Obesity as a predictor for cardiovascular disease development: role of localized fat depot

Full Text

Ожирение в настоящее время остается одной из главных проблем общественного здравоохранения и достигает мировых масштабов эпидемии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 по 2016 г. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое. В 2016 г. свыше 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела, из них около 650 млн страдали ожирением [1]. К 2030 г. прогнозируется, что 1/2 (57,8%) всего взрослого населения мира будут иметь индекс массы тела (ИМТ) 25 кг/м2 или выше. Мировыми лидерами по распространенности ожирения традиционно считаются страны Западной Европы и США, при этом увеличение ее наблюдается и в развивающихся странах. Ежегодно число лиц, страдающих ожирением, возрастает в популяции как минимум на 1%. Наиболее тревожным показателем в эпидемиологии ожирения является процент детей и подростков с повышенной массой тела: в развитых странах в 2013 г. он составил среди мальчиков 23,8% и среди девочек - 22,6%. В исследовании C.Ogden и соавт. проанализированы данные 40 780 американских детей и подростков в возрасте от 2 до 19 лет, где показано, что распространенность ожирения составила 17%, а дети с выраженным ожирением - 5,8% [2]. В развивающихся странах процент детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением также увеличился к 2013 г. с 8,1 до 12,9% у мальчиков и с 8,4 до 13,4% у девочек [3]. Распространенность ожирения неуклонно растет и в Российской Федерации. По данным ВОЗ (2008 г.), 59,8% взрослого населения (старше 20 лет) в России имели избыточную массу тела, 26,5% страдали ожирением. Распространенность избыточной массы тела среди мужчин составила 56,2%, среди женщин - 62,8%. Доля мужчин и женщин, страдающих ожирением, - 18,6 и 32,9% соответственно [4]. По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (2012-2014 г.) отмечен рост распространенности ожирения с возрастом как по критерию ИМТ, так и по величине окружности талии (ОТ). Так, в российской популяции в возрасте 35-44 лет ожирение диагностировано у 26,6% мужчин и 24,5% женщин, 45-54 года - 31,7% мужчин и 40,9% женщин, 55-64 года - 35,7 и 52,1% мужчин и женщин соответственно [5]. ВОЗ определила ожирение и избыточную массу тела как «патологическое или чрезмерное накопление жира, которое может повлиять на здоровье» [6]. Известно, что ожирение связано с высоким риском возникновения ряда сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, таких как инсульт, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, а также с высоким риском преждевременной смерти [7]. В метаанализе, включавшем более 172 тыс. человек, было доказано, что у лиц с метаболическим синдромом более чем на 50% повышен риск сердечно-сосудистой смертности и более чем на 30% - совокупной смертности от всех причин [8]. Частота развития сахарного диабета (СД) 2-го типа у больных с ожирением в 2-2,5 раза, а мозговых инсультов - в 7 раз выше по сравнению с общей популяцией [9]. В 2014 г. опубликованы данные большого эпидемиологического исследования, где были определены основные кардиометаболические факторы, которые влияют на риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Ожирение вошло в четверку факторов риска наряду с высоким артериальным давлением, гиперхолестеринемией и гипергликемией, которые глобально влияют на увеличение смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях, хронической болезни почек (ХБП) и СД [10]. С другой стороны, несколько лет назад был опубликован ряд исследований, по данным которых ожирение не сыграло отрицательной роли по сравнению с нормальной массой тела в рисках развития ССО. В исследовании S.Wassertheil-Smoller и соавт. была показана взаимосвязь массы тела c риском возникновения инсульта и смерти от него. В группе больных с избыточной массой тела выявлен наиболее низкий уровень смертности от инсультов, с другой стороны, рост смертности у больных с ожирением был не такой значительный, как ее резкое повышение у пациентов с нормальной массой тела [11]. В другом метаанализе показано, что относительный риск сердечно-сосудистых событий, включая чрескожные коронарные вмешательства, аортокоронарное шунтирование, нефатальные инфаркты миокарда, у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и избыточной массой тела был ниже или значимо не отличается по сравнению с больным с ИБС и нормальной массой тела [12]. Механизмы «парадокса ожирения» до конца неясны, но в большинстве случаев это может быть обусловлено тем, по каким критериями верифицировалось ожирение у больных, включенных в исследование - по данным расчета ИМТ или измерения ОТ. ИМТ - очень неспецифичный показатель, который не дает различий между мышечной