Polymorphism of genes-candidates of renin-angiotensin-aldosteronovy system (ACE, AGT, AGTR1) and effectiveness of treatment of arterial hypertension. Results of research in Mountain Shoria

Full Text

Введение

Согласно современным представлениям, существенную роль в развитии артериальной гипертензии (АГ) играет наследственная предрасположенность [1]. Ряд факторов, претендующих на роль генетических маркеров развития АГ, уже идентифицирован. В первую очередь к ним относят гены, кодирующие основные компоненты прессорных систем регуляции артериального давления (АД). Ключевую роль в развитии данного заболевания играет патологическая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что явилось основой для создания нескольких групп антигипертензивных препаратов (АГП), обладающих блокирующим действием на ее отдельные компоненты. Однако, несмотря на широкое применение блокаторов РААС в клинической практике, не у всех пациентов удается достичь целевых уровней АД [2].

До сих пор нет четких критериев для прогнозирования ответа на антигипертензивную терапию (АГТ). Исследования последних лет открывают возможности не только для определения ключевых генетических механизмов возникновения болезни, но и прогнозирования эффективности лечения. Учитывая гетерогенный ответ на терапию разными классами АГП, в настоящее время огромное внимание уделяют изучению фармакогенетических аспектов лечения [3, 4]. Индивидуальная реакция на препарат определяется в том числе и генетическими детерминантами. Это связано c тем, что различные полиморфизмы генов, кодирующих белки, определяют особую фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, обусловливающих специфическую фармакологическую реакцию. Изучение эффективности препаратов для лечения АГ с учетом полиморфизмов генов-кандидатов создает предпосылки для подбора оптимальной терапии и минимизации риска возникновения нежелательных реакций, что может способствовать увеличению приверженности пациентов лечению. Наиболее изученными на сегодняшний день из генов РААС являются гены ангиотензинпревращающего фермента (АCE), ангиотензиногена (AGT) и рецептора ангиотензина II (AGTR1).

Генетические особенности в значительной мере определяются принадлежностью человека к определенному этносу [5]. Различный ответ на прием лекарственных препаратов у представителей тех или иных национальных когорт является одним из существенных доказательств необходимости учета этногенетических аспектов в экспериментальной медицине и клинической практике [6]. Именно поэтому все чаще проводятся исследования, посвященные генетической составляющей особенностей течения сердечно-сосудистых заболеваний в разных этнических группах.

Цель исследования – изучить зависимость эффективности АГТ от полиморфных вариантов генов-кандидатов РААС (ACE, AGT, AGTR1) у больных АГ среди населения Горной Шории.

Материалы и методы

Группой специалистов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» г. Кемерово и Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей – филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России с 2013 по 2017 г. проведено обследование компактно проживающего взрослого населения (от 18 лет и старше) в труднодоступных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза) и поселке городского типа (п. Шерегеш). В исследование сплошным методом из указанных населенных пунктов были включены 1409 человек: шорцев (901 человек) и лиц некоренной национальности (508 человек). Организованная явка жителей на осмотр обеспечивалась местной администрацией. Всем участникам предлагалось дать письменное согласие на участие в исследовании. Протокол был одобрен комитетом по этике ФГБНУ НИИ КПССЗ (протокол №10 от 10.06.2015).

Шорцами считали потомков лиц, имевших не менее двух поколений предков, проживавших на данной территории. Условием репрезентативности выборки послужила формула, представленная Д. Сепетлиевым (1968 г.), позволяющая установить необходимый объем группы обследованных, что требуется для выявления приемлемой неточности (р=0,05): n=t²×M×(100-М)/D², где n – значение выборки; t – доверительный коэффициент, приблизительно равный 2 (1,96); М – полученный процент от общего объема обследованных; D – размер неточности (5%).

