Clinical, functional and hemodynamic profile of patients with Eisenmenger syndrome in comparison with the group of idiopathic pulmonary hypertension, features of starting specific therapy choice

Full Text

Введение Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) определяется как повышение среднего давления в легочной артерии (срДЛА) 25 мм рт. ст. и более в покое по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС) и является одним из наиболее серьезных осложнений врожденных пороков сердца (ВПС). ЛАГ-ВПС занимает 3-е место по распространенности после идиопатической ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани [1-3]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению легочной гипертензии 2015 г. и российским рекомендациям 2016 г., в клинической классификации выделяют 4 основные группы ЛАГ-ВПС: 1) синдром Эйзенменгера; 2) ЛАГ, ассоциированная с преимущественно системно-легочными шунтами; 3) ЛАГ при малых, случайных дефектах; 4) ЛАГ после хирургической коррекции пороков [1, 3]. В 1897 г. австрийский кардиолог Виктор Эйзенменгер впервые описал больного с дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и клиникой легочной гипертензии (ЛГ). Он наблюдал пациента, которого с младенчества беспокоили цианоз и одышка и который умер в 32 года от массивного кровохарканья [3]. Термин «синдром Эйзенменгера» был предложен в 1965 г. Полом Вудом и в настоящее время широко используется для всех больших шунтов с право-левым сбросом крови, приводящих к ЛАГ [4]. Синдром Эйзенменгера у взрослых встречается все реже благодаря более раннему выявлению и лечению ВПС [5]. Это состояние обусловлено физиологическими последствиями неконтролируемого системно-легочного шунтирования крови, которое приводит к перегрузке правых отделов сердца и повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС). Реверсия шунта помимо других проявлений характеризуется ЛГ, цианозом, гипоксией, сердечной недостаточностью и эритроцитозом. В отсутствие трансплантации (комплекса сердце-легкие или легких с коррекцией основного дефекта) большинство пациентов выживают в среднем 20-30 лет, прежде чем возникнут фатальные сердечно-сосудистые и гемодинамические последствия. Учитывая сходство патологии с идиопатической ЛАГ, препараты, доказавшие эффективность при идиопатической ЛГ (ИЛГ), также могут применяться для лечения ЛАГ-ВПС и синдрома Эйзенменгера [6]. Цель настоящего исследования - проведение комплексного анализа показателей клинического, функционального, гемодинамического профиля пациентов с ЛАГ-ВПС и синдромом Эйзенменгера в сравнении с группой ИЛГ, а также изучение особенностей лекарственной терапии. Материалы и методы Всего в исследование включены 40 больных в соответствии с критериями включения/исключения. В исследование были включены 20 пациентов (16 женщин и 4 мужчины) с ЛАГ-ВПС и синдромом Эйзенменгера и 20 пациентов (18 женщин и 2 мужчины) с ИЛГ, которые были госпитализированы для обследования и лечения в отдел легочной гипертензии и заболеваний сердца ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России в период с 01.01.2016 по 01.01.2019. Все больные внесены в Российский регистр (NCT03707561) [7]. Критериями включения были возраст старше 18 лет; впервые верифицированный диагноз ИЛГ или ЛАГ-ВПС и синдром Эйзенменгера; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: возраст моложе 18 лет; уровень давления заклинивания в ЛА (ДЗЛА) по данным КПОС менее 12 мм рт. ст.; ЛАГ другой установленной этиологии; ЛГ другой этиологии (заболевания левых отделов сердца, заболевания легких, смешанная патология); ишемическая болезнь сердца, подтвержденная по данным мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий или коронароангиографии; цереброваскулярные события за последние 6 мес; беременность, лактация; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С); тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин), потребность в гемодиализе. Диагноз ЛАГ-ВПС и ИЛГ устанавливался в соответствии с алгоритмом, предложенным в Российских рекомендациях по диагностике и лечению легочной гипертензии (2016 г.) и Европейских рекомендациях ESC/ERS 2015 г. [1, 3]. Синдром Эйзенменгера определяли как повышенное давление в ЛА вместе с цианозом и системно-легочным или двунаправленным шунтом крови, связанным с простыми пороками сердца (дефект межпредсердной перегородки - ДМПП, ДМЖП, открытый аортальный проток - ОАП), которые вызывают гипоксическое состояние. Диагноз был подтвержден при КПОС с указанием клинических и эхокардиографических данных. Уровень сатурации крови кислородом (SpO2) в покое ниже 92% и при нагрузке ниже 87% был признан значимым. Пациенты со сложными пороками сердца были исключены из исследования. Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на ультразвуковом приборе экспертного класса Vivid E9 (GE Healthcare, США). Для регистрации изображений в 2D-режиме использовался датчик M5S-D, для регистрации изображений в 3D-режиме использовался датчик 4V-D. Функциональный статус оценивался с помощью Т6МХ. Кроме того, для стратификации риска пациентов в нашем исследовании проводилась спировелоэргометрия (СВЭМ) на электромагнитном велоэргометре SCHILLER CARDIOVIT CS-200 Ergo-Spiro с газоанализатором Ganshorn Power Cube с использованием системы дыхания с помощью вдоха (breath-by-breath) для записи данных обмена газов более 10 интервалов. Чрескожное насыщение артериальной крови кислородом контролировали с помощью пульсоксиметра. Статистический анализ полученных данных проводился при помощи программы Statistica 10.0 (StatSoft, США). Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, а также медианы, 25% и 75% перцентилей. Использовались следующие статистические методы для оценки полученных результатов: U-тест Манна-Уитни, анализ статистической значимости различий признака в независимых и зависимых выборках с использованием t-критерия Стьюдента, тест по критерию c2. Результаты При анализе демографических характеристик группы пациентов с синдромом Эйзенменгера и ИЛГ были сопоставимы по возрасту - 40 лет (доверительный интервал - ДИ 31,5-56) и 42 года (ДИ 34,5-50) соответственно - и полу. Женщины преобладали в обеих группах (90 и 80% соответственно). Индекс массы тела у пациентов с ЛАГ-ВПС был достоверно ниже, чем у пациентов с ИЛГ (22,6±3,8 кг/м2, 25,8±5,3 кг/м2 соответственно); р=0,03 (табл. 1). Период времени от дебюта симптомов до верификации диагноза синдрома Эйзенменгера был достоверно дольше: в среднем для установления диагноза требовалось 3 года, тогда как у пациентов с ИЛГ в среднем через 10,5 мес ставили правильный диагноз (р=0,0006). При анализе симптомов в обеих группах наиболее частой жалобой являлась одышка (в 95% - при ЛАГ-ВПС и 95% - при ИЛГ). В группе ИЛГ такие симптомы, как боли в грудной клетке, головокружения, обмороки и сердцебиения, статистически значимо встречались чаще по сравнению с ЛАГ-ВПС и синдромом Эйзенменгера. В группе ЛАГ-ВПС кровохарканье встречалось статистически значимо чаще - у 30% больных (р=0,007); табл. 2. Кроме того, проводилось сравнение длительности симптомов в исследуемых группах. Было обнаружено, что такие симптомы, как кашель, головокружение, слабость и сердцебиение, были достоверно дольше в группе синдрома Эйзенменгера (табл. 3). При анализе факторов риска и клинически ассоциированных состояний обнаружено, что дебют заболевания у ряда пациентов с ИЛГ был связан с острой респираторной вирусной инфекцией - 20% пациентов (р=0,03). Все пациенты с синдромом Эйзенменгера имели простой порок сердца (70% - ДМЖП, 25% - ОАП, 5% - ДМПП). Было установлено, что средний возраст выявления ДМЖП составил 8,5±5,3 года, ОАП - 20±3 года, а у пациента с ДМПП ВПС был выявлен в 40 лет. При исходной оценке функционального класса (ФК) было установлено, что пациенты были сопоставимы по этому параметру и большинство принадлежало III ФК (75% в группе ЛАГ-ВПС и 65% в группе ИЛГ). В дистанции Т6МХ обе группы были сопоставимы (357±84,6 м у пациентов с ЛАГ-ВПС и 400±90,6 м - у пациентов с ИЛГ). В группе синдрома Эйзенменгера отмечалось достоверное снижение SpO2 как в покое, так и при нагрузке, в среднем оно составило 86,5±9,7% в покое и 70±12,3% после нагрузки (р=0,0002). При оценке структурно-функционального состояния сердца у всех пациентов с синдромом Эйзенменгера и ИЛГ отмечалась характерная эхокардиографическая картина: гипертрофия и дилатация правого желудочка (ПЖ) с признаками его перегрузки объемом и давлением, уменьшение объема левого желудочка (ЛЖ), дилатация ствола ЛА и ее ветвей. Выявлены достоверно более высокие значения ДЛА: систолического - СДЛА (125±31,8 мм рт. ст.), срДЛА (80±17 мм рт .ст.) и диастолического - ДДЛА (57,5±12,7 мм рт. ст.), диаметра ствола ЛА у пациентов с синдромом Эйзенменгера по сравнению с пациентами с ИЛГ. В остальном достоверных различий между группами ЛАГ-ВПС и ИЛГ выявлено не было (табл. 4). По данным КПОС у всех пациентов, включенных в исследование, отмечались критерии прекапиллярной ЛГ (срДЛА≥25 мм рт. ст., ДЗЛА<15 мм рт. ст.). При исследовании параметров центральной гемодинамики у пациентов с синдромом Эйзенменгера были выявлены достоверно более высокие значения СДЛА (125±31,8 мм рт. ст. против 88,5±19,3 мм рт. ст.), срДЛА (81±15,2 мм рт. ст. против 58,5±12,3 мм рт. ст.), ДДЛА (57,5±12,7 мм рт. ст. против 41±10,3 мм рт. ст.), а также более низкие значения сатурации артериальной крови кислородом - SрO2 (87,5±5,7%) при сравнении с пациентами с ИЛГ (97±3,6%). Также отмечалось достоверно более высокое значение ЛСС у пациентов с ЛАГ-ВПС (2329±676 дин×с×см-5 против 1131±560 дин×с×см-5); табл. 5. Отмечалась обратная корелляционная связь между SVO2 по данным КПОС и приростом дистанции в Т6МХ (р<0,05). По данным СВЭМ время нагрузки у пациентов с ИЛГ было достоверно дольше и составило 9,3±4,09 мин по сравнению с группой ЛАГ-ВПС (5,75±1,76 мин); р=0,003. Среди пациентов с ИЛГ 33% принадлежали умеренному риску и 67% - высокому риску прогрессирования заболевания, в группе ЛАГ-ВПС 25% пациентов находились в умеренном риске и 75% - в высоком риске прогрессирования заболевания. Необходимо отметить, что такой показатель, как пиковое потребление кислорода (VO2 peak), влияющий на стратификацию риска у пациентов с ЛАГ, значимо не отличался в обеих группах и составил 11,2±4,4 мл/мин/кг для пациентов с синдромом Эйзенменгера и 9,9±6,9 мл/мин/кг для пациентов группы ИЛГ, что соответствует умеренному и высокому риску прогрессирования ЛАГ (табл. 6) [3]. По данным общего анализа крови в группе с синдромом Эйзенменгера выявлены достоверно более высокие значения гемоглобина (17,4±2,98 мг/дл и 14,8±1,96 мг/дл, р=0,002) и гематокрита (52,8±8,3% и 45,8±6,2%, р=0,004) по сравнению с ИЛГ. По результатам биохимического анализа крови значимых различий выявлено не было. При анализе особенностей патогенетической терапии важно отметить, что пациенты обеих групп получали весь спектр зарегистрированных в настоящее время в России ЛАГ-специфических препаратов (силденафил, бозентан, мацитентан, илопрост, риоцигуат). Было выявлено, что 55% пациентов в группе ЛАГ-ВПС получали силденафил в дозе 60 мг/сут, что было достоверно чаще, чем в группе ИЛГ (р=0,001), а 