Drug-induced arterial hypertension

Full Text

Распространенность артериальной гипертонии (АГ) за последние годы заметно выросла, и в будущем ее рост продолжится, в первую очередь, благодаря увеличению средней продолжительности жизни, а также в связи с увеличением числа пациентов с ожирением, что является одним из главных факторов риска повышения артериального давления (АД) [1]. Одной из основных причин вторичной АГ, зачастую игнорируемой, поскольку врачи о ней практически не информированы, является медикаментозно-индуцированная (лекарственная) АГ, поскольку некоторые лекарственные средства (ЛС) в силу разных механизмов повышают АД. У лиц с изначально нормальным АД, без АГ, это может быть причиной развития вторичной АГ. У пациентов же, страдающих эссенциальной АГ (гипертонической болезнью), они являются недооцениваемой причиной недостижения целевого уровня АД, снижения эффектов антигипертензивной терапии вплоть до развития рефрактерной АГ, провоцируют непредвиденное повышение АД [1]. Эти препараты могут быть как безрецептурными, т.е. свободно продаваться в аптеках, так и рецептурными, назначенными врачом для острых или хронических заболеваний. Наиболее часто лекарственно-индуцируемую АГ вызывают стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), симпатомиметические препараты, стимуляторы деятельности центральной нервной системы (ЦНС) - алкоголь, амфетамин, другие терапевтические препараты (сибутрамин, противорвотные препараты, физостигмин, леводопа, лефлуномид, гормон роста, гормоны щитовидной железы, рекомбинантный человеческий эритропоэтин), антидепрессанты, иммуносупрессоры, антиангиогенные препараты, анестетики, тяжелые металлы, токсины и даже некоторые пищевые добавки (женьшень, лакрица и др.) [2, 3]. ЛС, вызывающие лекарственно-индуцированную АГ, механизмы их гипертензивного действия и меры по профилактике и коррекции суммированы в таблице. Назначение врачом новых ЛС пациентам, получающим антигипертензивную терапию, в обязательном порядке должно учитывать их влияние на риск развития лекарственно-индуцированной АГ. Назначения препаратов, вызывающих повышение АД, следует либо избегать, либо, в том случае, если альтернативные схемы лечения невозможны, обязателен строгий контроль уровня АД у пациента (включая метод домашнего мониторирования АД) и, при необходимости, коррекция проводимой антигипертензивной терапии. Возросший интерес к проблеме лекарственно-индуцированной АГ, большую значимость этой проблемы для реальной клинической практики отражает и появление в новых европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2018 г. специального раздела, посвященного данному вопросу [1]. Развитие лекарственно-индуцированной АГ реализуется посредством ряда патофизиологических механизмов: задержка натрия c последующим увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), активация симпатической нервной системы, прямое воздействие на гладкую мускулатуру артериол, существуют и другие, не до конца изученные механизмы [2]. Лекарственно-индуцированная АГ может также являться результатом фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия [2]. Подозревать наличие лекарственно-индуцированной АГ, в первую очередь, следует у лиц с впервые диагностированной АГ, а также у пациентов, ранее имевших хорошо контролируемую АГ (стабильные целевые цифры АД) при возникновении у них эпизодов необъяснимого повышения АД (без четкой взаимосвязи с физической или психоэмоциональной нагрузкой). Очень важен правильно собранный анамнез с фокусом на тщательную оценку принимаемых пациентом ЛС, особенно вновь назначенных, а также купленных в аптеке самостоятельно, в том числе безрецептурных, это позволит избежать лишних и/или дорогостоящих исследований и ненужных назначений дополнительных антигипертензивных ЛС. При отмене ЛС, вызывающего лекарственно-индуцированную АГ, АД возвращается к исходным значением, что является доказательством ятрогенной причины АГ. Острое повышение АД после начала лечения определенными препаратами обычно сопровождается появлением клинических симптомов - головных болей, тошноты, головокружений, помутнения зрения, тревожности, явлений диспноэ, болей в грудной клетке. Имеются данные, что симптоматика более выражена у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также с «предгипертензией» [2]. Рассмотрим отдельные ЛС, обусловливающие развитие лекарственно-индуцированной АГ Кортикостероиды Несмотря на то что АГ развивается у 70-80% пациентов с синдромом Кушинга, только у 15-20% АГ становится побочным эффектом терапии высокими дозами синтетических кортикостероидов, обладающих меньшей минералокортикоидной активностью по сравнению с кортизолом [4, 5]. У здоровых людей инфузия кортизола в течение нескольких дней или же пероральное введение дексаметазона приводит к повышению систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) прямо пропорционально вводимым дозам [6-8]. Это доказывает, что гипертензивный эффект