Всем респондентам проведено стандартное обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, оценку объективного статуса, лабораторные (определение липидных показателей, уровней глюкозы и креатинина крови) и инструментальные (запись электрокардиограммы, проведение эхокардиографии и дуплексного сканирования сонных артерий) исследования. Измерение АД проводилось согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов/Российского медицинского общества артериальной гипертонии – ВНОК/РМОАГ (2010 г.). АГ определяли при уровне систолического АД (САД)≥140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД)≥90 мм рт. ст. либо если обследуемый принимал АГП. Для оценки уровня АД на каждой руке выполнялось не менее двух измерений с интервалом не менее 1 мин, при разнице АД≥5 мм рт. ст. производилось одно дополнительное измерение. За конечное (регистрируемое) значение принималось минимальное из трех измерений.

В результате обследования выделены пациенты с АГ для дальнейшего наблюдения (597 человек), нуждающиеся в медикаментозном лечении: среди шорцев – 367 (40,7%) человек, среди некоренного этноса – 230 (45,3%) человек. В представленной выборке ранее АГТ не получали 370 человек: 255 (69,5%) и 115 (50,0%) соответственно. Повторный скрининг среди больных с повышенным АД проводился через год с момента принятия их в исследование. Критерием включения в проспективное наблюдение пациентов с АГ являлся регулярный прием назначенного медикаментозного лечения. Обследованы 253 респондента коренной (156 человек) и некоренной (97 человек) национальности. По возрасту и длительности течения заболевания полученные группы статистически значимо не различались: соответственно 59,4±13,4 и 58,6±12,0 года (р=0,609); 11,0±6,4 и 10,0±6,7 года (р=0,597). В табл. 1 представлены клинические характеристики пациентов с АГ, включенных в исследование с учетом этнической принадлежности.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов с АГ с учетом этнического фактора Table 1. Clinical characteristics of patients with arterial hypertension included in the study with consideration of ethnic factor
Факторы риска	Коренное население (n=156)	Некоренное население (n=97)	р
Возраст, лет, M±SD	59,4±13,4	58,6±12,0	0,609
Курение, n (%)	54 (34,6)	28 (28,9)	0,342
ИМТ, кг/м2, M±SD	25,3±5,1	30,2±6,6	0,0001
ИМТ≥30 кг/м2, n (%)	29 (18,6)	42 (43,3)	0,0001
ОТ, см, M±SD	85,7±11,3	90,7±16,2	0,0001
ОТ≥80 см у женщин и ≥94 см у мужчин, n (%)	105 (67,3)	43 (44,8)	0,0004
САД, мм рт. ст., M±SD	158,1,1±21,8	146,7±22,6	0,0001
ДАД, мм рт. ст., M±SD	91,6±11,9	90,4±15,0	0,473
ОХС, ммоль/л, M±SD	5,76±1,15	5,91±1,53	0,388
ОХС>5,0 ммоль/л, n (%)	118 (75,6)	75 (77,3)	0,766
ХС ЛПНП, ммоль/л, M±SD	3,36±1,01	3,44±1,04	0,599
ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л, n (%)	97 (62,2)	62 (63,9)	0,864
ХС ЛПВП, ммоль/л, M±SD	1,43±0,51	1,18±0,33	0,0001
ХС ЛПВП<1,2 ммоль/л у женщин, <1,0 ммоль/л у мужчин, n (%)	41 (26,3)	45 (46,4)	0,002
Триглицериды, ммоль/л, M±SD	1,62±1,09	2,31±1,81	0,0002
Триглицериды >1,7 ммоль/л, n (%)	50 (32,0)	54 (55,7)	0,0002
Глюкоза, ммоль/л, M±SD	5,59±1,29	6,08±2,09	0,037
↑ глюкозы плазмы натощак, n (%)	21 (13,5)	17 (17,5)	0,390
Нарушение толерантности к глюкозе, n (%)	15 (9,6)	8 (8,2)	0,690
Сахарный диабет, n (%)	25 (16,0)	19 (19,6)	0,511
Примечание. ОТ – окружность талии, ОХС – общий холестерин, ХС – холестерин, ЛПНП – липопротеины низкой плотности, ЛПВП –липопротеины высокой плотности.

