Target levels of blood pressure in the elderly and very old patients with chronic kidney disease without frailty

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) является основным фактором риска развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) независимо от ее причины [1]. В новых европейских рекомендациях целевые уровни артериального давления (АД) у пациентов с сочетанием АГ и ХБП сформулированы как 130-139/70-70 мм рт. ст. у пациентов всех возрастных групп, в том числе в возрасте 65-79 лет и 80 лет и старше [1]. Какова же доказательная база в отношении целевых цифр АД у этой категории пациентов? Эффекты снижения АД у пациентов с ХБП были предметом многих метаанализов. Так, один более ранний метаанализ показал, что у пациентов с недиабетической ХБП наиболее медленное прогрессирование ХБП отмечается при целевых значениях систолического АД (САД) в диапазоне 110-119 мм рт. ст. у пациентов с альбуминурией более 1 г/сут, а у пациентов с протеинурией менее 1 г/сут наименьший риск развития ХБП был достигнут при САД<140 мм рт. [2]. Однако в систематическом обзоре не удалось продемонстрировать, что у больных с недиабетической ХБП достижение целевого уровня АД<130/80 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска развития неблагоприятных событий в большей степени, чем достижение целевого уровня менее 140/90 мм рт. ст. [3]. В большом ретроспективном когортном исследовании, в котором участвовали 398 419 пациентов с АГ, из которых 30% пациентов были с сахарным диабетом (СД), самый низкий риск развития терминальной стадии почечной недостаточности и смертности отмечен при САД 137 мм рт. ст. и диастолическом АД (ДАД) 71 мм рт. ст., причем при САД<120 мм рт. ст. обнаружена тенденция к увеличению риска смертности [4]. Более поздний систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ) для оценки взаимосвязи более интенсивного по сравнению с менее интенсивным контролем АД со снижением риска смертности у пациентов с ХБП III-V стадии был проведен R. Malhotra и соавт. [5]. В этот обзор было включено 17 РКИ (см. таблицу), в которых в общей сложности участвовали 15 924 пациентов в возрасте 18 лет и старше с ХБП III-V стадии (без их стратификации). В 6 исследованиях были исключены пациенты с СД 1-го типа (СД 1), 3 исследования исключали пациентов с обоими типами СД, 4 исследования включали пациентов с СД 2-го типа (СД 2). Исходный средний уровень САД составлял 148±16 мм рт. ст. как в группе более интенсивного снижения АД, так и в группе менее интенсивного снижения АД. За период наблюдения (от 2,8 до 4,9 года, в среднем 3,6 года) среднее значение САД в группе более интенсивного снижения АД уменьшилось на 16 мм рт. ст. (до 132 мм рт. ст.), а в группе менее интенсивного снижения АД - на 8 мм рт. ст. (до 140 мм рт. ст.). Авторы показали, что у данной категории больных более интенсивный контроль АД в сравнении с менее интенсивным приводил к снижению смертности от всех причин на 14,0% (относительный риск - ОР 0,86; 95% доверительный интервал - ДИ 0,76-0,97, р=0,01), этот вывод не имел значительной гетерогенности и оказался сопоставимым при анализе подгрупп: тип лечения в группе сравнения (плацебо или менее интенсивное снижение АД), медиана продолжительности наблюдения (менее 3 лет против 3 лет и более), включение пациентов с СД (да/нет), тяжесть ХБП (уровень креатинина в сыворотке крови менее 2,0 мг/дл или клиренс креатинина более 30 мл/мин/1,73 м2 против уровня креатинина в сыворотке 2,0 мг/дл и более или клиренс креатинина 30 мл/мин/1,73 м2 и менее), исходное значение САД (менее 140, 140-160 и более 160 мм рт. ст.) или достигнутые значения САД в группе с более интенсивным снижением (САД<125, 125-135 и более 135 мм рт. ст.). Учитывая, что на итоговый результат данного исследования во многом повлияло включение в него результатов исследования SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) [6], авторы провели специальный анализ включенных исследований без учета SPRINT, однако результаты оказались сходными - ОР 0,88 (95% ДИ 0,78-0,99; р=0,05). В трех исследованиях, включенных в данный метаанализ, сравнивали влияние уровней контроля АД на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с АГ без СД (см. таблицу). В одном из них, исследовании AASK (The African American Study of Kidney Disease and Hypertension) [7], не обнаружено преимуществ в замедлении прогрессирования ХБП в группе более интенсивного снижения АД (среднее достигнутое АД 128/78±12/8 мм рт. ст.) в сравнении