кортикостероидов дозозависим. Механизм данного явления мультифакториален: кортикостероиды увеличивают ОЦК (задержка натрия и воды, так называемый объемзависимый механизм повышения АД), увеличивают сердечный выброс и периферическое сопротивление [2, 9]. Кроме того, они повышают чувствительность сосудов к катехоламинам благодаря прямому действию препаратов на сосудистую стенку [8]. Они также увеличивают синтез ангиотензина II и уменьшают синтез оксида азота [2, 9]. Наиболее выражена задержка жидкости на фоне приема флудрокортизона или гидрокортизона - кортикостероидов со значительной минералокортикоидной активностью [10]. Более того, флуоропреднизолон и 9a-флуорокортизол обладают значительной минералокортикоидной активностью, чаще всего они способствуют появлению клинической картины псевдогиперальдостеронизма (повышение содержания натрия в крови и повышение АД, гипокалиемический метаболический алкалоз и сниженные уровни ренина и альдостерона плазмы) [11]. Начало терапии кортикостероидами у пациентов с уже имеющейся АГ ведет к еще большему повышению АД по сравнению с лицами с изначально нормальным АД и обусловливает ухудшение контроля АД. Длительное лечение высокими дозами кетоконазола или другими препаратами, которые ингибируют стероидогенез на ферментативном уровне, также может привести к развитию АГ посредством минералокортикоидных эффектов [12]. Пациентам с уже имеющейся АГ при необходимости проведения терапии кортикостероидами необходимо назначать минимально эффективные их дозы с минимальной продолжительностью курса, чтобы избежать развития этого побочного эффекта. Для коррекции кортикостероидиндуцированной АГ следует рекомендовать пациенту снижение потребления жидкости, в качестве медикаментозной антигипертензивной терапии используют диуретики с обязательным контролем калия крови [2]. Заслуживает особого внимания тот факт, что даже чрезмерное или долгосрочное местное лечение кортикостероидами может обусловливать повышение АД. Кожные мази, носовые спреи или глазные капли, содержащие кортикостероиды, также могут стать причиной развития лекарственно-индуцированной АГ [2]. Половые гормоны, оральные контрацептивы Ранее считалось, что за повышение АД при приеме оральных контрацептивов (ОК) отвечает исключительно эстрогеновый компонент. В дальнейшем при проведении ряда исследований выяснилось, что прогестиновый компонент также оказывает значимое влияние на этот процесс. В частности, наблюдение 30 женщин с АГ, ассоциированной с приемом высоких доз ОК с содержанием эстрогена 30 мг и прогестерона 1-4 мг, выявило значительное снижение АД через 6 мес после снижения дозы комбинированного препарата или замены его на монотерапию прогестероном, но, что важно, к исходным цифрам (до начала приема комбинированных ОК) оно не вернулось, что подтвердило выдвинутую теорию о причастности к повышению АД прогестерона [13]. Кроме того, было проведено исследование женщин, принимавших фиксированную дозу этинилэстрадиола - 50 мкг и 3 разные дозы прогестерона, которое также выявило корреляцию цифр АД в зависимости от дозы принимаемого прогестерона [14]. Женщины с семейным анамнезом АГ или имевшие АГ во время беременности имеют повышенный риск развития как эссенциальной, так и лекарственно-индуцированной АГ [15]. В частности, исследование, включавшее в себя наблюдение 415 женщин, не страдавших ранее АГ, продолжавшееся в течение 6-12 мес, показало, что повышение ДАД встречалось статистически значимо чаще у женщин, имеющих в анамнезе повышение АД во время беременности [16]. Риски также увеличены у курящих женщин, женщин, страдающих ожирением и/или сахарным диабетом [17]. Исследование, включавшее в себя 46 тыс. женщин в возрасте старше 15 лет, 50% из которых принимали ОК, а 50% - нет, выявило, что АГ в 2-2,5 раза чаще встречалось у женщин 1-й группы [18]. Механизм повышения АД на фоне приема ОК связан с задержкой натрия и последующим увеличением ОЦК благодаря действию на минералокортикоидные рецепторы или же путем повышения концентраций ангиотензиногена [17]. Механизм появления АГ при приеме ОК можно объяснить еще и тем, что эстрогены, входящие в состав ОК, оказывают стимулирующее влияние на сердечную мышцу, увеличивая ударный и минутный объем [19]. Как следствие, одновременное увеличение минутного объема крови и повышение ОЦК ведут к развитию АГ у данных пациенток. При этом риск развития АГ прямо пропорционален принимаемым дозам, особенно эстрогенов [2]. В современных контрацептивных препаратах уровень гормонов в сравнении с таковым в 1960-е годы понижен на 90% в отношении прогестагенного элемента и на 70-80% - в отношении эстрогенного [19]. Тем не менее комбинированные ОК на сегодняшний день способны индуцировать АГ - приблизительно в 5% случаев [1]. Кроме того, чем дольше женщина принимает ОК, тем больше риски возникновения у нее АГ: через 5 лет приема ОК частота ее развития повышается в 1,5-3 раза [19]. Лечение рака предстательной железы эстрогенами также может