и жировой тканью и не учитывает тип распределения жировой ткани. Известно, что для определения абдоминального типа ожирения предпочтительней измерять ОТ, ведь это является достоверным предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний [13]. Так, по данным российского эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ в обследованной выборке у пациентов в возрасте 25-64 лет абдоминальное ожирение путем определения ОТ было установлено у 59%, в то время как ожирение, определенное по ИМТ, имели только 29% респондентов [14]. Для определения абдоминального ожирения сегодня в клинической практике используется метод измерения ОТ, однако этот показатель отражает не только количество висцерального жира, но и подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, поясничной области и жира забрюшинного пространства (рис. 1). В настоящее время известно, что увеличение объема именно висцеральной жировой ткани ассоциировано с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа [15]. «Золотым стандартом» для измерения объема жировой ткани в настоящее время остается компьютерная или магнитно-резонансная томография (МРТ) [16]. Однако данные методы имеют ряд ограничений, являются достаточно дорогостоящими и сопряжены с ионизирующим излучением, что делает невозможным их использование в рутинной практике. В пилотных исследованиях была выявлена высокая корреляция между висцеральной абдоминальной жировой тканью и эпикардиальным жиром, оцениваемым методом эхокардиографии, который доступен для широкого применения. В исследовании Health ABC Study абдоминальное ожирение тесно связано с наличием артериальной гипертонии (АГ), при этом корреляция была сильной даже у лиц с низкой общей долей жира в организме [17]. По данным ЭССЕ-РФ вне зависимости от пола и наличия АГ с возрастом распространение абдоминального ожирения неуклонно растет. У женщин оно регистрировалось чаще, чем у мужчин. С другой стороны, наличие АГ у пациентов обоего пола ассоциировано с более высокой распространенностью абдоминального ожирения [18]. Помимо АГ последнее является независимым предиктором ИБС и коронарного атеросклероза как у мужчин, так и у женщин. Отложение висцерального жира, выявленного по индексу соотношения висцерального жира к подкожному, - более значимый и независимый предиктор коронарного атеросклероза, особенно у мужчин, по сравнению с простым расчетом ИМТ [19]. Высокий риск развития ССО при наличии абдоминального типа ожирения ассоциирован с более ранним поражением органов-мишеней (ПОМ) у данной категории больных. Предполагается, что ПОМ при абдоминальном ожирении обусловлено развившейся компенсаторной гиперинсулинемией на фоне имеющейся инсулинорезистентности (ИР). Наиболее частым фенотипом ПОМ по данным исследования ЭССЕ-РФ является атеросклероз общих сонных артерий, атеросклеротические бляшки обнаруживались у 22% лиц с изолированным абдоминальным ожирением, у 33% пациентов с метаболическим синдромом и 35% пациентов с СД 2-го типа. Вторым по частоте ПОМ было нарушение структуры левого желудочка (ЛЖ), гипертрофия которого выявлена в 2,74, 4,7 и 17,5% случаев соответственно, реже всего встречалось снижение скорости клубочковой фильтрации [14]. Висцеральную жировую ткань многие исследователи рассматривают как самостоятельный мощный эндокринный орган, так как в ее адипоцитах синтезируется большое количество нейрогуморальных факторов: лептин, резистин, свободные жирные кислоты, инсулиноподобный фактор роста, которые оказывают непосредственное влияние на развитие нарушений метаболизма углеводов, липидов, ИР, отвечают за пищевое поведение; ингибитор активатора плазминогена 1, увеличивающий риск тромбозов, ангиотензиноген, ангиотензин II - участвует в патогенезе АГ, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкины (ИЛ) - участники системного воспаления, простагландины, эстрогены и др. [20]. Понятие висцерального ожирения четко нас ведет к представлению, что вся жировая ткань находится только в абдоминальном депо, области сальника, и так считалось длительное время. В настоящее время известно, что существуют и другие эктопические депо жировой ткани. Если висцеральный жир есть в абдоминальной области, то он есть и вокруг практически всех органов. При этом нейрогуморальные факторы жировой ткани оказывают как системное действие, приводя к формированию ИР, дислипидемии, нарушению углеводного обмена, АГ, так и локальное воздействие, приводя к мощному местному повреждающему действию. К депо жировой ткани, оказывающим локальное действие, относят эктопическую висцеральную жировую ткань - периваскулярную эпикардиальную, паранефральную (рис. 2). Периваскулярная жировая ткань, являясь частью сосудистой стенки, представляет собой скопления жировой клетчатки