с группой менее интенсивного снижения АД (среднее достигнутое АД 141/85±12/7 мм рт. ст.); р=0,24. Другое исследование, R. Toto и соавт. [8], также показало, что темпы снижения СКФ в группе более интенсивного снижения АД (среднее ДАД 80 мм рт. ст., среднее САД 133±3 мм рт. ст.) и менее интенсивного снижения АД (среднее ДАД 87 мм рт. ст., среднее САД 138±2 мм рт. ст.) статистически значимо не отличались (р>0,25). В исследовании SPRINT [9] было показано, что среди пациентов с АГ и ХБП без СД достижение целевых значений САД<120 мм рт. ст. по сравнению с САД<140 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска развития основных сердечно-сосудистых событий (ССС) и смертности от всех причин без изменения СКФ или частоты снижения СКФ на 50% и более от исходного уровня или развития терминальной почечной недостаточности. Интересным представляется тот факт, что в группе с исходно сохранной функцией почек (СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2) частота такого события, как снижение СКФ на 30% и более до значения СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, было статистически значимо выше в группе интенсивной терапии, чем в группе стандартной терапии (1,21% в год против 0,35% в год, отношение шансов 3,49; 95% ДИ 2,44-5,10, р<0,001). Кроме того, частота развития острого почечного повреждения в группе интенсивной терапии встречалась гораздо чаще (отношение шансов 1,66, р<0,001), что не исключает возможность неблагоприятного почечного исхода при долгосрочной терапии при более низких целевых уровнях САД. Четыре исследования оценивали преимущества для функции почек от снижения АД у пациентов с СД 2 (см. таблицу) - ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) hypertensive [10] и normotensive [11], UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group) [12] и ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) [13], в трех из них у пациентов была также АГ [10, 12, 13]. Ни в одном из этих исследований не было выявлено преимуществ для функции почек более интенсивного снижения АД по сравнению с менее интенсивным. Так, в исследовании ABCD hypertensive [10] обсуждаются результаты 5,3-летнего наблюдения 470 пациентов в возрасте от 45 до 74 лет с СД 2 и АГ и оценивается эффект интенсивной (средний возраст 57,5±0,5 года) и умеренной терапии АГ (средний возраст 57,2±0,5 года) с использованием низолдипина по сравнению с эналаприлом. Пациенты с АГ, определяемой как ДАД≥90 мм рт. ст. на исходном уровне, были рандомизированы на группу интенсивного контроля АД (целевое ДАД 75 мм рт. ст.) и группу умеренного контроля АД (целевое ДАД 80-89 мм рт. ст.). В результате исследования среднее достигнутое АД составляло 132/78 мм рт. ст. в группе интенсивного снижения АД и 138/86 мм рт. ст. в группе умеренного снижения АД. В течение 5-летнего периода наблюдения не было выявлено различий между группами интенсивного и умеренного снижения АД и изменением клиренса креатинина у пациентов, рандомизированных в группу низолдипина и эналаприла. После первого года лечения АГ клиренс креатинина стабилизировался в группах как интенсивного, так и умеренного снижения АД у пациентов с исходной нормо- (<30 мг/сут) или микроальбуминурией (30-300 мг/сут). Напротив, у пациентов, имеющих на момент начала исследования альбуминурию (>300 мг/сут), наблюдалось устойчивое снижение клиренса креатинина на 5-6 мл/мин/1,73м2 в год в течение всего периода наблюдения как в группе интенсивной, так и в группе умеренной терапии АГ. Не было также никакой разницы у пациентов с прогрессированием ХБП от нормоальбуминурии до микроальбуминурии (в группе интенсивной терапии 25% против 18% в группе умеренной терапии, р=0,20) или от микроальбуминурии до явной альбуминурии (в группе интенсивной терапии 16% против 23% в группе умеренной терапии, р=0,28). В исследовании UKPDS [12] приняли участие 1148 пациентов с АГ и СД 2 (средний возраст 56 лет, среднее АД на момент начала исследования 160/94 мм рт. ст.); 758 пациентов были направлены на жесткий контроль АД (АД<180/105 мм рт. ст.) и 390 - на менее жесткий контроль (АД<150/85 мм рт. ст.) со средним периодом наблюдения 8,4 года. Через 6 лет исследования в группе более жесткого контроля АД меньшая доля пациентов имела концентрацию альбумина в моче 50 мг/л и более, снижение риска на 29% (р=0,009), а для протеинурии 300 мг/л и более снижение риска на 39% (р=0,061) не достигло статистической значимости. Снижение риска как для концентрации альбумина в моче 50 мг/л