Evaluation of effectiveness and safety of the first Russian-manufactured generic bosentan use in patients with pulmonary arterial hypertension

Full Text

В последнее десятилетие в России для лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) с успехом применяются специфические лекарственные препараты, влияющие на патогенетические процессы формирования эндотелиальной дисфункции, пролиферации клеток, воспаления, фиброза и другие, происходящие в легочном сосудистом русле и приводящие к формированию сердечно-сосудистого ремоделирования [1]. Мишенями для лекарственного воздействия являются гиперактивация системы эндотелина-1, дефицит эндогенного оксида азота и простациклина (рис. 1). Бозентан являлся первым представителем антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), рекомендованным к применению у пациентов с ЛАГ в Российской Федерации. В Европе и США он изучался у пациентов с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ) и ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ СЗСТ), начиная с 2001 г. Затем была показана его эффективность при ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией (ЛАГ ВИЧ), ЛАГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца (ЛАГ ВПС), у детей, у пациентов с сохранным функциональным классом (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и при хронической тромбоэмболической ЛГ [2, 3]. Ключевыми рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), посвященными изучению эффективности и безопасности лечения бозентаном у больных ЛАГ, являются AC-351 [4], BREATHE-1 (Bosentan Randomized Thial of Endothelin Antagonist Therapy) [5], BREATHE-4 [6], BREATHE-5 [7], EARLY [8]. В РКИ AC-351 длительностью 12 нед включались больные ИЛГ или ЛАГ СЗСТ ФК III; в BREATHE-1 - с ИЛГ (70%) и ЛГ СЗСТ III (91,4%) и IV (8,4%) ФК. РКИ BREATHE-4 и BREATHE-5 изучали эффективность и безопасность у больных ЛАГ ВИЧ и ЛАГ ВПС соответственно. В 2008 г. завершилось исследование EARLY, которое показало замедление клинического ухудшения (3,2% против 14% соответственно), уменьшение прогрессии ФК у пациентов на ранних стадиях ЛАГ (ФК II). В 2011 г. в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова завершилось пилотное исследование по оценке эффективности и безопасности оригинального бозентана в дозах 125 и 250 мг/сут у российских больных ИЛГ [9]. Таким образом, бозентан в настоящее время обладает наибольшей доказательной базой среди всех препаратов патогенетической терапии при ЛАГ и рекомендован к применению при ЛАГ II и III ФК в качестве препарата 1-й линии с наивысшим классом и уровнем доказательности IA [10]. С конца 2017 г. в арсенале лекарственных препаратов специфической терапии появился первый российский препарат из класса АРЭ - бозентан Бозенекс® (фармацевтическая компания «Сотекс», РФ), который имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности терапии Бозенексом у больных ЛАГ в течение 24 нед. Материалы и методы В исследование включались пациенты, наблюдавшиеся в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России в период с 01.12.2017 по 31.09.2018 и получающие Бозенекс® («Сотекс», Россия). Критериями включения в исследование были: возраст старше 18 лет; верифицированный диагноз ИЛГ или ЛАГ ВПС; отрицательная острая фармакологическая проба с ингаляционным оксидом азота в анамнезе; прием стандартной лекарственной терапии ЛАГ (блокаторы кальциевых каналов, диуретики, гликозиды, антикоагулянты или антиагреганты) в стабильных дозах в течение как минимум последних 3 мес. К критериям исключения относились: возраст моложе 18 лет; ЛАГ другой этиологии (СЗСТ, ВИЧ-инфекция, портальная гипертензия); ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца; ЛГ, обусловленная заболеваниями легких и/или гипоксией; хроническая тромбоэмболическая ЛГ; несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста; беременность, лактация; артериальная гипертония; стойкая гипотония, систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению теста с 6-минутной ходьбой (Т6МХ); печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, исходное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза. Из 