вокруг сосудов, располагается практически вокруг всех артерий, в том числе коронарных. Периваскулярная жировая ткань не имеет барьеров, отделяющих ее от адвентиции сосуда, и по сути является полноценным фрагментом сосудистой стенки, принимает участие в регуляции эндоваскулярного гомеостаза, функции эндотелия. В норме периваскулярная жировая ткань выполняет опорную функцию, оказывает вазодилатирующий и вазопротективные эффекты. Однако при ожирении, атеросклерозе и СД 2-го типа ткань претерпевает структурные и функциональные изменения. При избыточном ее накоплении происходит выработка цитокинов и хемокинов, включая висфатин, химерин, васпин, резистин, ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-18, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 и ингибитор активатора плазминогена 1, негативно влияющие на стенку сосудов посредством патологической триады: оксидативного стресса, гипоксии и процессов воспаления [21]. При ожирении в периваскулярной жировой ткани развивается дисбаланс секреции адипокинов, проявляющийся гиперлептинемией и гипоадипонектинемией. Повышение содержания лептина в жировой ткани вокруг сосуда стимулирует гиперплазию неоинтимы, что является предиктором развития рестенозов после реконструктивных сосудистых операций. Модель алиментарного ожирения на мышах продемонстрировала снижение содержания оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы в ответ на высокий уровень лептина в периваскулярной жировой ткани [22]. Все эти патологические процессы приводят к увеличению тонуса сосудистой стенки, эндотелиальной дисфункции, нарушениям процессов ангиогенеза, потенцируют развитие системного атеросклероза, что, несомненно, влияет на риск развития ССО. Паранефральная жировая ткань заполняет пространство между паренхимой почек и почечной фасцией, а также включает в себя жировое депо почечных синусов. Являясь компонентом висцерального жира, паранефральная жировая ткань способствует экспрессии большого количества провоспалительных адипоцитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, оментин, висфатин и др.). В последних исследованиях показано, что почечная жировая ткань является предиктором почечной дисфункции и коррелирует с повышенным риском развития АГ независимо от ИМТ или объема висцеральной жировой ткани [23]. Количественная оценка жира почечного синуса, произведенная с помощью компьютерной томографии и МРТ, достоверно ассоциировалась с почечными осложнениями и ССО [24]. Было предположено, что отложение жира в почечном синусе наряду с висцеральным ожирением приводит к сдавлению сосудов, выходящих из почки, включая почечную вену и лимфатические сосуды, что ведет к увеличению уровня интерстициального давления в почках и реабсорбции натрия, что также считается одним из механизмов развития АГ при ожирении [25]. Кроме этого, есть сообщения о накоплении жировой ткани в почечной паренхиме, приводящей к повреждению почек посредством липотоксичности, окислительного стресса, воспаления и фиброза [26]. С другой стороны, в настоящее время ожирение признано фактором риска развития почечной дисфункции, и в ряде исследований подтверждена связь ожирения, определяемого при расчете ИМТ, с ХБП. При этом наиболее прогностически неблагоприятным является висцеральное ожирение, которое более тесно связано с развитием и прогрессированием ХБП [27]. Ассоциированная с ожирением гиперлептинемия приводит к ремоделированию почечных сосудов, а компенсаторная гиперинсулинемия индуцирует релаксацию приносящей артерии, что ведет к гломерулярной гиперфильтрации и почечному повреждению, а это повышает риск развития ХБП и АГ при ожирении [28]. Жировая ткань сердца подразделяется на эпикардиальный жир - висцеральный слой перикарда и перикардиальный жир - париетальный слой перикарда. Несмотря на близкое расположение этих двух жировых депо, их анатомические и функциональные характеристики значительно отличаются (см. таблицу). Эпикардиальная жировая ткань определяется как висцеральный жир, расположенный между миокардом и висцеральным перикардом, кровоснабжающийся за счет ветвей коронарных артерий. Это жировое депо находится в непосредственной близости с миокардом боковой стенки правого желудочка и передней стенки ЛЖ, окружая правую коронарную и левую переднюю нисходящую артерии [29]. В свою очередь, перикардиальный жир расположен вне висцерального перикарда, непосредственно на внешней поверхности париетального перикарда и кровоснабжается преимущественно за счет ветвей маммарной артерии. Таким образом, перикардиальный в отличие от эпикардиального жира не имеет общего кровоснабжения с миокардом. Эпикардиальный жир, как и вся висцеральная жировая ткань, является активным эндокринным органом, синтезирующим различные биологически