и более, так и для протеинурии 300 мг/л и более через 9 лет наблюдения не было значимым. Не было значимых различий и между группой жесткого и менее жесткого контроля АД в концентрации креатинина в плазме крови или в доле пациентов, у которых было увеличение концентрации креатинина в плазме крови в два раза. В субанализе исследования ADVANCE [13] оценивались эффекты антигипертензивной терапии - АГТ (периндоприл 4 мг + индапамид 1,5 мг) в сравнении с плацебо у пациентов с СД 2 и ХБП. Всего участвовали 10 640 пациентов, средний возраст 66 лет, у 6125 не было ХБП, у 2482 - ХБП I или II стадии и 2033 - III стадии и выше. Преимущества АГТ в отношении риска развития основных ССС (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) и почечных исходов были одинаковыми у всех пациентов, независимо от стадии ХБП. Напротив, абсолютное снижение риска примерно увеличилось вдвое у пациентов с ХБП III стадии и выше по сравнению с теми, у кого ХБП не было. На каждые 1 тыс. пациентов с ХБП III стадии и выше, получавших лечение в течение 5 лет, АГТ предотвратила 12 ССС по сравнению с 6 случаями на 1 тыс. пациентов без ХБП. Другой, также более поздний систематический обзор W. Tsai и соавт. [24] представляет результаты анализа взаимосвязи между интенсивным контролем АД и прогрессированием ХБП у пациентов с недиабетической ХБП (СКФ от 13 до 70 мл/мин/1,73 м2, протеинурия от ≤0,5 до 10 г/сут, креатинин сыворотки крови от <1,5 до 7,0 мг/дл). Данный обзор включал в себя 9 РКИ (8127 пациентов в возрасте от 37 до 74 лет, средний возраст 55 лет), средняя продолжительность наблюдения составила 3,3 года (диапазон 1,6-7,0 года). Анализ показал, что по сравнению со стандартным контролем АД (менее 140/90 мм рт. ст.) интенсивный контроль АД (менее 130/80 мм рт. ст.) не имел значимых преимуществ в годовой скорости снижения СКФ (средняя разница 0,07; 95% ДИ -0,16-0,29 мл/мин/1,73 м2 в год), в увеличении сывороточного креатинина в 2 раза или 50% снижении СКФ (ОР 0,99; 95% ДИ 0,76-1,29), в развитии терминальной почечной недостаточности (ОР 0,96; 95% ДИ 0,78-1,18), развитии комбинированной конечной точки по неблагоприятным почечным событиям (ОР 0,99; 95% ДИ 0,81-1,21) или смертности от всех причин (ОР 0,95; 95% ДИ 0,66-1,37). Интересно, что наблюдалась тенденция к замедлению скорости снижения уровня СКФ у пациентов с протеинурией 1 г/сут и более (средняя разница 0,75; 95% ДИ -0,40-1,89мл/мин/1,73м2 в год; p для взаимодействия 0,15) [17, 19] и к снижению риска развития терминальной почечной недостаточности у лиц с уровнем протеинурии 0,5 г/сут и более (ОР 0,92; 95% ДИ 0,70-1,21; p для взаимодействия 0,43) [7, 19] при более интенсивном контроле АД (среднее АД<92 мм рт. ст. против среднего АД 102-107 мм рт. ст. или АД<130/80 мм рт. ст. против ДАД<90 мм рт. ст.). В данный метаанализ были включены два исследования пожилых пациентов: JATOS [25] и SPRINT [9]. В субанализе исследования JATOS [25] авторы оценивали влияние функции почек на сердечно-сосудистые исходы (инсульт и сердечно-сосудистые заболевания - ССЗ) у пожилых пациентов 65-85 лет (средний возраст 74 года) с устойчивой АГ (САД≥160 мм рт. ст.) и исходным уровнем креатинина в сыворотке крови менее 1,5 мг/дл-1 (n=4418). Случайным образом сформированные группы с более интенсивным снижением АД (целевое САД<140 мм рт. ст., среднее САД в конце исследования 135,9/74,8 мм рт. ст., n=2212) и менее интенсивным снижением АД (целевое САД 140-160 мм рт. ст., среднее САД в конце исследования 145,6/78,1 мм рт. ст., n=2206), на фоне терапии эфонидипином гидрохлоридом (блокатор кальциевого канала типа T/L), период наблюдения составил около 2 лет. Группы были разделены на подгруппы с исходной СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2 (среднее СКФ 73 мл/мин/1,73 м2) или менее 60 мл/мин/1,73 м2 (среднее СКФ 49 мл/мин/1,73 м2). Средние уровни САД и ДАД, уровень глюкозы крови натощак, распространенность расширения сердца/гипертрофии левого желудочка, СД и дислипидемии не различались между группами в более интенсивной и менее интенсивной терапии как у пациентов с исходным СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2, так и в группе с исходным СКФ<60 мл/мин/1,73 м2. В результате исследования через 2 года наблюдения почечные конечные точки, оцениваемые по удвоению уровня сывороточного креатинина или терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализной терапии, наблюдались у 8 пациентов в группе более интенсивного лечения и 9 пациентов в группе менее