провоцировать появление лекарственно-индуцированной АГ [2]. Женщинам с эндометриозом или пациентам с наследственным ангионевротическим отеком могут назначать даназол - полусинтетический андроген, этот препарат способствует задержке натрия и воды с последующим повышением АД [20]. Интересно, что дроспиренон в комбинации с эстрадиолами способен нейтрализовать эстрогениндуцированную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [21, 22]. Более того, как у молодых женщин, изначально имеющих нормальные цифры АД, так и у женщин в постменопаузе и страдающих АГ, комбинация дроспиренона с эстрадиолами не вызывает повышения АД [23-26]. Было проведено исследование, включавшее в себя 56 женщин в возрасте 20-40 лет с диагностированной эссенциальной АГ, принимающих антигипертензивные препараты - АГП (70% - диуретики, в том числе в качестве монотерапии), использовавших (26 женщин принимали 20 мкг эстрадиола и 3 мг дроспиренона) и не использовавших ОК в течение последних 6 мес. Исследование не выявило повышения цифр АД у пациенток, принимавших ОК [27]. Полученные результаты можно объяснить с точки зрения сходства в строении и фармакологическом действии дроспиренона и спиронолактона, которые, в свою очередь, сходны с эндогенным прогестероном, обладающим антиминералокортикоидной активностью. Как уже говорилось ранее, такой побочный эффект ОК, как появление вторичной АГ или повышение цифр АД при уже имеющейся эссенциальной АГ, проявляется при приеме данных препаратов в высоких дозах, особенно выделяют роль эстрогенного компонента. Поэтому ОК принято подразделять в соответствии с количеством в них эстрогенного компонента. Соответственно, выделяют высоко- (этинилэстрадиол 50 мкг/таб.), низко- (этинилэстрадиол 30-35 мкг/таб.) и микродозированные препараты (этинилэстрадиол 20 мкг/таб.) [28]. Количество прогестинового компонента в разных препаратах варьирует, содержание его в низкодозированных препаратах может превышать его количество в высокодозированных. Эстроген-заместительная терапия в постменопаузе может незначительно повышать АД [2]. Известно, что в постменопаузальный период падает как продукция эстрогенов, так и продукция гестагенов в организме женщины. Следуя указанным механизмам влияния данных гормонов на развитие АГ, следовало бы ожидать нормальных цифр АД в постменопаузальный период, но этого не происходит. Дело в том, что эстрогены, помимо всего прочего, воздействуют на специфические рецепторы половых гормонов, находящиеся в сосудистой стенке, оказывая тем самым антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудов, и тем самым подавляют секрецию коллагена этими клетками [29]. Помимо этого, эстрогены обладают эндотелийзависимым и эндотелийнезависимым сосудорасширяющими эффектами, способствуют улучшению функции эндотелия и подавлению тока кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы [29]. Прогестерон, в свою очередь, также принимает участие в регуляции тонуса артериол, действуя подобно антагонистам кальция [29]. Наряду с этим он снижает реабсорбцию натрия вследствие антиальдостеронового действия на уровне почечных канальцев, обладая своего рода антиминералокортикоидным эффектом, о чем говорилось ранее [29]. Поэтому может показаться, что назначение ОК должно нивелировать гипертензивные эффекты, но результаты наблюдений свидетельствуют о том, что этот вид терапии не оказывает благоприятного влияния на течение эссенциальной АГ. Более того, в ряде случаев наблюдается не снижение, а повышение АД [30]. Ответ на то, почему же исследования прошлых лет выявили зависимость развития АГ не только от эстрогенов, но и от прогестинов, а также почему применение заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе (в том числе и монотерапия гестагенами) вызывает повышение АД, на что указывает ряд источников, кроется и в разных эффектах эстрогенов на АД, о которых говорилось ранее, и в том, что некоторые прогестины, входящие в состав комбинированных ОК, являются стимуляторами пролиферации эндотелия сосудов, а в больших дозах они оказывают сосудосуживающий эффект, и, более того, подавляют эндотелийзависимый вазодилатирующий эффект эстрогенов [31]. Вопросу применения гормон-заместительной терапии у пациенток с АГ посвящен целый раздел в последних рекомендациях по лечению АГ - 2018 ESC/ASH Guidelines for the management of arterial hypertension, раздел 8.9.2. В рекомендациях говорится о том, что эссенциальная АГ не является противопоказанием к использованию гормональной заместительной терапии при условии хорошего контроля АД посредством АГП. Следовательно, необходим индивидуальный подход к каждой пациентке с учетом ее анамнеза, наличия хронических заболеваний и целей гормональной терапии, правильный подбор ЛС, а также обязательный контроль АД как перед началом приема гормональных препаратов, так и во время него. При развитии лекарственно-индуцированной АГ на фоне приема ОК, безусловно, наиболее эффективным методом лечения является отмена