The role of b-blockers in the new revision of the 2018 European guidelines for the diagnosis and treatment of arterial hypertension in the patients with comorbidities

Full Text

В настоящее время неинфекционные заболевания вышли на первое место среди глобальных угроз современного здравоохранения, приводя ежегодно к 36 млн летальных исходов, что составляет приблизительно 2/3 от мирового числа смертей в год [1]. По показателям летальности среди всех смертей, ассоциированных с неинфекционными заболеваниями, одно из ведущих мест занимает сердечно-сосудистая патология и, в частности, артериальная гипертония (АГ) [1]. Важно отметить, что на сегод-няшний день у пациентов с АГ часто одновременно имеются коморбидные заболевания, которые существенно отягощают в целом общее состояние больного, ухудшают прогноз, а также затрудняют выбор наиболее рациональной и эффективной схемы лечения. Термин «коморбидность» произошел от латинского comorbidity: со - приставка, означающая «вместе», morbus - «болезнь». Исторически H.Kraemer (1995 г.) [2] и M. van den Akker (1996 г.) [3] определили коморбидность как сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента, вне зависимости от активности каждого из них. Принципиальным в этом понятии является присутствие единого патогенетического механизма, объединяющего наличие нескольких хронических заболеваний у одного пациента. В настоящее время некоторые авторы по-прежнему трактуют коморбидность именно так и противопоставляют этому термину другой термин - «мультиморбидность», когда у одного и того же пациента имеет место наличие множественных заболеваний, не связанных между собой доказанными на настоящий момент патогенетическими механизмами [4]. Существует и другая точка зрения: мультиморбидность - сочетание множества хронических или острых болезней и медицинских состояний у одного человека, при этом не делается акцент на единство или разность их патогенеза [5]. Следует отметить, что в развитых странах более 1/2 населения старших возрастных групп имеют 3 и более заболевания, и не менее чем у 20% пациентов наблюдается мультиморбидность [6]. В дополнение к этому распространенность коморбидных состояний среди пациентов с АГ выше, чем у лиц с нормальным уровнем артериального давления (АД) [6]. Проблема коморбидности в настоящее время является весьма актуальной темой, что находит свое отражение в увеличении количества разделов в международных клинических рекомендациях, посвященных особенностям терапии того или иного заболевания в условиях сочетанной патологии. Не стали исключением и обновленные рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology - ESC) и Европейского общества по АГ (European Society of Hypertension - ESH) по диагностике и лечению АГ, официальная печатная версия которых вышла в свет в августе 2018 г. [7]. Как и прежде, в них выделяют 5 основных классов антигипертензивных препаратов (АГП), в том числе и b-адреноблокаторы (b-АБ). В отличие от предыдущей редакции [8] в пересмотре 2018 г. в разделе по стратификации риска у пациентов с АГ введен новый фактор риска - частота сердечных сокращений (ЧСС) свыше 80 уд/мин, что с патогенетической точки зрения напрямую связано с активностью симпатической нервной системы. Исходя из этого, хотелось бы рассмотреть место b-АБ в лечении коморбидных пациентов с АГ с позиций новых европейских рекомендаций по диагностике и лечению данного заболевания [7]. В первую очередь, необходимо привести клинико-эпидемиологические особенности применения b-АБ у пациентов с заболеваниями, коморбидными АГ, при которых вышеуказанный класс АГП, согласно рекомендациям, представляет собой терапию 1-й линии. Это прежде всего ишемическая болезнь сердца (ИБС). На сегодняшний день доказана тесная взаимосвязь между АГ и ИБС. Так, в исследовании INTERHEART [9] было показано, что на популяционном уровне при наличии АГ риск инфаркта миокарда возрастает на 25%. В другой работе, регистре CALIBER (CArdiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records), объединившем в себе более 1 млн пациентов [10], продемонстрирована роль ИБС (стенокардия и инфаркт миокарда) у больных старше 30 лет с АГ как фактора, вносящего наиболее существенный вклад в сокращение количества лет жизни (на 43%) без сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано также влияние снижения АД и достижения целевых уровней АД в снижении риска развития инфаркта миокарда. Как показано в недавно проведенном метаанализе рандомизированных клинических исследований, снижение систолического АД (САД) на каждые 10 мм рт. ст. способствует уменьшению риска ИБС на 17% [11]. Важно подчеркнуть, что положительный эффект антигипертензивной терапии (АГТ) на снижение вероятности развития ИБС наблюдается и у пациентов с АГ высокого риска, в том числе и при наличии сахарного диабета [7]. Что касается целевых уровней АД у пациентов с ИБС, то данные исследований неоднозначны по этому вопросу. В целом, согласно Европейским рекомендациям целевое АД у этой категории больных должно быть ниже 130/80 мм рт. ст., если оно хорошо переносится пациентом, но выше 120/70 мм рт. ст., поскольку последнее значение служит тем пределом, ниже которого у лиц с ИБС вновь повышается сердечно-сосудистый риск [7]. Как уже отмечалось, АГП 1-й линии при наличии у пациента с АГ сопутствующей ИБС служат b-АБ. Препараты этой группы, как и АГП, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), способны улучшать прогноз у больных с инфарктом миокарда в анамнезе. В частности, в метаанализе M.Law и соавт. [12], объединившем в себе 147 рандомизированных клинических исследований и в общей сложности 464 тыс. человек, был продемонстрирован протективный эффект b-АБ в снижении риска развития повторных коронарных событий у пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда в сравнении с другими классами АГП (на 29 и 15% соответственно). Данный протективный эффект b-АБ сохраняется в течение нескольких лет после перенесенного инфаркта миокарда. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ [7] у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе в качестве АГТ 1-й линии должно рассматриваться применение b-АБ и АГП, блокирующих РААС. При наличии стенокардии препаратами выбора служат высокоселективные b-АБ, а также антагонисты кальция (IА класс рекомендаций). b-АБ классифицируются в соответствии со своими фармакологическими свойствами и способностью блокировать те или иные подтипы b-адренорецепторов [13]. Выделяют неселективные b-АБ, которые блокируют и b1-, и b2-рецепторы, и селективные, избирательно блокирующие b1-рецепторы [13]. Поскольку ткань миокарда содержит в основном b1-рецепторы, b1-АБ являются кардиоселективными препаратами и обладают меньшим количеством побочных эффектов, обусловленных блокадой b2-рецепторов в легких и периферических тканях. Эталонным представителем высокоселективных b1-АБ является бисопролол (оригинальный препарат Конкор®, «Мерк», Германия) [13-15]. В исследованиях, сравнивающих аффинность b-АБ, было установлено, что бисопролол обладает максимальной селективностью в отношении b1-рецепторов [13-16], тем самым обеспечивая наибольшую степень защиты от разрушительных последствий симпатической гиперактивации. Бисопролол сочетает в себе оптимальные характеристики с точки зрения гидрофильности и липофильности, объединяя преимущества как липофильных (например, высокую скорость абсорбции), так и гидрофильных b-АБ (например, длительный период полувыведения из плазмы, небольшой эффект первого прохождения) без соответствующих фармакокинетических недостатков. Считается, что именно эти фармакокинетические особенности бисопролола лежат в основе его кардиопротективных эффектов и обусловливают его высокий потенциал не только с точки зрения антигипертензивных эффектов, но и с позиций выраженной органопротекции. С точки зрения применения бисопролола при ИБС заслуживает внимания многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором E.De Muinck и соавт. [17] в течение 12 нед сравнивали эффективность и безопасность бисопролола 10 мг и атенолола 100 мг у 147 пациентов со стабильной ИБС. Всем участникам работы проводилась велоэргометрия, кроме того, больные заполняли дневники, в которых отражали частоту эпизодов ангинозных болей. Через 12 нед на фоне приема бисопролола произошло статистически значимое (p<0,05) снижение частоты еженедельных приступов стенокардии (с 5±0,5 до 2±0,6), пиковая способность переносить физическую нагрузку (произведение «ватты на минуты») достоверно (p<0,05) возросла, произошло статистически значимое (p<0,05) уменьшение выраженности депрессии сегмента ST при пиковой нагрузке. Следовательно, результаты данного исследования продемонстрировали, что бисопролол 10 мг обладает высокой эффективностью в лечении стабильной ИБС. Следует также привести результаты рандомизированного проспективного многоцентрового исследования DECREASE (the Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography) [18], в котором у пациентов высокого риска, имеющих положительные результаты стресс-эхокардиографии с добутамином и подвергшихся реконструктивным сосудистым хирургическим вмешательствам на брюшном отделе аорты и артериях нижних конечностей, изучали влияние периоперационной b-адренергической блокады бисопрололом на частоту возникновения нефатальных инфарктов миокарда и сердечно-сосудистую смертность в течение 30 дней после оперативного лечения. Бисопролол в стартовой дозе 5 мг назначали не позже чем за 1 нед до оперативного вмешательства, и его прием продолжался в течение 30 дней после него. По итогам работы было выявлено, что на фоне терапии бисопрололом в сравнении со стандартным лечением общий показатель периоперационной смертности и частоты нефатальных инфарктов миокарда был статистически значимо (p<0,001) ниже в 10 раз (!) - 3,4 и 34% соответственно. Кроме того, относительный риск развития нефатальных инфарктов миокарда и смерти от сердечно-сосудистых событий для пациентов, получающих бисопролол, оказался существенно ниже и составил 0,09 (95% доверительный интервал - ДИ 0,02-0,37). Определенные b-АБ также являются препаратами 1-й линии при наличии у пациента с АГ хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7]. Важно подчеркнуть, что АГ представляет собой главный фактор риска развития ХСН [7], и закономерным образом у большинства больных с ХСН в анамнезе есть указание на наличие АГ. Сердечная недостаточность может являться как следствием ИБС, которая, как правило, приводит к ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ), так и гипертрофии ЛЖ на фоне АГ. В последнем случае происходит нарушение процессов релаксации миокарда (диастолическая