 

АГТ назначалась согласно рекомендациям ВНОК/РМОАГ (2010 г.) кардиологом. Использовались следующие группы препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – эналаприл 5–10 мг; блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) – Лозап 50 мг; b-адреноблокаторы – метопролол сукцинат 50–200 мг; антагонисты кальция – амлодипин 5–10 мг; диуретики – Индапамид Ретард 1,5 мг. В когорте шорцев частота приема отдельных групп АГП и их комбинаций составила: монотерапии ИАПФ или БРА – 10,2%; комбинации ИАПФ/БРА и b-адреноблокаторов – 14,0%; комбинации ИАПФ/БРА и антагониста кальция – 15,9%; комбинация ИАПФ/БРА и диуретика – 21,0%; комбинация ИАПФ/БРА, антагониста кальция и диуретика – 25,7%; комбинация ИАПФ/БРА, антагониста кальция, диуретика и b-адреноблокатора – 13,2%. В когорте представителей некоренной национальности указанные показатели соответственно оказались равными – 7,3% (р=0,495); 22,9% (р=0,076); 19,8% (р=0,382); 16,7% (р=0,106); 21,2% (р=0,526); 12,1% (р=0,481). Таким образом, все пациенты с АГ получали ИАПФ или БРА в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Эффективным лечением АГ считалось снижение АД до целевого уровня: САД<140 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст.

Полиморфизмы генов ACE (I/D, rs 4340), АGT (c.803T>C, rs699), AGTR1 (А1166С, rs5186) определяли с помощью полимеразной цепной реакции. Подробная характеристика генетического тестирования описана нами ранее [7]. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 10.0. Принадлежность к нормальному закону распределения проверялась путем использования тестов Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Рассчитывали удельный вес (процент) вариантов, определяли среднее арифметическое значение – М и среднее квадратичное (стандартное) отклонение – m. В зависимости от характера распределения для сравнения результатов использовались параметрические (критерий Стьюдента) или непараметрические (критерий Манна–Уитни) методы. Для сравнения частот определенных признаков использовался критерий c². Показатели считали достоверными при р<0,05.

Результаты

В коренной этнической когорте Горной Шории ранее авторами продемонстрирована ассоциация минорного генотипа D/D гена AСЕ с высоким риском развития АГ (отношение шансов 4,39; 95% доверительный интервал 1,78–10,83; р=0,003) по рецессивному типу наследования [7]. Динамическое наблюдение пациентов с данным заболеванием установило, что достигали целевого уровня АД в когорте шорцев обладатели гетерозиготного I/D и минорного D/D генотипов, в когорте некоренной национальности – носители только D/D генотипа указанного гена (табл. 2). Так, среди шорцев у лиц с генотипами I/D и D/D гена ACE наблюдалось статистически значимое снижение среднего САД со 162,1±19,7 мм рт. ст. при первичном осмотре до 139,3±21,1 мм рт. ст. в динамике (р=0,0001) и со 154,3±21,8 мм рт. ст. до 134,4±17,7 мм рт. ст. (р=0,0001) соответственно. Аналогичные результаты получены в отношении ДАД: у лиц – обладателей генотипа I/D на начало лечения оно составило 95,0±9,4 мм рт. ст., при повторном обследовании – 82,8±10,8 мм рт. ст. (р=0,0001); с мутантным генотипом D/D – 90,4±10,0 и 81,8±5,2 мм рт. ст. (р=0,001) соответственно. В некоренной этнической когорте среди включенных в исследование респондентов у носителей D/D генотипа наблюдалось статистически значимое снижение как САД, так и ДАД: цифры АД при первичном осмотре составили 152,1±23,1 и 93,0±14,2 мм рт. ст. и снизились до 140,3±20,9 мм рт. ст. (р=0,006) и до 84,1±10,2 мм рт. ст. (р=0,008) соответственно.