ОК с переходом на другой способ контрацепции. Если же это невозможно по какой-либо причине, то прием низкодозовых комбинаций возможен, и, скорее всего, он не вызовет значимого повышения АД. Однако этот вариант диктует необходимость еще более тщательного контроля АД в течение всего периода приема ОК с использованием метода суточного мониторирования АД, метода самоконтроля АД пациенткой. Нестероидные противовоспалительные препараты НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), являются наиболее распространенной причиной ятрогенной АГ [2]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день доказано: сердечно-сосудистые побочные эффекты НПВП по значимости как минимум не уступают или даже превосходят таковые со стороны желудочно-кишечного тракта [32]. Хронические заболевания опорно-двигательной системы, при которых пациенту назначаются НПВП, и АГ являются наиболее распространенной мультиморбидной патологией, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста [33]. По данным эпидемиологических исследований, в США примерно 12-20 млн человек одновременно c НПВП принимают и АГП, а в целом НПВП в связи с сопутствующими заболеваниями опорно-двигательного аппарата назначаются более чем 1/3 больных, страдающих АГ [34, 35]. Более того, у 265 пациентов с резистентной АГ, выявленной в течение 1 года, резистентность к терапии в 36% случаев была связана с приемом ЛС для лечения сопутствующих заболеваний, из них на долю НПВП пришлось 88% случаев [36]. Артроз и АГ часто сосуществуют, так как оба состояния связаны с возрастом: имеются данные, что около 50% пациентов с остеоартрозом страдают от АГ [37]. На фоне применения НПВП уровень как САД, так и ДАД повышается примерно на 5 мм рт. ст., особенно значимо это повышение для людей, уже страдающих АГ, лиц старших возрастных групп, при сочетанных ХБП и/или ХСН, а также для пациентов, принимающих диуретики [38]. В то же время некоторые неселективные НПВП (индометацин, напроксен, пироксикам, ибупрофен) обусловливают повышение АД даже на фоне приема АГП (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ, b-адреноблокаторов - b-АБ, диуретиков) вплоть до 10-15 мм рт. ст. [39], что еще будет подробнее рассмотрено ниже. Чаще всего у пациентов старше 65 лет имеет место сочетание АГ и остеоартрита [40]. В этой группе пациентов повышение ДАД даже на 5-6 мм рт. ст. может привести к повышению риска инсульта на 67% и риска ИБС - на 15% [41]. В настоящее время установлено, что длительное применение НПВП у лиц старше 60 лет - независимый предиктор возникновения АГ (относительный риск составляет 1,4), а у больных с сочетанной эссенциальной АГ применение НПВП статистически значимо (на 29%) ухудшает возможности контроля уровня АД [42]. НПВП отрицательно взаимодействуют с разными АГП - диуретиками, ИАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), прямыми ингибиторами ренина (ПИР), b-АБ (механизмы изложены в таблице) [41]. При этом они не вступают в лекарственное взаимодействие с блокаторами кальциевых каналов (БКК) и АГП центрального действия [41]. Механизм действия НПВП предполагает ингибирование синтеза простагландинов (ПГ), конкретно Е2 (ПГЕ2) и I2 (ПГI2), обладающих вазодилатирующими свойствами, а также натрийуретическим эффектом [9]. Это уменьшение выделения натрия с мочой, а также уменьшение почечного кровотока ведет к повышению уровня натрия в плазме крови с последующей задержкой жидкости. Как уже было сказано, НПВП не только повышают АД, но также снижают гипотензивный ответ АГП, особенно тех, которые влияют на эти механизмы (ИАПФ, БРА, ПИР, b-АБ и диуретики) [2]. НПВП, как упоминалось ранее, не влияют на эффективность БКК и препаратов центрального действия, так как их механизм действия не взаимосвязан с продукцией ПГ, следовательно, НПВП могут применяться у пациентов, которые получают лечение этими классами АГП, без какой-либо коррекции доз последних [2]. Влияние разных НПВП на уровень АД не одинаково. Некоторые препараты этой группы, такие как упомянутые индометацин, напроксен или пироксикам, провоцируют наиболее выраженные подъемы АД, в то время как ацетилсалициловая кислота вызывает лишь небольшую элевацию АД, а в минимальных терапевтических дозах она вообще не оказывает влияния на его уровень [43, 44]. Гипертензивные эффекты ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) прямо пропорциональны принятой дозе [45]. Что важно, имеются данные о том, что кратковременный прием в небольших дозах того же напроксена или ибупрофена не оказывает значительного влияния на АД, а также не снижает эффективность АГП [46-49]. Исходя из данных литературы, наиболее распространенной группой АГП в нашей стране являются блокаторы РААС, особенно ИАПФ - 24,2% (в том числе и в качестве монотерапии), тогда как БКК назначаются гораздо реже - 17,4% [50]. Учитывая тот факт, что многие пациенты, принимающие АГП, имеют сопутствующую патологию, требующую назначения НПВП, налицо неоптимальный выбор