дисфункция), что предопределяет дебют ХСН с сохранной фракцией выброса ЛЖ. Дополнительными неблагоприятными факторами, потенцирующими возникновение ХСН при АГ, являются фиброзирование миокарда и структурная перестройка микроциркуляторного русла. Доказано [7], что контроль АД существенно снижает риск возникновения ХСН, а также частоту госпитализаций в связи с симптомами ХСН, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. Согласно рекомендациям [7], прием АГП у пациентов с ХСН и АГ должен быть инициирован при АД выше 140/90 мм рт. ст. На сегодняшний день остается дискутабельным вопрос целевого АД у данной категории пациентов. Однако в целом европейские эксперты рекомендуют избегать его снижения ниже значения 120/70 мм рт. ст. Вместе с тем ряд больных могут достигать АД ниже этих цифр в силу того, что они получают весь комплекс препаратов, назначаемых, исходя из актуальных согласительных документов по диагностике и лечению ХСН. И при хорошей переносимости ведение больного на таком уровне АД может быть продолжено, так как указанная схема лечения обеспечивает должную органопротекцию и улучшает прогноз [19]. Одной из главных причин применения b-АБ у пациентов с ХСН служит то, что они уменьшают смертность и заболеваемость у этой категории больных (в том числе у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ), причем в большинстве случаев безотносительно к сопутствующей терапии [7, 12]. Что касается применения именно бисопролола у больных с ХСН, то здесь необходимо привести результаты группы исследований CIBIS (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Studies), включающих в себя 3 широкомасштабных рандомизированных клинических исследования [20-22]. CIBIS I [20] представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния бисопролола на выживаемость больных с сердечной недостаточностью. В работе принял участие 641 пациент с ХСН III и IV функционального класса по классификации New York Heart Association (NYHA) и фракцией выброса ЛЖ менее 40%, больные находились на терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в сочетании с диуретиками. В CIBIS I было показано, что бисопролол достоверно улучшает функциональный статус пациентов - на фоне его приема в сравнении с группой плацебо у меньшего числа больных развивалась декомпенсация ХСН, требовавшая госпитализации в стационар (p<0,01); прием данного b-АБ сопровождался уменьшением выраженности симптомов ХСН минимум на один функциональный класс у статистически значимо (p=0,04) большего числа пациентов по сравнению с плацебо. Кроме того, в группе бисопролола наблюдалась тенденция к снижению общей смертности, внезапной сердечной смерти и смерти, связанной с желудочковой тахикардией. В исследование CIBIS II [21] сходным образом включались пациенты с ХСН III и IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса ЛЖ менее 35%, получавшие ИАПФ в сочетании с диуретиками. Исследование, как и CIBIS I, было многоцентровым двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым, однако более масштабным - группу бисопролола составили 1327 больных, группу плацебо - 1320. CIBIS II было прекращено досрочно после второго промежуточного анализа в силу того, что бисопролол привел к существенному снижению смертности. В группе бисопролола в сравнении с плацебо были достоверно ниже (на 34%) общая смертность (11,8 и 17,3% в группе бисопролола и плацебо соответственно; отношение рисков - ОР для группы бисопролола 0,66; 95% ДИ 0,54-0,81; p<0,0001); число внезапных сердечных смертей (3,6 и 6,3% в группе бисопролола и плацебо соответственно; ОР для группы бисопролола 0,56; 95% ДИ 0,39-0,80; p=0,0011); частота госпитализаций по любой причине (p<0,0006) и частота госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН (p<0,0001). Наконец, CIBIS III [22] представляло собой первое сравнительное многоцентровое рандомизированное открытое проспективное исследование с заслепленными конечными точками, оценивающее безопасность и эффективность стартового лечения ХСН в виде монотерапии b-АБ бисопрололом или ИАПФ эналаприлом. В работе приняли участие 1010 пациентов, которые были рандомизированы на две группы по 505 человек в каждой. Больные 1-й группы получали бисопролол в начальной дозе 1,25 мг однократно в сутки, пациенты 2-й - эналаприл 2,5 мг дважды в сутки. Период монотерапии в обеих группах длился 6 мес. Сразу же после его окончания к схеме лечения в 1-й группе добавлялся эналаприл, а во 2-й группе - бисопролол. Комбинированное лечение продолжалось с 6-го по 24-й месяц. Эффективность стратегий терапии в двух группах оценивалась с точки зрения комбинированной конечной точки, представляющей собой смерть от любых причин или факт госпитализации пациента, а также с позиции наступления каждой из вышеуказанных составных частей первичной точки по отдельности. При анализе данных всех пациентов, включенных в исследование, было показано, что стартовая терапия бисопрололом не уступает по эффективности начальному лечению эналаприлом: первичная конечная точка в группе стартовой терапии бисопролола возникла у 178 пациентов, в группе эналаприла - у 186 человек (абсолютная разность - 1,6%, 95% ДИ 7,6-4,4%; ОР 0,94; 95% ДИ 0,77-1,16; p=0,019). Кроме того, при анализе субгруппы пациентов с фракцией выброса ЛЖ менее 28% стартовая терапия бисопрололом в