 

Таблица 2. САД и ДАД в динамике у населения Горной Шории в зависимости от полиморфных вариантов генов-кандидатов РААС (ACE, AGT, AGTR1) Table 2. Systolic blood pressure and diastolic blood pressure in Mountain Shoriya population depending on candidate genes RААS polymorphic variants (ACE, AGT, AGTR1)
Этнос	Коренное население (n=156)			Некоренное население (n=97)
Ген АСЕ, rs4340
Генотипы	I/I (n=72)	I/D (n=58)	D/D (n=26)	I/I (n=28)	I/D (n=49)	D/D (n=20)
САД при первичном осмотре	156,5±22,1	162,1±19,7	154,3±21,8	142,9±22,9	137,7±12,5	152,1±23,1
САД при повторном осмотре	153,2±17,6	139,3±21,1	134,4±17,7	143,2±16,4	127,1±10,5	140,3±20,9
Среднее снижение САД	3,4±19,5	22,6±24,8	19,9±13,5	-0,2±19,6	10,7±13,0	10,6±22,7
р	0,382	0,0001	0,0001	0,823	0,061	0,006
ДАД при первичном осмотре	89,2±13,6	95,0±9,4	90,4±10,0	90,4±15,6	93,0±14,2	84,4±12,8
ДАД при повторном осмотре	88,1±8,7	82,8±10,8	81,8±5,2	86,9±7,4	84,1±10,2	80,4±8,1
Среднее снижение ДАД	1,1±12,6	12,0±14,2	8,6±9,6	3,5±15,4	8,8±16,6	4,0±9,3
р	0,603	0,0001	0,001	0,502	0,008	0,228
Ген АGT, rs699
Генотипы	Т/Т (n=37)	Т/С (n=65)	С/С (n=54)	Т/Т (n=31)	Т/С (n=35)	С/С (n=31)
САД при первичном осмотре	151,2±23,0	155,4±20,0	156,9±21,4	150,5±19,1	151,2±16,8	150,5±19,3
САД при повторном осмотре	144,0±22,8	142,9±17,6	145,6±19,7	140,0±19,6	145,5±18,8	138,1±23,8
Среднее снижение САД	4,1±20,6	9,9±16,9	11,8±25,0	9,5±24,6	5,7±16,7	12,0±24,2
р	0,998	0,045	0,049	0,617	0,724	0,182
ДАД при первичном осмотре	91,3±11,9	90,4±12,0	94,5±11,0	91,8±12,1	90,8±11,9	94,3±13,3
ДАД при повторном осмотре	85,5±9,0	82,9±9,9	84,9±9,4	82,5±5,0	83,9±8,4	82,6±8,5
Среднее снижение ДАД	4,4±12,1	5,8±13,7	9,7±14,8	9,3±26,2	2,8±8,4	12,5±18,1
р	0,181	0,037	0,004	0,618	0,683	0,114
Ген AGTR1, rs5186
Генотипы	A/A (n=114)	A/C (n=31)	C/C (n=11)	А/А (n=38)	А/С (n=30)	С/С (n=29)
САД при первичном осмотре	154,3±20,8	157,6±22,9	150,2±15,1	150,3±18,3	153,8±19,1	147,3±16,2
САД при повторном осмотре	143,3±18,5	150,3±21,7	136,6±21,5	134,5±21,1	149,5±19,3	137,7±21,7
Среднее снижение САД	9,9±19,9	5,5±17,5	11,8±10,7	12,5±19,8	4,3±25,5	9,2±18,4
р	0,012	0,996	0,371	0,182	0,998	0,371
ДАД при первичном осмотре	91,2±12,8	92,0±9,6	96,4±9,2	90,6±8,4	93,8±15,0	92,9±15,3
ДАД при повторном осмотре	83,8±10,0	85,9±6,8	84,0±10,8	80,0±8,9	82,9±10,7	82,7±5,9
Среднее снижение ДАД	6,7±14,8	3,5±9,2	16,8±6,6	8,7±13,3	8,4±19,6	11,7±20,8
р	0,0005	0,724	0,074	0,289	0,683	0,221

 

При обследовании населения Горной Шории в первом периоде исследования ассоциативных связей между полиморфизмом гена AGT и АГ установлено не было в обеих национальных когортах [7]. Обследование пациентов с АГ повторно выявило, что у лиц коренной национальности, носителей минорного генотипа С/С, наблюдалась положительная динамика как по цифрам САД, так и ДАД: снижение со 156,9±21,4 мм рт. ст. до 145,6±19,7 мм рт. ст. (р=0,049) и с 94,5±11,0 до 84,9±9,4 мм рт. ст. (р=0,004) соответственно. У носителей гетерозиготного генотипа Т/С выявлена аналогичная закономерность: положительный результат в отношении динамики цифр САД составил 9,9±16,9 мм рт. ст. (р=0,045); в отношении цифр ДАД – 5,8±13,7 мм рт. ст. (р=0,037). У представителей некоренного этноса статистически значимого снижения средних цифр АД в зависимости от полиморфизма указанного гена не выявлено (см. табл. 2).