42 пациентов (100% женщин) у 22 терапия Бозенексом была инициирована впервые, у 20 - осуществлен перевод с предшествующего приема оригинального препарата бозентана (Траклир, Actelion Pharmaceuticals Ltd., Швейцария). Всем пациентам проводилось комплексное обследование с оценкой функционального состояния (ФК по ВОЗ, дистанция в Т6МХ с определением степени одышки по Боргу и сатурации капиллярной крови кислородом - SaO2), рентгенографии органов грудной клетки, эхокардиографии (ЭхоКГ), катетеризации правых отделов сердца (КПОС). Кроме эффективности оценивались переносимость и безопасность терапии. Наблюдение в среднем длилось 24±2 нед. Все включенные пациенты завершили участие в исследовании. Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Statistica v. 10 for Windows (Stat SoftInc, USA). Проверка соответствия распределения показателей нормальному закону проводилась по величине коэффициентов асимметрии и эксцесса и критериям Колмогорова-Смирнова. Распределение в группах соответствовало нормальному. Статистической обработкой материала предусматривалось получение комбинационных таблиц, диаграмм, графиков и аналитических показателей: структуры (р), средних величин (М) и стандартных отклонений (± std). Для сравнения количественных показателей разных групп пациентов использовался t-критерий Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05. Результаты Из 42 пациентов, включенных в исследование, у 35 был установлен диагноз ИЛГ и у 7 - ЛАГ была ассоциирована с ВПС (4 пациента с малыми дефектами межпредсердной или межжелудочковой перегородки; 3 пациента с резидуальной ЛАГ вследствие коррекции простых ВПС спустя более чем 3 года). Средний возраст на момент включения составил 40,1±12,3 года в группе инициации терапии и 42,5±13,4 года - в группе переключения. У 45% в группе начала терапии был установлен II, у 55% - III ФК; в группе переключения 16% имели I, 58% - II и 26% - III ФК. Среди пациентов, которым была инициирована терапия бозентаном, 63,6% ранее не получали ЛАГ-терапию, у 36,4% препарат присоединялся к терапии силденафилом в дозе 60 мг/сут. Среди пациентов группы переключения 65% ранее получали монотерапию бозентаном, а 35% находились на комбинированной терапии бозентаном 250 мг/сут и силденафилом 60 мг/сут. Длительность предшествующей терапии силденафилом составила в среднем 18±4 нед для группы инициации Бозенекса и 16±5 нед - для группы переключения (р>0,05). При оценке функциональной способности в группе инициации терапии к 24-й неделе была выявлена положительная динамика. Зарегистрировано достоверное улучшение ФК в виде увеличения доли пациентов со II ФК, появление I ФК (рис. 2). Через 24 нед в группе переключения достоверных изменений не зарегистрировано. При проведении Т6МХ отмечен прирост дистанции +53,1 м (p<0,01) спустя 24 нед. После переключения также отмечался прирост дистанции +14,8 м, но изменения не достигли достоверности (рис. 3). Исходно в 1-й группе степень одышки по Боргу составляла 2,8±1,5, во 2-й - 2,5±1,1. Достоверного снижения степени одышки по Боргу к 24-й неделе наблюдения отмечено не было: 2,6±1,2 и 2,3±1,3 соответственно (р>0,05). Был выявлен незначительный прирост SaO2 как на фоне назначения бозентана - с 95,4±2,4 до 95,9±1,9%, так и в группе переключения - с 96,2±2,2 до 96,9±1,5% (p>0,05). При проведении ЭхоКГ через 24 нед после инициации терапии было выявлено достоверное снижение уровня систолического давления в легочной артерии (СДЛА), уменьшение площади правого предсердия (ПП). Различия остальных показателей в этой группе, а также в группе переключения не достигли статистической значимости (табл. 1). При анализе результатов рентгенографии органов грудной клетки в обеих группах значения кардиоторакального индекса (КТИ), коэффициента Мура (процентное отношение расстояния от наибольшей выпуклости дуги ЛА до срединной линии к половине ширины грудной клетки), коэффициента Люпи (процентное отношение расстояния от наиболее выпуклой точки ЛА до первого деления правой ветви ЛА к поперечнику грудной клетки) не достигли статистической значимости (табл. 2). По данным КПОС зарегистрированы