сравнении с эналаприлом оказывала статистически значимо более благоприятное влияние на развитие первичной конечной точки (ОР 0,61, 95% ДИ 0,44-0,85, р=0,003). Еще одним результатом CIBIS III стал тот факт, что бисопролол так же безопасен, как и эналаприл, при использовании в качестве монотерапии в начальной стадии лечения ХСН. Согласно обновленным Европейским рекомендациям по АГ [7] у больных с ХСН АГТ 1-й линии является применение ИАПФ или сартанов в сочетании с кардиоселективными b-АБ и диуретиками и/или антагонистами минералокортикоидных рецепторов (IA класс рекомендаций). Еще одним состоянием, сопутствующим АГ, при котором АГП 1-й линии служат b-АБ, является фибрилляция предсердий (ФП). Необходимо отметить, что индукцию при АГ нарушений ритма в целом и ФП в частности рассматривают как манифестацию «гипертонического сердца» [23]. АГ представляет собой наиболее часто встречающееся коморбидное заболевание у пациентов с ФП. Кроме того, как показано в исследованиях, не только повышенное, но даже высокое нормальное АД ассоциировано с развитием ФП [7]. Следует указать, что у большинства больных с сочетанием АГ и ФП наблюдается повышенная ЧСС, и в силу этого им показано назначение прежде всего b-АБ [24]. В дополнение к этому в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ подчеркивается способность b-АБ снижать риск развития ФП у пациентов с ХСН [7]. Способность b-АБ, в частности бисопролола, снижать риск развития ФП изучалась в ряде исследований. Так, G.Marazzi и соавт. [25] проводили сравнительный анализ эффективности высокоселективного b-АБ бисопролола и менее селективного представителя этого же класса препаратов карведилола в профилактике развития ФП у пациентов со сниженной фракцией выброса ЛЖ (менее 40%), перенесших аортокоронарное шунтирование (n=320; 231 мужчина; средний возраст 66±10 лет). Были сформированы 2 группы больных (160 человек в каждой), участники 1-й получали бисопролол в стартовой дозе 1,25 мг/сут, пациенты 2-й группы - карведилол 3,125 мг дважды в сутки. Лечение начиналось на 4-5-й день после операции шунтирования. Наблюдение за больными производилось до момента выписки из стационара. По результатам работы в группе бисопролола ФП возникла у 14,6% больных, в группе карведилола - у 23% (относительный риск 0,6, ДИ 0,4-0,9; p=0,032). Также в группе бисопролола было отмечено статистически значимо более выраженное снижение ЧСС. В другой работе [26] изучалась эффективность бисопролола при добавлении его к пропафенону у пациентов с недавно возникшим пароксизмом ФП (n=164; 83 мужчины; средний возраст 59 лет). Больные были рандомизированы на две группы по 82 человека в каждой. В 1-й группе пациентам назначался только пропафенон, участники 2-й - получали комбинированную терапию пропафеноном и бисопрололом. Оценка сердечного ритма производилась через 3, 6, 12 и 24 ч. Было обнаружено, что включение бисопролола в схему лечения приводит к статистически значимому увеличению числа успешных случаев восстановления синусового ритма. В группе комбинированного лечения через 6 ч от его начала ритм восстановился у 67,07% пациентов, в группе монотерапии пропафеноном - у 48,78% (p<0,05), через 12 ч аналогичные показатели составили 87,8 и 75,6% соответственно (p<0,05). В исследовании H.Ishiguro и соавт. [27] изучались антиаритмические эффекты бисопролола у пациентов с пароксизмальной формой ФП (n=136). В качестве анализируемых параметров использовались выраженность субъективной симптоматики, улучшение качества жизни и количество эпизодов ФП при суточном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ). Данные показатели оценивались в группах с зарегистрированными исходно пароксизмами ФП только в дневное время и в дневные и ночные часы, а также в группах, получавших только бисопролол или бисопролол в сочетании с другими антиаритмическими препаратами. Общий период наблюдения составил 24 мес. На фоне применения бисопролола 80% больных отметили уменьшение выраженности субъективной симптоматики, 76% указали на улучшение качества жизни, а у 62% не было выявлено эпизодов ФП при контрольном холтеровском мониторировании ЭКГ. У пациентов с ФП при отсутствии должного контроля ЧСС европейскими экспертами рекомендовано применение высокоселективных b-АБ или недигидропиридиновых антагонистов кальция как в качестве препаратов, оказывающих оптимальный пульсурежающий эффект, так и обеспечивающих эффективное снижение АД (класс рекомендаций IIa B) [7]. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ [7] применение b-АБ в составе препаратов терапии 1-й линии рассматривается также у пациентов с наличием патологии аорты. Хорошо известно, что постоянно существующее повышенное АД ассоциировано с умеренным расширением корня аорты. В то же время при выраженной дилатации аорты или при ее расширении в восходящем отделе следует исключать другую возможную этиологию: синдром Марфана, двухстворчатый аортальный клапан и пр. Независимо от причин у больных с патологией аорты целевые значения АД составляют ниже 130/80 мм рт. ст. В рекомендациях также подчеркивается, что у пациентов с синдромом Марфана применение b-АБ и/или блокаторов РААС способствует замедлению темпов дилатации аорты и снижению вероятности развития осложнений. Далее нам хотелось бы привести данные о коморбидных АГ заболеваниях, при которых