Первоначальное исследование продемонстрировало предрасположенность к АГ носителей прогностически неблагоприятного генотипа С/С гена AGTR1 по рецессивному типу наследования и у шорцев (отношение шансов 10,02; 95% доверительный интервал 1,08–93,36; р=0,017) и у лиц некоренной национальности (отношение шансов 26,77; 95% доверительный интервал 2,14–334,52; р=0,001) [7]. При обследовании населения Горной Шории в динамике установлено, что только у шорцев – носителей гомозиготного генотипа А/А был получен хороший гипотензивный ответ на терапию: снижение САД в среднем на 9,9±19,9 (р=0,012) и ДАД на 6,7±14,8 мм рт. ст. (р=0,0005). В отношении других генотипов изменения средних уровней АД носили незначимый характер (см. табл. 2).

Динамическое наблюдение пациентов с АГ в Горной Шории показало, что в обеих этнических группах достижение целевого уровня АД определялось полиморфизмом гена АСЕ. АГТ у шорцев среди гомозигот по аллелю I оказалась неэффективной в 80% случаев (р=0,0001). В то же время носительство генотипа I/D гена АСЕ обусловливало эффективность лечения в 59,6% случаев (р=0,002), а носительство мутантного генотипа D/D – в 66,7% случаев (р=0,005). У респондентов некоренной национальности среди лиц с гомозиготным генотипом I/I гена ACE медикаментозная терапия оказалась действенной в 40,9% случаев (р=0,048), тогда как обладатели мутантного генотипа D/D лучше отвечали на лечение – целевого уровня АД достигали в 86,7% случаев (p=0,009). Эффективность АГТ среди носителей генотипа I/D не имела статистической значимости (в 53,7% случаев, р=0,606). При выделении группы пациентов, принимающих блокаторы РААС в виде монотерапии, в когорте шорцев с генотипом I/I достигали целевого уровня АД 27,3% (р=0,037), с генотипом I/D – 100,0% (р=0,059), с генотипом D/D – 100,0% (р=0,051); в когорте некоренной национальности соответственно – 42,9% (р=0,500), 50,0% (р=0,690), 100,0% (р=0,049). В обеих этнических когортах ассоциативных связей между достижением целевого уровня АД и носительством полиморфных маркеров T803C гена AGT и A1166C гена AGTR1 установлено не было.

Обследование пациентов с повышенным уровнем АД в динамике продемонстрировало и этнически обусловленные особенности эффективности АГТ в зависимости от полиморфизма гена ACE. Среди носителей гомозиготного генотипа по аллелю I у шорцев в сравнении с лицами некоренной национальности отмечена более низкая способность достигать целевого уровня АД: 20,0% против 40,9% (р=0,048). Поскольку все пациенты с АГ получали препараты из группы блокаторов РААС, можно предположить, что в когорте шорцев среди носителей генотипа I/I гена ACE эффективность данных лекарственных средств достаточно низка. В связи с этим указанным респондентам необходимо начинать АГТ с препаратов других классов.

Обсуждение

Согласно современным рекомендациям блокаторы РААС являются препаратами 1-й линии при лечении АГ, учитывая их положительные органопротективные свойства и влияние на прогноз [8]. Однако ответная реакция на прием лекарственного препарата может значительно варьировать, что в большей мере обусловлено этногенетической составляющей [6]. С этим связано активное изучение в последние годы ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов с эффективностью некоторых классов АГП в разных этнических группах.