антигипертензивной терапии. Исследования выявили прогрессирующее повышение САД и ДАД при увеличении длительности приема НПВП, причем заслуживает особого упоминания тот факт, что цифры АД при совместном приеме диклофенака и ИАПФ возрастают в значительно большей степени, чем при приеме диклофенака + мизопростола + ИАПФ [39]. Это объясняется тем, что мизопростол, синтетический аналог ПГЕ-1, не только повышает экскрецию натрия почками, но и обладает самостоятельным вазодилатирующим эффектом. Кроме того, интересным оказался тот факт, что неселективный кетопрофен практически не оказывает гипертензивного эффекта при совместном приеме его с ИАПФ, в частности, с эналаприлом [39]. Столь выраженное повышение АД у пациентов, получающих терапию ИАПФ, при присоединении диклофенака объясняют «нейтрализацией» механизма действия ИАПФ (усиление синтеза ПГI2 и замедление деградации брадикинина, который участвует в синтезе вазодилатирующих ПГ, диклофенаком, который, как и большинство наиболее часто используемых НПВП, блокирует ЦОГ-1, ингибируя выработку вазодилатирующих ПГ). Результаты исследований селективных ЦОГ-2 также оказались разными. Так, мелоксикам в комбинации с эналаприлом практически не оказывал гипертензивного эффекта, не снижал эффективности терапии ИАПФ, в то время как нимесулид оказывал заметный гипертензивный эффект [39]. Однако дозы ИАПФ у разных пациентов различались, одинаковыми были только дозы НПВП, это могло оказать влияние на результаты исследования. Взаимодействие селективных ЦОГ-2 с АГП нуждается в дальнейшем изучении. Также существуют данные по поводу отрицательного влияния ряда НПВП на циркадный ритм АД. Подобные эффекты выявлены у мелоксикама, Артротека, кетопрофена, наиболее негативное влияние оказывает диклофенак [39]. В то же время нимесулид, как ни странно, на циркадный ритм АД практически не влияет [39]. Не все ЦОГ-2-селективные НПВП столь же нейтральны, как мелоксикам. В одном из исследований, в котором принимали участие 287 пациентов с остеоартритом, сравнивали побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему целекоксиба и диклофенака [51]. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и почек были отмечены у 27,8% пациентов, у 16,6% имело место повышение АД. Авторы не нашли значимой разницы в частоте АГ между пациентами, получавшими классические НПВП или ингибиторы ЦОГ-2. Также было проведено исследование, включавшее в себя 396 пациентов, соответствующих следующим критериям: остеоартрит коленного либо тазобедренного сустава, сахарный диабет 2-го типа, лечение которого проводится при помощи пероральных гипогликемических препаратов, а также АГ с применением антигипертензивной терапии (хотя бы монотерапия ИАПФ или БРА), как минимум, последние 6 нед. Прием ацетилсалициловой кислоты и гормональных препаратов при необходимости был разрешен при условии сохранения первоначальной дозы на время всего исследования. Перед началом исследования пациенты не принимали НПВП в течение 7 дней. Далее пациенты принимали либо 200 мг целекоксиба ежедневно 1 раз в день, либо 25 мг рофекоксиба 1 раз в день ежедневно, либо 500 мг напроксена ежедневно 2 раза в день. Исследование длилось 12 нед. Из 396 пациентов завершили исследование 373. По итогам исследования было установлено, что рофекоксиб вызывал значимое повышение САД, тогда как на фоне лечения напроксеном и целекоксибом повышения АД отмечено не было [35]. Проведено исследование, в котором сравнивались эффекты целекоксиба и плацебо у пациентов, принимающих АГП, на уровень АД. В этом исследовании приняли участие 178 пациентов, часть которых ежедневно на фоне приема лизиноприла двукратно принимала 200 мг целекоксиба, а другая часть - плацебо. Результаты исследования выявили незначительное увеличение АД по сравнению с исходными данными в обеих группах: +2,6 мм рт. ст. при приеме целекоксиба и +1,0 мм рт. ст. - при приеме плацебо [34]. При необходимости применения НПВП данные препараты должны быть использованы в минимальных дозах и с минимально возможной продолжительностью при тщательном контроле почечной функции, уровня АД и других гемодинамических параметров [1, 2]. Необходимо контролировать уровень натрия в плазме крови, поскольку именно этот механизм считают главным в повышении АД при приеме НПВП [1, 2]. Возможный альтернативной приему НПВП называют такой препарат, как парацетамол [2]. Что немаловажно, две авторитетные международные организации (Европейская антиревматическая лига - European League Against Rheumatism [52] и Американская коллегия ревматологов - American College of Rheumatology) в своих рекомендациях по лечению и ведению пациентов с заболеваниями суставов рекомендуют оценивать желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые факторы риска у каждого больного перед назначением конкретного НПВП [53]. Андреномиметические средства Адреномиметики прямого действия [адреналин (эпинефрин), норадреналин (норэпинефрин), фенилэфрин, оксиметазолин и др.] действуют