высокоселективные b-АБ могут входить в состав АГТ. Сюда относятся хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет и сексуальная дисфункция. АГ представляет собой наиболее частую сочетанную патологию у пациентов с ХОБЛ, и сосуществование данных заболеваний имеет место у 2,5% населения [28]. Необходимо отметить, что у пациентов с ХОБЛ и АГ существенно повышен сердечно-сосудистый риск. В дополнение к этому оба заболевания обладают сходными экзогенными факторами риска, а сопутствующая ХОБЛ гипоксия еще больше увеличивает риск. Кроме того, терапия ХОБЛ, включающая в себя антихолинергические препараты и b2-агонисты пролонгированного действия, может оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, увеличивая ЧСС и АД [7]. У пациентов с АГ и коморбидной ХОБЛ необходимо проводить дифференцированный выбор АГП, поскольку последние могут нарушать функциональное состояние легких. В этом контексте предметом внимания являются, бесспорно, b-АБ, несмотря на доказанный факт того, что у больных ХОБЛ они сохраняют свои кардиопротективные свойства [29]. b-АБ способны еще больше угнетать исходно нарушенную базальную функцию легких при ХОБЛ, снижать эффективность как b2-агонистов короткого действия, используемых зачастую в качестве препаратов первой помощи при выраженной бронхообструкции, так и длительно действующих b2-агонистов, применяемых в схеме базисной терапии, а также затруднять дифференциальную диагностику ХОБЛ и бронхиальной астмы. Однако здесь есть исключение в виде высокоселективных b1-АБ, которые доказали свою безопасность при использовании у пациентов с ХОБЛ с различными сочетанными заболеваниями, в том числе и АГ [30]. Следует привести данные одного из метаанализов, целью которого явилась оценка переносимости кардиоселективных b-АБ (в том числе бисопролола) у пациентов с бронхообструктивным синдромом [31, 32]. Результаты показали, что одна доза кардиоселективного b-АБ вызывала в среднем незначительное (на 7%) уменьшение показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), что не сопровождалось усилением симптомов дыхательной недостаточности. При приеме b-АБ в течение нескольких дней показатели внешнего дыхания в группах не отличались от группы плацебо. Более того, отмечалось 9% улучшение ответа на ингаляционные b2-агонисты, что может быть связано с сенситизацией b2-адренорецепторов [32]. Также необходимо отметить, что терапия селективными b1-АБ снижает как общую, так и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ХОБЛ и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией [7, 31]. Есть также данные [28], что высокоселективные b1-АБ могут снижать частоту эпизодов острой бронхиальной обструкции на фоне обострений заболеваний легких и собственно уменьшать количество обострений ХОБЛ вне зависимости от тяжести обструкции воздухоносных путей. В недавнем клиническом исследовании у пациентов с остро декомпенсированной ХСН в сочетании с ХОБЛ смертность среди пациентов, не получавших b-АБ, была выше по сравнению с теми, кто принимал их [28, 33]. Применение b-АБ было единственным фактором в данной работе, статистически значимо взаимосвязанным с показателями смертности. В целом, согласно обновленным Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ [7], у пациентов с ХОБЛ АГП 1-й линии должны являться антагонисты кальция и блокаторы РААС или их комбинации. В случае же отсутствия должного контроля АД на такой АГТ необходимо рассматривать вопрос о включении в схему лечения высокоселективных b-АБ или тиазидных/тиазидоподобных диуретиков, обязательно принимая при этом во внимание возможное наличие у пациента иных сопутствующих заболеваний, диктующих необходимость их назначения (ИБС, ХСН). Следует отметить, что бисопролол как эталонный представитель высокоселективных b-АБ продемонстрировал в ряде работ свою безопасность и эффективность у пациентов с ХОБЛ. Так, P.Dorow и соавт. [34] в рандомизированном перекрестном двойном слепом исследовании сравнивали антигипертензивные и пульсурежающие эффекты бисопролола в дозе 20 мг и атенолола в дозе 100 мг, а также их влияние на спирометрические показатели (сопротивление дыхательных путей, ОФВ1, объем газовой фазы в полости грудной клетки) у больных с сочетанием ХОБЛ и стабильной стенокардии. Оценка изучаемых показателей проводилась исходно до введения препаратов и в течение 24 ч после их приема. Было обнаружено, что на фоне лечения атенололом, в сравнении с бисопрололом и плацебо, происходит статистически значимое (p<0,05 в обоих случаях) увеличение сопротивления дыхательных путей, которое отмечается уже через 4 ч после применения препарата и сохраняется по меньшей мере на протяжении суток. Сопротивление дыхательных путей в группе бисопролола на протяжении 24 ч после приема не отличалось от группы плацебо. Кроме того, через 24 ч после приема препаратов статистически значимое снижение ЧСС сохранялось только у пациентов, получавших бисопролол (p<0,01). Заслуживает внимания также многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование CIBIS-ELD (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study in Elderly) [35]. Его основной целью явился сравнительный анализ клинической эффективности и переносимости терапии бисопрололом и карведилолом у пациентов с ХСН пожилого возраста (старше 65 лет). Дозы препаратов титровались с