и катетеризации сердца [113, 117]. Выживаемость после перикардэктомии при лучевом констриктивном перикардите может быть ниже, чем при другой этиологии констрикции, поскольку, как правило, имеется сопутствующее поражение миокарда [118]. 7.4.7. Дисфункция автономной нервной системы сердца Ионизирующая радиация нарушает иннервацию сердца, приводя к симпато-вагальному дисбалансу, для которого характерны синусовая тахикардия с неадекватным возрастанием частоты сердечных сокращений при нагрузках, снижение вариабельности ритма сердца, а также снижение болевой чувствительности. Последнее может сопровождаться повышением болевого порога и высокой вероятностью немой ишемии миокарда при поражении коронарных артерий [119]. Подходы к коррекции не отличаются от тех, что применяются у пациентов без онкологических заболеваний и ЛТ в анамнезе. 7.5. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений лучевой терапии Основным способом минимизации негативных кардиальных эффектов ЛТ является снижение дозы и объема сердца, подвергнутого облучению [49]. Объем сердца, получающий высокую дозу лучевого воздействия, должен быть ограничен до минимально возможного, но без ущерба для лечебных объемов [29]. В настоящее время принято считать, что если объем сердца, получивший 25 Гр и более, - менее 10% (V25<10%) при классическом фракционировании, то 15-летний риск смерти от ССЗ составит менее 1% [120]. Средняя доза на сердце также должна быть ограничена до минимально возможного значения, но без ущерба для эффективности лечения. Разработка и внедрение в практику, в частности при РМЖ, 3D-конформной ЛТ и ее усовершенствованных вариантов, таких как ЛТ с контролем по изображению (IGRT), с модуляцией интенсивности (IMRT), с контролем по дыханию (Respiratory gating), позволяют уменьшить лучевую нагрузку на критические органы (сердце и легкие) и, следовательно, снизить частоту и выраженность их повреждения или вообще избежать его [121, 122]. В эру широкого использования 3D-конформной ЛТ средние дозы на сердце варьируют от 1 до 7 Гр. Применение IMRT позволяет снизить дозу на сердце, коронарные артерии и ЛЖ по сравнению с традиционными методами ЛТ [123-125]. При ЛТ, синхронизированной с дыханием, лечение проводится на вдохе, что позволяет отдалить мишень - оставшуюся часть молочной железы - от сердца, тем самым снизив кардиальную дозовую нагрузку [126-128]. При лечении больных ранними стадиями РМЖ было показано снижение средней дозы на сердце с 4,4 Гр на свободном дыхании до 2,1 Гр при лечении на вдохе, что сопровождалось снижением рассчитанного риска радиоиндуцированных осложнений со стороны сердца и легких с 1,1% до 0,4% [129]. О.П.Трофимова и соавт. на основании анализа гистограмм доза-объем у больных, получавших ЛТ после органосохраняющих операций по поводу рака левой молочной железы, продемонстрировали снижение дозовой нагрузки на сердце на 65% при ЛТ в оптимальной фазе дыхания в сравнении с показателями при свободном дыхании [130]. При лечении больных ранними стадиями РМЖ применяется также методика ускоренного частичного облучения молочной железы, которая подразумевает лучевое воздействие на меньший объем молочной железы, что, в свою очередь, позволяет снизить кардиальную дозовую нагрузку. Несмотря на эти меры, полностью избежать облучения сердца в тех случаях, когда оно расположено близко к целевому объему, в частности при РМЖ и у пациентов с лимфомой Ходжкина, не удается. 7.6. Наблюдение после проведения лучевой терапии Распространенность ИБС и инсульта повышена спустя много лет после ЛТ по поводу лимфом, РМЖ, опухолей головы и шеи. Поражения сосудов имеют типичные черты атеросклероза, включая накопление липидов, воспаление и тромбоз. В связи с этим пациентам после ЛТ показана интенсивная коррекция ФР атеросклероза: здоровое питание, прекращение курения, регулярные физические нагрузки, контроль массы тела. Применение статинов может быть целесообразно [131]. Всем пациентам, перенесшим ЛТ с облучением сердца, крупных сосудов, головы и шеи, показано пожизненное наблюдение [10, 53] (см. рисунок). Оно должно, в частности, предусматривать периодическое обследование, направленное на диагностику поражения коронарных и других артерий и ишемии миокарда, в том числе при отсутствии каких бы то ни было симптомов. Обследование следует проводить через 5 лет после облучения и затем повторять не реже, чем раз в 5 лет [132, 133]. У пациентов с гемодинамически значимым поражением коронарных артерий, перенесших медиастинальное облучение, высока частота немой ишемии миокарда, поэтому особенно важен периодический скрининг на ИБС даже в отсутствие симптомов [134]. После ЛТ образований шейной, над- и подключичной областей в программу обследования для оценки риска инсульта рекомендуется включать ультразвуковое сканирование сонных артерий для исключения субклинического атеросклероза. Следует учитывать, что у пациентов, получавших не только ЛТ, но и ХТ, возможно поражение сосудов и в областях, отдаленных от зоны непосредственного облучения [135]. Лучевое поражение клапанов сердца развивается в очень отдаленные сроки после ЛТ. К моменту постановки диагноза клапанного порока пациенты уже, как правило, не наблюдаются у онколога, и перенесенное онкологическое заболевание, как и проведенное лечение, включая ЛТ, зачастую вообще не упоминаются в текущей медицинской документации [136]. Европейская ассоциация визуализации сердца и Американское общество эхокардиографии рекомендуют ежегодное обследование, включающее ЭхоКГ, пациентам с кардиальными симптомами [53]. При отсутствии симптомов Европейская ассоциация визуализации сердца и Американское общество эхокардиографии рекомендуют скрининг для выявления поражения клапанов, включающий трансторакальную ЭхоКГ, в первый раз - через 10 лет после ЛТ, с последующими повторными исследованиями через каждые 5 лет. Для получения дополнительной информации может потребоваться чреспищеводная ЭхоКГ, особенно при наличии существенной кальцификации и фиброза, ограничивающих диагностические возможности трансторакальной ЭхоКГ. Для оценки морфологии митрального клапана возможно применение 3D-ЭхоКГ. [53]. При неоптимальной визуализации или противоречивых результатах ЭхоКГ целесообразна МРТ сердца [137].

About the authors

I Ye Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

S A Tyulyandin

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M V Vitsenia

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marinavitsenya@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E P Panchenko

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu A Fedotkina

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M G Poltavskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

M Yu Gilyarov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A G Ovchinnikov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M B Stenina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O P Trophimova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

F T Ageev

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files