на a-адренорецепторы [2]. Их эффекты на вегетативную нервную систему проявляются не только при системном применении этих препаратов, но и при местном использовании (!). Таким образом, локальные противоотечные препараты для слизистой носа, некоторые сиропы, капли для глаз, имеющие в составе компоненты с симпатомиметической активностью, могут также обладать системным эффектом на вегетативную нервную систему. Некоторые вещества с эффектами, сходными с таковыми прямых симпатомиметиков (теофиллин, теобромин, кофеин) действуют на адренергические рецепторы путем ингибирования фосфодиэстеразы. Другие действуют путем стимуляции дегрануляции пузырьков катехоламинов (резерпин или тетрабеназин). Также у пациентов с АГ нужно избегать использования препаратов от кашля, содержащих симпатомиметические вещества [2]. b1-Симпатомиметики (добутамин) повышают частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс и АД. Агонисты b2-адренорецепторов обладают центральным симпатомиметическим действием (увеличение выброса катехоламинов) и периферическим b1-адренергическим эффектом (положительный инотропный эффект и тахикардия) с повышением цифр АД [2]. Триптаны являются одновременно как прямыми симпатомиметическими, так и серотонинергическими препаратами, обусловливая вазоконстрикцию церебральных сосудов [2]. Несмотря на их относительную селективность в отношении сосудов головного мозга, триптаны также обладают сосудосуживающим эффектом в отношении коронарных и периферических сосудов, повышая таким образом риск АГ. Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики) К адреномиметикам непрямого действия (симпатомиметикам) относятся эфедрин гидрохлорид (алкалоид растения эфедры), фенамин, сиднофен [2, 9]. Непрямые симпатомиметики путем ингибирования деградации катехоламинов ведут к значительному повышению АД, особенно после приема тирамина (содержится в сыре и других продуктах). Дефицит катаболизма катехоламинов ведет к внутрисинаптическому повышению концентрации норадреналина и адреналина. Симпатомиметики могут также повышать выброс катехоламинов (агонисты b-адренорецепторов и пресинаптические антагонисты a2-адренорецепторов), а также потенцировать действие веществ, которые сами повышают выброс катехоламинов (кокаин, амфетамин), они также ингибируют обратный захват катехоламинов (некоторые антидепрессанты - венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) или через центральные механизмы (никотин) [9]. Венлафаксин - антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантиомеров. Венлафаксин и его основной метаболит, O-десметилвенлафаксин, являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина [53-56]. Милнаципран - антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, он обладает более выраженной норадренергической, чем серотонинергической активностью [9]. Дулоксетин (антидепрессант) ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, в результате чего в ЦНС повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия [9]. Некоторые новые нейролептики, такие как клозапин, также обладают непрямым симпатомиметическим эффектом. Клозапин оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие, относится к группе так называемых атипичных нейролептиков. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга; cедативное действие - блокадой a-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Кроме того, он оказывает периферическое и центральное М-холиноблокирующее, a-адреноблокирующее действие [9]. Другие ЛС: сибутрамин, противорвотные средства, физостигмин, леводопа, лефлуномид, гормон роста, гормоны щитовидной железы и рекомбинантный человеческий эритропоэтин сибутрамин - ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина, используемый для лечения ожирения, могут повышать АД и ЧСС путем активации симпатической нервной системы, повышая количество норэпинефрина и, как следствие, норадренергической передачи импульса [9]. У пациентов, принимающих данный препарат, уровень АД должен быть в пределах целевых уровней. Кроме того, при приеме сибутрамина необходимо мониторировать уровень АД даже у пациентов, не имеющих АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Противорвотные препараты (метоклопрамид, прохлорперазин) могут вызывать временные подъемы АД у пациентов, принимающих цисплатин (препарат применяется при лечении опухолей в составе схем комбинированной химиотерапии) [58, 59]. Физостигмин и леводопа повышают уровень АД путем активации симпатической системы [60, 61]. В одном из двойных слепых исследований было выявлено, что от 5 до 10% пациентов, страдающих ревматоидным артритом и принимающих лефлуномид, имеют также и АГ [62]. Гормон роста и гормоны щитовидной железы повышают АД и ЧСС [63]. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин, используемый для лечения анемии у пациентов с ХБП, провоцирует АГ, этот эффект дозозависим, а механизм его обусловлен активацией нейрогуморальных систем и прямым воздействием на сосуды [2]. Антидепрессанты Ингибиторы моноаминооксидазы могут значительно повышать АД у пациентов, которые потребляют продукты, содержащие тирамин [6]. Трициклические антидепрессанты (венлафаксин, флуоксетин) также могут умеренно повышать АД путем повышения количества норэпинефрина, но у очень небольшого числа пациентов [54-57]. Так, в исследовании, изучавшем эффект флуоксетина в дозе 20 мг/сут ежедневного приема в течение 12 нед 796 пациентами, показано, что лишь 1,7% пациентов, получавших флуоксетин, имели стойкую АГ, что было значительно меньше, чем в группе пациентов, принимавших венлафаксин (4,8%) [54, 57]. Лечение венлафаксином способствует небольшому, но статистически значимому повышению АД во время кратких курсов его применения, а также стойкому повышению АД при длительном приеме [57]. Этот эффект является дозозависимым и не может быть причиной прекращения лечения, если пациент в нем нуждается. У таких пациентов можно рассмотреть уменьшение дозы венлафаксина, это приводит к значимому снижению АД, если же снижение дозы обусловливает уменьшение эффективности терапии венлафаксином, следует либо назначить АГП, либо заменить венлафаксин на другой антидепрессант. Иммунодепрессанты (иммуносупрессивные препараты, иммуносупрессоры) Циклоспорин и такролимус - иммунодепрессанты, способные вызвать АГ. В среднем на фоне их приема в зависимости от используемой дозы АД увеличивается на 5-11 мм рт. ст. [65]. Механизм подъема АД обусловлен почечной вазоконстрикцией и задержкой натрия и воды. Эффекты, оказываемые на сердечно-сосудистую систему, менее выражены при приеме такролимуса. С учетом показаний (трансплантация органа) прекращение приема иммунодепрессантов применяется крайне редко. Контроль концентраций препаратов позволяет регулировать дозы и ограничивать их нежелательные эффекты [66]. Для контроля вазоконстрикторных эффектов ингибиторов кальциневрина (группа нестероидных средств с противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, представителями являются такролимус и пимекролимус) предпочтительнее назначение БКК [67]. Антиангиогенные препараты Эти препараты преимущественно используются в онкологии и офтальмологии. Они ингибируют фактор роста эндотелия сосудов [2]. Бевацизумаб, моноклональное антитело, и сунитиниб, ингибитор рецепторов тирозинкиназы, используются наиболее часто [2]. У пациентов, получающих лечение данными препаратами, АГ встречается часто - до 60% случаев [68, 69]. Механизмы, обусловливающие развитие АГ, многообразны: снижение выработки оксида азота, снижение эластичности артерий, стимуляция выработки эндотелина, нарушение функции почек. АГ появляется очень быстро после начала лечения и полностью обратима после его окончания. Важно отметить, что появление АГ может свидетельствовать о благоприятном ответе на противоангиогенное лечение [70]. В настоящее время не существует специальных рекомендаций относительно лечения АГ, индуцированной антиангиогенными препаратами. Бевацизумаб должен быть отменен в том случае, если у пациентов появляются симптомы острой гипертонической энцефалопатии, и временно отменен в случае тяжелой, не поддающейся контролю АГ [2]. Постоянный контроль АД обязателен для пациентов, принимающих бевацизумаб, также необходимо тщательное соблюдение немедикаментозных рекомендаций по лечению АГ. К сожалению, в настоящее время невозможно назвать АГП (группу антигипертензивных ЛС), который можно было бы рекомендовать пациентам, получающим такое лечение, вследствие недостаточной изученности этой проблемы. Антигипертензивные препараты («парадоксальное» повышение АД) Существует ряд пациентов, у которых может возникнуть так называемое парадоксальное повышение АД вследствие лечения диуретиками или вазодилататорами [71-73]. Это, как правило, пациенты с высоким уровнем ренина, у которых прием диуретиков или вазодилататоров стимулирует еще большую секрецию ренина. Известен гипертензивный ребаунд-эффект на прекращение приема клонидина, b-АБ, миноксидила, нифедипина. Клонидин способствует периферической вазоконстрикции путем перекрестной стимуляции a1-адренорецепторов. Гипертензивный ребаунд-эффект b-АБ возникает как следствие повышения активности/чувствительности b-рецепторов. Анестетики Кетамин повышает АД путем увеличения сосудистого сопротивления [65]. Десфлюран может вызывать повышение АД и тахикардию путем стимуляции симпатической нервной системы [74]. Другими анестетиками, вызывающими транзиторное повышение АД у пациентов с феохромоцитомой, являются фентанил и сукцинилхолин. Эти препараты способны вызвать временное (эпизодическое) повышение АД, но не постоянную АГ [75]. Алкалоиды спорыньи Алкалоиды спорыньи могут вызывать серьезную АГ, повышая риск сердечно-сосудистых осложнений, таких как, к примеру, инфаркт миокарда [76, 77]. Бромокриптин, алкалоид спорыньи, используемый для лечения болезни Паркинсона и гиперпролактинемии, вызывает вазоконстрикцию, а также стимулирует симпатическую нервную