интенсивного лечения (р=0,804). Аналогичным образом стратегия контроля АД (более интенсивное или менее интенсивное лечение) не влияла на частоту возникновения почечных событий в любой из подгрупп: у пациентов с базовой СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, с СД, мужского пола, протеинурией в начале исследования или у пациентов в возрасте старше 75 лет. Уровень СКФ в группе более интенсивной и менее интенсивной терапии за время наблюдения равномерно увеличился (от 59,4 до 62,0 мл/мин/1,73 м2 в группе более интенсивного лечения, р<0,0001, и от 58,8 до 61,4 мл/мин/1,73 м2 в группе менее интенсивного лечения, р<0,0001) без статистически значимых различий СКФ на конец исследования между группами (р=0,3737). Кроме того, у пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 отмечалось более выраженное увеличение СКФ - с 48,8 до 55,0 мл/мин/1,73 м2 в группе более интенсивного снижения АД (р<0,0001) и с 48,8 до 54,9 мл/мин/1,73 м2 в группе менее интенсивного снижения АД (р<0,0001). Анализ подгрупп на основании фактически достигнутого АД на конец исследования показал, что у пациентов с достигнутым САД≥160 мм рт. ст. не наблюдалось статистически значимого увеличения СКФ, тогда как у пациентов с достигнутой САД<160 мм рт. ст. отмечалось статистически значимое увеличение СКФ (р<0,05), причем наиболее значимый прирост был в группе с САД 150-160 мм рт. ст. (р<0,01). У пациентов с достигнутым САД≥160 мм рт. ст. и СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 прирост СКФ был значим (р<0,05), однако он был гораздо ниже, чем у пациентов с достигнутой САД<160 мм рт. ст. (р=0,0021). Изменения СКФ были дополнительно оценены на основе категоризации профилей пациентов (возраста, наличия СД или протеинурии). Уровень СКФ был значительно выше у пациентов моложе 75 лет, чем у пациентов 75 лет и старше во всех контрольных временных точках за период лечения (р<0,0001), и повышался в обеих возрастных группах в течение периода наблюдения (для пациентов моложе 75 лет р<0,0001; для пациентов 75 лет и старше р=0,0003). У пациентов с СД СКФ имела тенденцию к увеличению, хотя и не достигла статистической значимости (р=0,2550). У пациентов с протеинурией СКФ оставалась неизменной в течение периода наблюдения (р=0,3431). В подгруппах пациентов в возрасте моложе 75 лет и 75 лет и старше с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 также отмечалось повышение СКФ (р<0,0001). Аналогично увеличение СКФ наблюдалось и у пациентов с СД (р=0,0016), но СКФ не изменялась в течение всего периода исследования у пациентов с протеинурией (р=0,5328). Интересно, что увеличение СКФ у пациентов сопровождалось исчезновением протеинурии в течение периода наблюдения, как в группе с исходной СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2 (с 57,7±14,1 до 60,1±16,5 мл/мин/1,73 м2, n=215), так и в группе с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 (от 48,7±6,7 до 52,7±13,3 мл/мин/1,73 м2, n=133). Частота ССС, как правило, была выше у пациентов с исходной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, чем у пациентов с СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2, хотя разница не достигла статистической значимости (р=0,1723), причем при сравнении групп с более и менее интенсивной терапией АГ различий у пациентов с исходной СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2 (р=0,9553) или СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 (р=0,9714) отмечено не было. В подгруппе с САД≥160 мм рт. ст. в конце исследования отмечалась более высокая частота ССС, чем в других подгруппах (р<0,0001) как у пациентов с исходной СКФ≥60 мл/мин/ 1,73 м2, так и у пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 без статистически значимых различий между группами с достигнутыми САД<130, 130-140, 140-150 и 150-160 мм рт. ст. Протеинурия на момент начала исследования являлась сильным предиктором риска ССС (р=0,0001) у пациентов с исходной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,0001), но не у пациентов с относительно сохранной почечной функцией (для пациентов с СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2, р<0,3). Повышенные риски были ассоциированы главным образом с почечными событиями (ОР 21,95, 95% ДИ 2,45-196,30, р=0,006), цереброваскулярными событиями (ОР 2,10, 95% ДИ 1,10-4,00, р=0,024) и незначительно - с ССС (ОР 2,58, 95% ДИ 0,97-6,86, р=0,059). При оценке корреляции между частотой ССС и изменениями СКФ было показано, что частота ССС