активные вещества, которые могут оказывать существенное негативное влияние на сердечную функцию. Результаты некоторых исследований показали: увеличение объема эпикардиального жира ассоциировано с развитием диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, которая остается одной из ведущих причин развития сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса ЛЖ, в том числе у больных без АГ [30, 31]. Учитывая, что эпикардиальный жир играет активную роль в метаболизме миокарда, увеличение его объема и активности ведет к митохондриальной дисфункции и нарушению метаболизма кардиомиоцитов, потенцируются процессы апоптоза кардиомиоцитов, что запускает процессы формирования диастолической дисфункции миокарда у больных с ожирением. Кроме того, ангиотензин II, в избытке секретируемый эпикардиальным жиром, повышает синтез фибробластов и способствует развитию фиброза миокарда, при этом фиброз может предшествовать развитию гипертрофии миокарда ЛЖ и приводить в итоге к развитию сердечной недостаточности. Эпикардиальный жир посредством описанных механизмов способствует развитию фиброза предсердий сердца, так как в норме небольшое количество эпикардиальной жировой ткани покрывает ушки предсердий, а также их поверхность. В исследовании S.Hatem и соавт. было выявлено, что избыточное количество эпикардиального жира и отложение жира в предсердной перегородке значительно повышают риск возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий [32]. В исследовании Framingham Heart Study и Multi Ethnic Study of Atherosclerosis было показано, что объем эпикардиального жирового депо является независимым предиктором риска не только диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, но и развития ИБС [33]. Впервые в 2003 г. Т.Mazurek и соавт. опубликовали данные, свидетельствующие о провоспалительном эффекте эпикардиального жира. Изучив биоптаты эпикардиальной жировой ткани и подкожной жировой клетчатки пациентов с ИБС, отобранных для шунтирования коронарных артерий, исследователи обнаружили в несколько раз более выраженную экспрессию воспалительных маркеров в эпикардиальной жировой ткани, но не в подкожной жировой клетчатке этих людей [34]. Подобные результаты были получены и в исследованиях A.Baker и соавт. [35]. Y.Hirata и соавт. обнаружили, что у пациентов с прогрессирующей ИБС в эпикардиальном жире больше провоспалительных макрофагов типа M1 (классически активированные) и меньше противовоспалительных макрофагов типа M2 (альтернативно активированные) по сравнению с лицами без ИБС [36]. Ассоциация между эпикардиальным жиром, поражением коронарного русла и риском развития ИБС может быть обусловлена потенцированием атеросклеротического поражения коронарных артерий в большей степени за счет локального паракринного и провоспалительного эффектов эпикардиального жира, чем за счет системного воспалительного действия ввиду анатомических особенностей - отсутствия фасции, отделяющей адвентицию коронарных артерий от эпикардиальной жировой ткани. В работах H.Park и соавт. показано, что толщина эпикардиального жира имеет достоверную взаимосвязь с размерами камер сердца, массой миокарда ЛЖ, показателями систолической и диастолической функций ЛЖ [37]. В ряде исследований выявлена корреляция его толщины с ОТ [38]. В исследовании G.Iacobellis и соавт. была показана взаимосвязь толщины эпикардиального жира со степенью АГ, выраженностью нарушений углеводного и липидного обменов, ИР. Также была зафиксирована корреляция между толщиной эпикардиального жира и висцеральной абдоминальной жировой тканью, причем более высокая корреляция наблюдалась при расчете объема висцеральной абдоминальной жировой ткани методом МРТ, чем при измерении ОТ [39]. В настоящее время эпикардиальный жир позиционируется как новый маркер высокого риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Представляют интерес изучение роли эпикардиальной жировой ткани в кардиометаболическом континууме, определение диагностической значимости различных визуализирующих методов количественного измерения эпикардиального жира и его взаимосвязей с висцеральным абдоминальным ожирением, а также возможность использования данного показателя для раннего выявления пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

About the authors

M O Azimova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: m.azimova@doconcall.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

N V Blinova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nat-cardio1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu V Zhernakova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: juli001@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c34h@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files