63% пациентов получали бозентан в дозе 250 мг/сут (р=0,01). У пациентов с ИЛГ достоверно чаще назначался риоцигуат - 70% (р=0,0008) и илопрост - 30% (р=0,006). По другим препаратам значимых различий получено не было (рис. 1). При включении в исследование комбинированную ЛАГ-специфическую терапию получали 40% пациентов с ИЛГ и 20% пациентов с синдромом Эйзенменгера. Через 1 год этот процент увеличивался и достигал 50% в обеих группах, причем 20% из них в группе ИЛГ получали тройную ЛАГ-специфическую терапию по сравнению с 10% таких пациентов в группе ЛАГ-ВПС (рис. 2). Обсуждение Целью нашего исследования было проведение комплексного анализа клинического, функционального, гемодинамического профиля пациентов с ЛАГ-ВПС и синдромом Эйзенменгера в сравнении с группой ИЛГ для выявления особенностей клинических проявлений, гемодинамических показателей у данной группы пациентов. Так, было показано, что в среднем для установления диагноза ЛАГ-ВПС требовалось 3 года, что свидетельствует о необходимости более ранней диагностики ЛГ. Среди всех форм ЛАГ распространенность ЛАГ-ВПС занимает 3-е место в странах Европы после ИЛГ и ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, и 2-е место среди стран Азии и России [8]. По данным Российского регистра, данная форма занимает 2-е место по распространенности [2]. По данным Голландского регистра, отмечается сдвиг в распределении пациентов ЛАГ-ВПС: в результате ранней диагностики и коррекции ВПС распространенность синдрома Эйзенменгера снизилась [9]. По данным исследований, взрослые пациенты с синдромом Эйзенменгера демонстрируют лучшую выживаемость и более благоприятный гемодинамический профиль и прогноз по сравнению с нелечеными пациентами с ИЛГ [10]. Также сообщалось о нескольких патофизиологических различиях между пациентами с синдромом Эйзенменгера и ИЛГ. Эти различия могут быть результатом первоначального сохранения функции ПЖ и снижения избыточного давления с помощью шунта крови справа налево. Следовательно, пациенты с синдромом Эйзенменгера могут демонстрировать лучшую продолжительность жизни, но худшее качество жизни по сравнению с пациентами с ИЛГ [11]. В нашем исследовании было выявлено, что в группе ЛАГ-ВПС ведущими симптомами являются одышка, сердцебиение, кашель, головокружение и слабость. Кроме того, отличительным симптомом является кровохарканье, что сопоставимо с данными C. Broberg и соавт. Авторы обращают внимание, что клиническая картина при синдроме Эйзенменгера помимо центрального цианоза, одышки, утомляемости может включать кровохарканье, синкопальные состояния и проявления правожелудочковой сердечной недостаточности [12]. Известно, что у большинства взрослых с синдромом Эйзенменгера переносимость физических нагрузок снижена. Так, по нашим данным, 75% пациентов в группе ЛАГ-ВПС принадлежали III ФК (Всемирная организация здравоохранения - ВОЗ), что не отличалось от группы ИЛГ (65%). Это согласуется с данными R. Bradford и соавт., что более 90% пациентов относятся ко II-IV ФК (ВОЗ) [13]. Медиана дистанции в Т6МХ составила 357±84,6 м в нашем исследовании, это больше показателей E. Kehmeier и соавт. (280±178 м), что, вероятнее всего, связано с эффективной ЛАГ-специфической терапией у наших пациентов [14]. При анализе результатов ЭхоКГ в нашем исследовании у пациентов с синдромом Эйзенменгера были выявлены достоверно более высокие значения СДЛА, срДЛА, ДДЛА и диаметра ствола ЛА. По данным S. Giusca и соавт., было выявлено достоверное утолщение задней стенки ПЖ по сравнению с группой ИЛГ (9,2±1,5 мм против 7,2 ±1 мм, р<0,001). В нашем исследовании группы были сопоставимы по этому параметру [15]. В нашем исследовании по данным КПОС были достоверно более высокие значения