положительные изменения среднего давления в ЛА (ДЛАср), среднего давления в ПП (ДППср) и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС). Остальные показатели в этой группе и значения в группе переключения не достигли статистической значимости (табл. 3). При оценке переносимости терапии бозентаном 125 мг/сут к 4-й неделе ни у одного из пациентов не было отмечено повышения уровня печеночных трансаминаз более 2 границ нормальных значений. Через 4 нед всем пациентам, согласно установленным алгоритмам терапии, доза была увеличена до 250 мг/сут. За весь период наблюдения у 2 пациентов из группы назначения отмечалось транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз до 1,5-2 норм, не требующее отмены или коррекции дозы препарата (табл. 4). В группе переключения на 3-и сутки было отмечено повышение АЛТ и АСТ от 3 до 5 верхних границ нормы, которое вначале было расценено как побочное явление, связанное с приемом Бозенекса. Однако повышение уровня печеночных трансаминаз позже было зарегистрировано у пациентки, не принимающей препараты из группы АРЭ. Анализируя оба случая, мы пришли к заключению, что такая реакция может быть связана с применением сопутствующей терапии, которая в обоих случаях совпадала и могла приводить к повышению печеночных ферментов в интервале 3-5 дней от момента назначения. Случаев клинического ухудшения зарегистрировано не было. Из других побочных эффектов наиболее часто регистрировались головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и чувство прилива жара к лицу, которые были кратковременными и не потребовали снижения дозы или отмены лечения (см. табл. 4). Не было выявлено ни одного случая снижения гемоглобина ниже 110 г/л, гипотонии и отеков конечностей в обеих группах. Таким образом, терапия Бозенексом в течение 24 нед характеризовалась хорошей переносимостью и не сопровождалась клинически значимыми нежелательными явлениями. Обсуждение Опыт применения бозентана насчитывает более 15 лет. Его эффективность ранее была изучена в серии исследований у пациентов с ЛАГ. Вместе с тем появление на рынке отечественного генерического препарата (Бозенекс®) вызывает много вопросов у пациентов и практических врачей относительно его эффективности и безопасности, что и диктует потребность в проведении исследований в этом ключе. В данной работе были оценены результаты 24-недельной терапии у больных ЛАГ, которым Бозенекс® назначался впервые или вследствие переключения с терапии оригинальным препаратом. У пациентов 1-й группы были зарегистрированы улучшение функциональной способности, а также положительная динамика по данным проведенного инструментального обследования. Так, при проведении ЭхоКГ выявлено достоверное снижение СДЛА (-4 мм рт. ст.) и площади ПП (-0,9 см2). Стоит отметить, что результаты других работ также демонстрируют небольшие дельты значений. В исследовании BREATHE-1 были выявлены увеличение конечно-диастолической площади левого желудочка - ЛЖ (+4,2 см2, р=0,003), уменьшение конечно-диастолической площади правого желудочка - ПЖ (-2,3 см2, р=0,057) [5]. В проведенной ранее в ИКК им. А.Л.Мясникова пилотной работе по изучению эффективности бозентана в РФ также имелось достоверное снижение СДЛА (-5,4 мм рт. ст.) у пациентов, получающих его в дозе 125 мг/сут [9]. Вместе с тем у пациентов, принимавших рекомендованную дозу 250 мг/сут, статистически значимых различий не отмечено. Также у пациентов отмечалось увеличение конечно-диастолического размера ЛЖ - КДР ЛЖ (+0,6 см, p<0,05). При оценке кардиометрических показателей при проведении рентгенографии органов грудной клетки отмечены незначительные положительные изменения коэффициентов Мура и Люпи, а также КТИ. Ранее количественные рентгенографические показатели ЛАГ никогда не оценивались в качестве критериев эффективности лечения в рамках РКИ, вероятно, в силу большой инертности этих изменений. Так и в нашей ранее проведенной работе из перечисленных показателей статистически значимые изменения были выявлены лишь по коэффициенту Мура (-0,2%, р=0,01) [11]. Результаты ЭхоКГ и рентгенографии органов грудной клетки скорее свидетельствуют о