В проведенном нами исследовании у населения Горной Шории обеих этнических групп установлена ассоциация между носительством аллеля D гена ACE и достижением целевого уровня АД у пациентов, получавших АГТ, где блокаторы РААС использовались либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими препаратами. Этот факт может быть обусловлен повышением концентрации в сыворотке крови ангиотензинпревращающего фермента у носителей I/D и D/D генотипов [9]. Большинством литературных данных также демонстрируется связь более эффективного применения указанной группы лекарственных средств у носителей прогностически неблагоприятных аллельных вариантов генов-кандидатов системы РААС [10–14]. В исследовании F. Heidari и соавт. (2015 г.) на малайской популяции, которое включало 72 пациента с АГ и 72 здоровых респондента, показано, что на фоне терапии ИАПФ в течение 24 нед наблюдался лучший гипотензивный ответ у носителей мутантного генотипа D/D гена ACE [10]. Аналогичные результаты получены в работе G. Stavroulakis и соавт. (2000 г.): были обследованы 104 представителя греческой популяции с АГ, не различавшихся по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), уровню АД до лечения. После применения ИАПФ выявлено более значимое снижение систолического и диастолического давления у лиц с D/D генотипом по сравнению с представителями I/I и I/D генотипов указанного гена [11]. Однако данная взаимосвязь подтверждается не всеми исследованиями. Так, в работе Y. Nakamura и соавт. (2004 г.) была отмечена тенденция к более значимому снижению уровня ДАД у лиц, гомозиготных по аллелю I гена ACE [15].

По результатам настоящего исследования ассоциаций между эффективностью терапии и полиморфизмом гена AGT не выявлено. Однако у носителей гомозиготного генотипа С/С и гетерозиготного генотипа Т/С данного гена среди представителей коренного этноса, принимающих комбинированную терапию, в составе которой присутствовали блокаторы РААС, наблюдалось статистически значимое снижение уровней САД и ДАД. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. В работе K. Srivastava и соавт. (2012 г.) (выборка включала 250 пациентов с АГ и 250 лиц контрольной группы, проживающих в Дели) установлено, что на фоне 6-недельной терапии ИАПФ пациенты с генотипом C/C гена AGT имели более выраженное снижение АД в отличие от гомозигот по аллелю Т [12]. Исследование V. Kolovou и соавт. (2015 г.) на примере греческой популяции, как и в когорте шорцев, не установило ассоциаций между носительством полиморфного маркера T704C гена AGT и эффективностью терапии ИАПФ [16].

По данным исследования в Горной Шории полиморфизм А1166С гена AGTR1 не ассоциировался с достижением целевых уровней АД при использовании ИАПФ ни в одной из этнических групп. Литературные данные о связи данного полиморфизма и фармакологического ответа на терапию блокаторами РААС характеризуются противоречивыми результатами: в ряде работ установлена положительная связь между носительством патологического аллеля С гена AGTR1 и эффективностью лечения ИАПФ [17, 18], согласно другим исследованиям ассоциаций между полиморфизмом гена AGTR1 и фармакологическим ответом не найдено [13, 14].

Заключение

Перспектива использования индивидуализированного подхода в выборе АГП в зависимости от генотипа пациента для повышения эффективности фармакотерапии не вызывает сомнений. Однако на настоящий момент остается множество вопросов о влиянии отдельных ассоциаций аллельных вариантов генов-кандидатов и их сочетаний на развитие заболевания. Поэтому необходимо продолжать проведение крупных популяционных исследований для дальнейшего комплексного изучения патогенетических и фармакогенетических механизмов АГ. Исследование в Горной Шории продемонстрировало этнические особенности в достижении целевого уровня АД в зависимости от полиморфизма генов АСЕ, AGT и AGTR1. Кроме этого, выявлены национальные различия в отношении чувствительности фармакологического ответа на АГТ, что в очередной раз доказывает важную роль учета этнического фактора в выборе препарата.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Tatyana A. Mulerova

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine – branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: mulerova-77@mail.ru

D. Sci. (Med.), Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Associate Professor

Russian Federation, Kemerovo; Novokuznetsk

Natalia I. Morozova

Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine – branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: mulerova-77@mail.ru

Head of the Therapeutic Department

Russian Federation, Novokuznetsk

Vladimir N. Maksimov

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics

Email: mulerova-77@mail.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Novosibirsk

Mikhail Yu. Ogarkov

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine – branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: mulerova-77@mail.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Kemerovo; Novokuznetsk

References

Supplementary files