СДЛА, срДЛА, ДДЛА, ЛСС и более низкие значения сатурации артериальной крови кислородом в группе ЛАГ-ВПС, что согласуется с результатами регистра REVEAL, где отмечались более высокие цифры срДЛА (53±14 против 65±17 мм рт. ст., р<0,001), повышение индекса ЛСС [22±12 против 32±31 единиц Вуда, р<0,001], и снижение системного артериального насыщения кислородом в состоянии покоя (92±11% против 84±13%, р<0,001) [16]. В исследовании R. Aguiar и соавт. у пациентов с синдромом Эйзенменгера отмечались самые низкие значения пикового потребления кислорода (16,9±4,8 мл/кг/мин, p<0,001) [17]. По нашим данным, пиковое потребление кислорода у пациентов с синдромом Эйзенменгера также было низким и составило 11,2±4,4 мл/мин/кг. Полученные данные еще раз показывают, что пациенты с синдромом Эйзенменгера относятся к умеренному и высокому риску прогрессирования ЛАГ. Учитывая сходство между легочными сосудистыми изменениями, наблюдаемыми при синдроме Эйзенменгера и других формах ЛАГ, были изучены лекарственные препараты, которые оказались успешными при лечении пациентов с ИЛГ. Однако продемонстрировать влияние терапии на прогноз у пациентов с синдромом Эйзенменгера по сравнению с пациентами с ИЛГ сложно, учитывая, что у них отмечается более благоприятный гемодинамический профиль, чем у пациентов с ИЛГ. В исследовании BREATHE-5 было продемонстрировано, что антагонист рецептора эндотелина бозентан улучшает гемодинамику и физическую работоспособность без ущерба для насыщения крови кислородом как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [18]. По данным исследований, ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа силденафил может улучшать ФК, насыщение крови кислородом и гемодинамику у пациентов с синдромом Эйзенменгера [19]. В нашем исследовании большинство пациентов с ЛАГ-ВПС получали терапию бозентаном (63%). На 2-м месте по частоте назначения был силденафил (55%), что согласуется с международными данными. В настоящее время все чаще для лечения пациентов с ЛАГ-ВПС используются комбинации таргетной терапии [20]. В нашем исследовании также было показано, что по мере прогрессирования заболевания доля пациентов, получающих комбинированную терапию, растет и достигает 50%. Заключение Таким образом, пациенты с синдромом Эйзенменгера по сравнению с группой ИЛГ характеризуются более длительным течением таких симптомов, как кашель, головокружение, слабость, кровохарканье и сердцебиение до момента верификации диагноза, более низкой сатурацией крови кислородом как в покое, так и при выполнении физической нагрузки. При оценке параметров ДЛА (СДЛА, ДДЛА, срДЛА) по данным КПОС и ЭхоКГ выявлены достоверно более высокие значения ДЛА и более низкие значения SрО2. Показатели пикового потребления кислорода по данным СВЭМ соответствуют умеренному (25% пациентов) и высокому (75% пациентов) риску прогрессирования ЛАГ. Наиболее часто назначаемыми препаратами специфической терапии в группе пациентов с синдромом Эйзенменгера были бозентан (63%) и силденафил (55%). Кроме того, в 1/2 случаев требовалось назначение комбинированной ЛАГ-специфической терапии. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Svetlana E Gratsianskaya

National Medical Research Center for Cardiology

Email: s.gratsianskaya@gmail.com
Graduate Student Moscow, Russia

Zarina S Valieva

National Medical Research Center for Cardiology

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Andrei V Zorin

National Medical Research Center for Cardiology

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Tamila V Martynyuk

National Medical Research Center for Cardiology; Pirogov Russian National Research Medical University

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files