промежутком в 2 нед до достижения целевой дозы бисопролола 10 мг, карведилола - 25 мг. В работу вошли 883 пациента, период наблюдения составил 12 нед. Среди прочих результатов в исследовании CIBIS-ELD было выявлено, что на фоне терапии карведилолом имели место статистически значимо более выраженное уменьшение объема форсированного выдоха (скорректированная разность средних 50 мл, 95% ДИ 4-95, р=0,03) и большая частота дозонезависимых неблагоприятных эффектов со стороны дыхательной системы по сравнению с группой бисопролола (10% в группе карведилола, 4% в группе бисопролола, р<0,001). Еще в одной работе сравнивалась эффективность и безопасность атенолола, метопролола и бисопролола у пациентов с изолированной систолической АГ и сопутствующим сахарным диабетом и/или ХОБЛ [36]. В работу вошли 42 пациента, 32 из них имели ХОБЛ. Средний возраст больных был около 64 лет, период наблюдения равнялся 8 нед. По итогам исследования было обнаружено, что у пациентов в группе бисопролола с сопутствующей ХОБЛ не происходило статистически значимых изменений пиковой объемной скорости выдоха. В то же время в группах атенолола и метопролола имело место статистически значимое снижение данного показателя (p<0,01 в обоих случаях). Еще одним заболеванием, при котором возможно включение b-АБ в схему АГТ, является атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей, входящее в группу патологических состояний, именуемых в литературе «заболевания артерий нижних конечностей» (ЗАНК). С клинических позиций выделяют асимптомное течение ЗАНК, перемежающуюся хромоту (по названию главного клинического симптома) и критическую ишемию конечности [37]. Все они, безусловно, являются разными стадиями единого патологического процесса - развития и прогрессирования атеросклероза. Во всем мире ЗАНК имеют место приблизительно у 202 млн человек, и из них 40 млн проживают в Европе [37]. ЗАНК, как правило, дебютируют после достижения пациентом возраста 50 лет, и их встречаемость увеличивается в геометрической прогрессии после 65 лет и в возрасте 80 лет составляет около 20% [37]. В высокоразвитых странах ЗАНК, особенно с наличием симптомов, в целом встречаются чаще у мужчин, однако по мере старения гендерные различия уменьшаются. Что касается частоты симптомных ЗАНК, то, по данным популяционных исследований, они имеют место в каждом 3-5-м случае [37]. Распространенность атеросклеротических поражений с тяжелой ишемией, угрожающей жизнеспособности конечности, относительно небольшая - 0,4%, ежегодная заболеваемость данным типом ЗАНК варьирует от 500 до 1 тыс. новых случаев в год на 1 млн человек и выше среди пациентов с сахарным диабетом [37]. Частота ампутаций нижних конечностей (как выше, так и ниже коленного сустава), ассоциированных с ЗАНК, оценивается в пределах 120-500 случаев на 1 млн [37]. Следует подчеркнуть, что за последнее десятилетие число больных с ЗАНК возросло (приблизительно на 23%), это связано со старением населения в мире, увеличением доли лиц пожилого возраста, а также с широкой распространенностью сахарного диабета и курения [37]. У больных с ЗАНК, с одной стороны, повышен риск развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, а с другой стороны, увеличен риск ампутации конечностей [37-39]. Причем у пациентов с перемежающейся хромотой прогноз в большей степени связан с повышенным риском коронарных и цереброваскулярных неблагоприятных событий (в связи с одновременным поражением коронарных и сонных артерий) - они развиваются гораздо чаще, чем критическая ишемия конечностей [37]. У 40-60% пациентов с ЗАНК одновременно имеются ИБС и поражение брахиоцефальных артерий [37]. В исследовании PARTNERS (Peripheral Arterial Disease Awareness, Risk and Treatment: New Resources for Survival) [40] у 13% из обследованных больных с лодыжечно-плечевым индексом меньше 0,90 не было ИБС или поражения сонных артерий, у 16% - отмечены ЗАНК в сочетании с симптомной ИБС или поражением сонных артерий, у 24% - выявлены симптомные ИБС и поражение сонных артерий при нормальном значении лодыжечно-плечевого индекса. Как уже было констатировано выше, у больных с перемежающейся хромотой существует высокий риск развития инфаркта миокарда и инсульта: по сравнению с обычной популяцией риск инфаркта миокарда у них повышен на 20-60%, риск смерти от ИБС - в 2-6 раз, риск инсульта, в том числе смертельного, - на 40% [37]. Согласно Европейским рекомендациям 2018 г. по диагностике и лечению АГ у пациентов с ЗАНК АГП 1-й линии являются блокаторы РААС в сочетании с антагонистами кальция или диуретиками [7]. Однако применение высокоселективных b-АБ у данной категории больных также может быть рассмотрено (класс рекомендаций IIa B) при недостаточном контроле АД. Необходимо отметить, что, как следует из результатов двух метаанализов [41, 42], применение b-АБ у пациентов с ЗАНК не приводило к усилению выраженности симптомов перемежающейся хромоты. И, таким образом, использование b-АБ остается одной из возможных стратегий АГТ у пациентов с АГ и ЗАНК, особенно при наличии сопутствующих показаний к назначению этого класса АГП (например, при коморбидной ИБС). Также важно подчеркнуть, что больные с ЗАНК относятся к категории очень высокого риска, и снижение АД служит одним из важнейших этапов в комплексе мероприятий, направленных на уменьшение такого