увеличивалась по мере снижения СКФ как в группе более интенсивной терапии (р=0,0024), так и в группе менее интенсивной терапии (р=0,0002). Эта тенденция была более выраженной у пациентов с исходными значениями СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при снижении СКФ на 20% и более (р=0,0002 для группы более интенсивной терапии и р=0,0001 для группы менее интенсивной терапии). А у пациентов с исходной СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2 не было отмечено существенных различий между значениями СКФ и частотой ССС (р=0,4). При оценке всей популяции пациентов между двумя группами лечения (более интенсивной и менее интенсивной терапией) в отношении изменений СКФ и частоты развития ССС значимого различия обнаружено не было ни в группе с исходной СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2, ни в группе с исходной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, субанализ, проведенный в исследовании JATOS, показал, что частота ССС у пожилых пациентов выше в подгруппе с протеинурией или со сниженной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно, не зависит от системного АД. Как всегда, особняком стоят результаты анализа подгрупп пациентов с ХБП исследования SPRINT [6]. Он включил в себя 2646 участников (28,3%) из общей когорты (n=9361), имеющих ХБП на момент начала исследования. Средний возраст участников составил 71,9±9,3 года, а 43,9% из них были 75 лет и старше. Среднее АД на момент начала исследования составляло 139,2±16,1/74,9±12,2 мм рт. ст. Пациенты были разделены на 2 группы: группу интенсивного снижения АД (целевой уровень САД<120 мм рт. ст., n=1330) и группу стандартной АГТ (целевой уровень САД<140 мм рт. ст., n=1316). Медиана периода наблюдения составила 3,3 года. Первичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 112 пациентов в группе интенсивного снижения АД и у 131 пациента - в группе стандартного снижения АД (ОР 0,81; 95% ДИ 0,63-1,05). В группе интенсивного снижения АД также выявлен более низкий риск смертности от всех причин (ОР 0,72; 95% ДИ 0,53-0,99). Снижение СКФ≥50% от исходного уровня или развитие терминальной почечной недостаточности (первичная почечная конечная точка) наблюдалось у 15 пациентов в группе интенсивного снижения АД и у 16 пациентов в группе стандартного снижения (ОР 0,90, 95% ДИ 0,44-1,83). После первых 6 мес лечения в группе интенсивного снижения АД отмечена несколько более высокая скорость снижения СКФ (-0,47 против -0,32 мл/мин/1,73 м2 в год, р<0,03) в сравнении с группой стандартного снижения АД. Между двумя группами лечения не было выявлено различий в общем количестве серьезных неблагоприятных событий и неблагоприятных событий, связанных с гипотонией, синкопальными состояниями, брадикардией, падениями, гипонатриемией, гипернатриемией или ортостатической гипотензией. Тем не менее обнаружен повышенный риск развития гипокалиемии (ОР 1,87, 95% ДИ 1,02-3,34), гиперкалиемии (ОР 1,36, 95% ДИ 1,01-1,82) и острого почечного повреждения (ОР 1,46, 95% ДИ 1,10-1,95) в группе интенсивного снижения АД по сравнению с группой стандартного снижения АД. Авторы исследования SPRINT сделали вывод о том, что среди пациентов с ХБП и АГ без СД целевые значения САД<120 мм рт. ст. по сравнению с САД<140 мм рт. ст. снижают риск развития основных ССС и смертности от всех причин без изменения СКФ или частоты снижения СКФ≥50% от исходного уровня или развития терминальной почечной недостаточности. Однако, о чем уже многократно говорилось выше, в этом исследовании был использован другой метод измерения АД: приводимые цифры АД в исследовании SPRINT не соответствуют таковым при рутинном измерении АД. Таким образом, результаты клинических исследований и метаанализов крайне противоречивы: в некоторых из них у больных с ХБП обнаружены преимущества снижения АД<130 мм рт. ст. в плане снижения смертности, сердечно-сосудистого риска и темпов прогрессирования ХБП, а в других исследованиях подобных преимуществ выявить не удалось. Для окончательного ответа на вопрос о целесообразности снижения АД у больных с ХБП<130 мм рт. ст. необходимо проведение крупных специально спланированных РКИ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Olga D Ostroumova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ostroumova.olga@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof.

Marina S Cherniaeva

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Email: Pilya.ru@mail.ru
Cand. Sci. (Med.)

References

Supplementary files