систему с последующим повышением АД [78, 79]. Пищевые добавки: женьшень, витамины, лакрица Пищевые растительные добавки могут значимо снижать эффективность проводимой антигипертензивной терапии и являться причиной псевдорезистентной АГ. Один из примеров - махуан (эфедра), растение, используемое в традиционной китайской медицине для снижения массы тела, синефрин, йохимбин, гинкго билоба. Эти пищевые добавки обладают мягким стимулирующим эффектом [80]. У пациентов с АГ следует в обязательном порядке выяснять, используют ли они пищевые добавки, которые могут быть причиной повышения АД. Женьшень также может быть как причиной АГ, так и фактором, усугубляющим ее течение, если принимается в больших количествах [2]. Лакрица - это ингибитор 11b-гидроксилазы, который может быть причиной синдрома «псевдогиперальдостеронизма» из-за минералокортикоидной активности [81]. Этот синдром характеризуется АГ, гипокалиемией, метаболическим алкалозом и снижением ренина и альдостерона плазмы крови. Тяжелые металлы и токсины АГ способны вызывать некоторые тяжелые металлы: свинец, кадмий, ртуть, мышьяк [2]. АГ на фоне острого отравления тяжелыми металлами - редкое явление, она чаще наблюдается как следствие профессиональной интоксикации. Отравление свинцом ведет к АГ и почечной недостаточности. Эпидемиологические исследования выявили наличие связи между воздействием свинца и последующим развитием сердечно-сосудистых заболеваний, таких как АГ. Исследования in vitro и in vivo показали, что хроническое воздействие свинца вызывает поражение сердечно-сосудистой системы благодаря включению окислительного стресса и развитию эндотелиальной дисфункции, равно как и благодаря активации симпатической системы [2]. Отравление кадмием также вызывает АГ. Данное явление встречается у людей, испытывающих профессиональное воздействие кадмия. К развитию АГ приводит также и воздействие мышьяка. Метаанализ выявил связь между концентрацией мышьяка в питьевой воде и наличием АГ [82]. Механизмы «мышьяк-индуцированной» АГ схожи с таковыми при отравлении свинцом [2]. Другой возможный механизм АГ, вызываемой тяжелыми металлами и токсинами, - это снижение почечной функции благодаря токсическому эффекту, оказываемому на тубулоинтерстициальные ткани почки [2]. Отравление ртутью также приводит к АГ. Этот тяжелый металл нередко можно встретить в стоматологической амальгаме, поэтому споры о безопасности этих амальгам ведутся по настоящее время. Яды скорпиона и паука - черной вдовы могут вызывать АГ путем потенцирования массивного выброса предшественников катехоламинов в кровь [83]. Органофосфаты в инсектицидах могут также повышать АД, действуя на никотиновые рецепторы [84]. Стимуляторы центральной нервной системы: алкоголь и амфетамин Хроническое употребление алкоголя ведет не только к повышению АД, но и к развитию резистентности к антигипертензивной терапии (кроме a-АБ) благодаря повышению симпатической активности и активации РААС, этот эффект дозозависим [85]. Ежедневный прием алкоголя до цифр, равных не больше чем 30 мл 40% этанола мужчинами и 15 мл 40% этанола женщинами, оказывает небольшое влияние на АД. Ограничение приема алкоголя благотворно влияет на снижение АД. Так, показано, что отказ от алкоголя обусловливает снижение САД на 4 мм рт. ст., а ДАД - на 3 мм рт. ст. [86, 87]. Также повышать АД может дисульфирам - препарат, используемый для лечения алкоголизма, путем влияния на симпатическую активность [2]. Амфетамины - вещества, злоупотребление которыми приводит к появлению симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, таким как АГ и тахикардия. АГ может быть как стабильной, так и лабильной, с периодически возникающими скачкообразными острыми повышениями АД [2]. Таким образом, лекарственно-индуцированная АГ - нередкое явление, значимость которого на сегодняшний день недооценивается. ЛС могут быть как единственной причиной АГ, так и способствовать усугублению уже имеющейся АГ, быть причиной ее резистентности к лечению. Основными механизмами лекарственно-обусловленной АГ являются симпатомиметические эффекты и задержка натрия. Когда назначаются препараты с потенциальным гипертензивным эффектом, врач должен предупредить пациента об этом возможном побочном эффекте, а также объяснить ему необходимость регулярного измерения АД с целью своевременного выявления повышения АД и возможности вовремя скорректировать лечение. При развитии лекарственно-индуцированной АГ показано прекращение приема назначенного ЛС, которое привело к повышению АД, или снижение его дозы. При назначении любого ЛС, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, необходимо оценивать наличие у него потенциальной возможности ятрогенного повышения АД.

About the authors

Olga D Ostroumova

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ostroumova.olga@mail.ru
D. Sci. (Med.), Full Prof

Mariia I Kulikova

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Student

References

Supplementary files