риска. Вместе с тем следует помнить, что у лиц с критической ишемией конечностей снижение АД необходимо проводить медленно и постепенно, поскольку это может усугубить нарушение перфузии пораженных атеросклеротическим процессом тканей. В целом у пациентов с АГ и ЗАНК терапия должна быть комплексной и включать в себя не только АГП, но и применение статинов и антиагрегантов наравне с изменением образа жизни (в первую очередь, отказом от курения). Следует отметить, что на сегодняшний день имеются данные об отсутствии отрицательного влияния бисопролола на периферическое кровообращение и липидный спектр крови. Так, в перекрестном исследовании L.Van de Ven и соавт. [43] сравнивалось влияние бисопролола 10 мг и лизиноприла 20 мг на параметры кровоснабжения нижних конечностей у пациентов с АГ с наличием синдрома перемежающейся хромоты на фоне поражения периферических артерий (n=11) и без такового (n=11). Изучались эффекты данных препаратов на АД, перфузию нижних конечностей, сосудистое сопротивление, расстояние, которое могут пройти пациенты, показатели лазерной допплеровской флоуметрии и параметры утилизации кислорода тканями чрескожным методом. Как следует из результатов работы, на фоне лечения обоими препаратами у пациентов с перемежающейся хромотой произошло статистически значимое (p<0,05 в обоих случаях) увеличение дистанции ходьбы в среднем с исходных 264 до 313 м в группе бисопролола и до 400 м в группе лизиноприла. При исследовании кровообращения в сосудах нижних конечностей ни лизиноприл, ни бисопролол не оказали статистически значимого влияния на сосудистое сопротивление. В другой работе [44] оценивалось влияние бисопролола и карведилола на исходы у больных с ЗАНК, перенесших первое в жизни стентирование в бедренно-подколенном сегменте. Ретроспективно была сформирована группа пациентов, принимавших после эндоваскулярного вмешательства бисопролол (n=251, 303 оперированные конечности) и карведилол (n=187, 229 конечностей). Средний возраст пациентов составлял 73 года, период наблюдения - 27±17 лет. Первичным исходом являлась первичная проходимость стента, в качестве вторичных исходов рассматривались вторичная проходимость стента, общая выживаемость, отсутствие тяжелых осложнений со стороны оперированной конечности (в том числе необходимость реваскуляризации и ампутации). Было выявлено, что в группе бисопролола по сравнению с терапией карведилолом имеет место статистически значимо более высокая частота сохранности как первичной проходимости стента (82,4 и 73,6% соответственно, р=0,0006), так и вторичной (93,5 и 88,1% соответственно, p=0,0004), а также у большего числа больных отсутствовали тяжелые послеоперационные осложнения (79,6 и 67,9% соответственно, р<0,0001). В исследовании R.Fogari и соавт. [45] сравнивали влияние длительной (до 3-х лет) терапии бисопрололом (в суточной дозе 10 мг), пропранололом (160 мг/сут) и атенололом (100 мг/сут) и мепиндололом (10 мг) на метаболизм липидов. По итогам работы ни один из b-АБ не оказывал влияния на уровень общего холестерина, а бисопролол и неселективный b-АБ с внутренней симпатомиметической активностью мепиндолол статистически значимо не изменяли показатели холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). В то же время терапия пропранололом и атенололом приводит к достоверному снижению ХС ЛПВП уже через 6 мес лечения, которое далее усугубляется. Следовательно, благодаря высокой b1-селективности, бисопролол, в отличие от некоторых других b-АБ, не оказывает влияния на метаболизм липидов. Еще одним клинически важным состоянием, при котором согласно рекомендациям [7] возможно рассматривать вопрос о включении b-АБ в схему АГТ, является сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом одной из довольно характерных черт служит наличие АГ, причем в ряде случаев маскированной АГ, а также нарушение суточного профиля АД, по типу нон-диппер, что само по себе ассоциируется с повышением риска тех или иных сердечно-сосудистых осложнений [7, 47]. В исследованиях доказано [7], что контроль АД у данной категории пациентов позволяет снизить частоту основных макро- и микрососудистых осложнений (терминальная стадия хронической болезни почек, ретинопатия, альбуминурия), а также в целом уменьшить у них показатели смертности. При решении вопроса о выборе оптимальной схемы АГТ у пациентов с сахарным диабетом одной из важных задач служит оценка наличия у больного ортостатической гипотензии, которая может быть довольно выраженной в силу дисрегуляции сосудистого тонуса на фоне диабетической нейропатии. Начинать АГТ у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется при офисном АД выше 140/90 мм рт. ст. Здесь уже на старте лечения следует назначать комбинированную АГТ, и АГП 1-й линии в такой ситуации являются ИАПФ или сартаны в сочетании с антагонистами кальция и/или тиазидными/тиазидоподобными диуретиками [7]. Что касается целевых значений АД у пациентов с сахарным диабетом, то, как следует из обновленных Европейских рекомендаций по диагностике и лечению АГ, данный вопрос остается дискутабельным. Эксперты советуют рассматривать два уровня целевого АД - первой целью АГТ у больных сахарным диабетом должно являться АД ниже 140/80 мм рт. ст., и при хорошей его переносимости возможно снижение САД ниже 130 мм рт. ст. (второе целевое значение), поскольку