необходимости длительного лечения для достижения эффекта обратного ремоделирования, в то время как ответ гемодинамических показателей происходит значительно быстрее. При проведении КПОС спустя 24 нед выявлены статистически значимое положительное изменение ДЛАср (-6,7 мм рт. ст.), ДППср (-1,6 мм рт. ст. с достижением нормальных значений) и ЛСС (-293,2 дин×с/см-5). Если сравнивать с ранее проведенными работами, то средние значения снижения ДЛАср одинаковы с исследованием АС-351 (-6,7 мм рт. ст.); чуть ниже, чем в проведенной нами ранее работе (-8,6 мм рт. ст.). ДППср снизилось меньше, чем в исследовании АС-351, однако в настоящей работе оно изначально было не очень высоким и достигло нормальных значений. Обращает на себя внимание меньшая дельта снижения значений ЛСС спустя 24 нед терапии Бозенексом в сравнении с бозентаном, но в данной ситуации сопоставить эти результаты сложно. Во-первых, в исследовании АС-351 все включенные пациенты имели III ФК. Если сравнивать с исследованием EARLY, в которое включались пациенты со II ФК, то динамика снижения в нашей работе более значимая (-28% против 22,6% в EARLY). Наиболее приемлемым для сравнения является исследование Т.В.Мартынюк и соавт. [9], в которое были включены пациенты со II (35,3%), III (47,1%) и IV ФК (17,6%). Дельта снижения ЛСС в этой работе была больше, однако абсолютное значение, до которого ЛСС снизилось, оставалось выше (936,9±400,2 дин×с/см-5), чем в настоящем исследовании. Как и в других работах, 24-недельная терапия Бозенексом приводила к улучшению ФК (ВОЗ): 16% пациентов улучшили ФК до I, число больных с ФК III уменьшилось в 2,1 раза. Прирост дистанции в Т6МХ составил +53,1 м, что сопоставимо с BREATHE-1 (+44 м) и работой Т.В.Мартынюк и соавт. (+46,4 м). У 20 пациентов, получающих ранее терапию бозентаном, замена Траклира на Бозенекс® не привела к достоверному ухудшению ни по одному из оцениваемых показателей. Отмечен дополнительный прирост дистанции в Т6МХ +14,8 м, однако изменения не достигли статистической значимости. За период наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая прогрессирования ЛАГ или развития серьезных нежелательных явлений. Из наиболее частых побочных эффектов, зарегистрированных у пациентов на фоне приема Траклира [12], головная боль и инфекции верхних дыхательных путей после назначения Бозенекса регистрировались реже (9,1% против 15%; 9,1% против 22% соответственно). После замены Траклира на Бозенекс® частота этих побочных эффектов не отличалась от таковой при инициации терапии. Частота жалоб на чувство прилива жара к лицу и нарушение функции печени у пациентов, получающих Бозенекс®, впервые была сопоставима с таковой у пациентов, получающих Траклир (4,5% против 4%; 9,1 против 11% соответственно). Среди пациентов группы переключения в одном случае было отмечено повышение АЛТ и АСТ от 3 до 5 верхних границ нормы на 3-и сутки. Однако этот случай требует детального разбирательства, так как нельзя исключить связь нарушения функции печени в ответ на назначение сопутствующей терапии. В исследованной нами группе больных не было зарегистрировано случаев развития отеков нижних конечностей, снижения артериального давления и уровня гемоглобина ниже 110 г/л, связанных с приемом Бозенекса. На фоне назначения препарата не зарегистрировано снижения сатурации кислородом капиллярной крови. Таким образом, проведенное исследование демонстрирует положительные эффекты назначения терапии Бозенексом на клинико-гемодинамические показатели, а также улучшение функциональной способности пациентов с ЛАГ II-III ФК (ВОЗ). Переключение лечения с Траклира на отечественный аналог Бозенекс® не приводило к ухудшению этих показателей. На фоне приема Бозенекса были зарегистрированы побочные эффекты, характерные для данного класса лекарственных препаратов; частота их не превышала заявленную ранее.

About the authors

O A Arkhipova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga_ark@list.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

S E Gratsianskaya

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a; 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files