такое АД ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инсульта. В то же время в рекомендациях появилась нижняя граница САД - 120 мм рт. ст., меньше которой, согласно мнению экспертов, АД снижать не целесообразно. Необходимо подчеркнуть, что бисопролол не оказывает негативного влияния на углеводный обмен. Так, в исследовании [47] сравнивалось влияние трех b-АБ (атенолола, карведилола и бисопролола) на параметры углеводного и липидного обмена у лиц с АГ и метаболическим синдромом. В работе приняли участие 98 пациентов (средний возраст составил 50,1±1,2 года, индекс массы тела - 32,3±0,35 кг/м2, исходное АД - 164,3±1,4/92,3±0,9 мм рт. ст.). Все больные были разделены на 3 группы: пациенты 1-й группы получали карведилол в дозе 12,5-25 мг 2 раза в день, больным 2-й группы назначили атенолол в дозе 50-100 мг 1 раз в сутки, а 3-й - бисопролол в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки. Период наблюдения составил 4 мес. В результате авторы зафиксировали равноэффективное снижение АД во всех трех группах, однако влияние трех b-АБ на метаболические параметры существенно и принципиально различалось. Так, на фоне лечения атенололом отмечено значительное увеличение уровня глюкозы натощак - на 74,5%, а также через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы - на 17%. В то же время на фоне терапии бисопрололом снизились уровни глюкозы натощак (на 5,6%) и инсулина натощак (на 11%). Заслуживает особого внимания то, что в группе бисопролола отмечено достоверное улучшение чувствительности тканей к инсулину - индекс HOMA (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance - гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину) снизился достоверно на 17,4%. В группе карведилола показатели глюкозы не изменились, уровень инсулина натощак и индекс HOMA снизились. Что касается параметров липидного обмена, то на фоне лечения бисопрололом снизились уровни триглицеридов (на 8,2%) и общего холестерина (на 9,4%). В дополнение к этому в цитируемом выше исследовании сравнительной эффективности бисопролола, атенолола и метопролола у пациентов с АГ и сопутствующей ХОБЛ, и/или сахарным диабетом [36] в группе бисопролола не отмечено статистически значимых изменений уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема препарата, в то время как в группах атенолола и метопролола наблюдалось статистически значимое снижение уровня глюкозы. Другим состоянием, при котором возможно рассмотрение вопроса о включении в схему АГТ высокоселективных b-АБ, является сексуальная дисфункция в сочетании с АГ. Необходимо отметить, что у пациентов с АГ в сравнении с лицами с нормальным уровнем АД сексуальная дисфункция встречается чаще и служит одной из причин низкой приверженности АГТ, а также обусловливает исключение из схемы лечения ряда АГП [7]. В крупном метаанализе проспективных когортных исследований было четко продемонстрировано, что эректильная дисфункция является достоверным независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности и в таком контексте может рассматриваться как ранний маркер поражения сосудов [48, 49]. Как известно, ряд классов АГП могут провоцировать и/или усиливать сексуальную дисфункцию, к ним относятся тиазидные и тиазидоподобные диуретики, неселективные b-АБ, АГП, действующие на центральную нервную систему (например, клонидин). В противоположность этому ИАПФ, сартаны, антагонисты кальция и высокоселективные b-АБ с вазодилатирующими свойствами или улучшающие функцию эндотелия (например, бисопролол) либо нейтральны с точки зрения сексуальной функции, либо даже способны оказывать благоприятные эффекты на нее [7]. Положительные эффекты бисопролола на сексуальную активность у мужчин были продемонстрированы в исследовании C.Broekman и соавт. [50], в котором данный b-АБ назначался мужчинам либо с впервые диагностированной АГ, либо в качестве новой схемы АГТ в связи с неэффективностью ранее применяемых АГП. Возраст больных составлял от 25 до 70 лет и, согласно критериям включения, у них отсутствовали заболевания, влияющие на сексуальную функцию. Для анализа воздействия бисопролола на половую сферу использовалась анкета-опросник с оценкой качественных и количественных показателей сексуальной жизни. На фоне применения бисопролола отмечалось улучшение таких параметров сексуальной жизни, как устойчивость эрекции во время коитуса, продолжительность полового акта и сексуальная удовлетворенность. В другой работе [51] было показано, что бисопролол, в отличие от атенолола и метопролола, не влияет на эректильную составляющую по шкале МКФ (мужская копулятивная функция) и оказывает положительное влияние на линейную скорость кровотока при допплерографическом исследовании в arteria dorsalis penis. Таким образом, согласно новейшим Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ высокоселективные b-АБ, и прежде всего эталонный представитель класса бисопролол (оригинальный препарат Конкор®, «Мерк», Германия), по-прежнему входят в состав АГТ 1-й линии и могут применяться при большом количестве различных клинических ситуаций, в том числе у пациентов с АГ с мультиморбидными заболеваниями.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A I Kochetkov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ak_info@list.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files