Obesity as a risk factor of contrast-induced acute kidney injury in patients with arterial hypertension and stable coronary artery disease

Full Text

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время большая часть населения в мире проживает в странах, где избыточная масса тела и ожирение являются причиной смертности в большей степени, нежели пониженная масса тела. А с 1975 г. число людей с ожирением в мире увеличилось в 3 раза. Самым тревожным является продолжающийся рост частоты этого заболевания среди детей и подростков.

Как известно, ожирение является важнейшим фактором риска развития артериальной гипертензии (АГ) и сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Связь АГ и ожирения подтверждена в крупномасштабных эпидемиологических исследованиях как среди мужчин, так и среди женщин [2, 3]. Активация симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы закономерно ведет к развитию поражения почек [4–6]. В сочетании с воспалением, оксидативным стрессом указанные механизмы способствуют прогрессированию поражения [7, 8].

АГ является важнейшим фактором риска развития атеросклероза и, как следствие, ишемической болезни сердца (ИБС) [9]. У пациентов с сочетанием АГ, ИБС и ожирения даже на фоне оптимальной медикаментозной терапии в ряде случаев не удается достичь приемлемого качества жизни и уровня физической активности, позволяющего вести привычный образ жизни и бороться с избыточной массой тела или ожирением. В таких случаях проведение коронарной ангиографии с возможным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) становится оптимальным методом лечения.

Проведение плановых ЧКВ сопровождается меньшим количеством осложнений, нежели экстренные вмешательства. Однако, учитывая прогностически неблагоприятное сочетание АГ, ожирения и ИБС, такие пациенты зачастую страдают как другими метаболическими нарушениями (сахарным диабетом – СД, гиперурикемией), так и хронической болезнью почек, что в совокупности увеличивает риск развития такого осложнения ЧКВ, как контраст-индуцированное острое повреждение почек (КИ-ОПП). Кроме того, подобное сочетание заболеваний закономерно ведет к увеличению количества назначаемых медикаментозных препаратов, в свою очередь также потенциально влияющих на риск развития острого повреждения почек.

Таким образом, выявление наиболее неблагоприятного сочетания указанных факторов риска развития КИ-ОПП позволило бы четче определить группу пациентов, нуждающихся в более тщательном обследовании до проведения вмешательств с введением контрастного вещества (КВ) и, соответственно, оптимизировать алгоритм проведения профилактики этого потенциально предотвратимого синдрома.

Материалы и методы

В открытое проспективное наблюдательное когортное исследование включены 1023 пациента со стабильной ИБС старше 18 лет, имеющие показания к проведению исследований с внутриартериальным введением КВ. Из них 863 страдали АГ. Субанализ этой популяции лег в основу представленных данных. При этом 398 страдали ожирением, а 465 – нет. Именно группа пациентов с индексом массы тела (ИМТ), равным 30 кг/м² и более, стала предметом изучения в нашей работе. Исследование зарегистрировано в базе ClinicalTrials.gov под номером NCT04014153 и одобрено локальным этическим комитетом. Все пациенты подписывали информированное согласие.

КИ-ОПП выявлялось в соответствии с рекомендациями KDIGO [10] по острому повреждению почек как повышение уровня сывороточного креатинина (СК) более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг/дл) или на 25% от исходного в течение 48 ч после введения КВ. Уровень СК определен всем пациентам до введения КВ и через 48 ч. Скорость клубочковой фильтрации определяли по формуле CKD-EPI.

АГ определяли в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов 2018 г. [11] как повышение систолического артериального давления (АД)≥140 мм рт. ст. и/или диастолического АД≥90 мм рт. ст. при офисном измерении.

Диагноз СД устанавливался после консультации эндокринолога, если не выявлен ранее. Диагностические критерии соответствовали клиническим рекомендациям Минздрава России «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2017 г.) [12].

Протеинурией считали случаи выявления белка в общем анализе мочи свыше 150 мг в образце.

Наиболее распространенным определением гиперурикемии является состояние, сопровождающееся повышением уровня мочевой кислоты выше 7 мг/дл (416 мкмоль/л) [13].

Анемию определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ как состояние, при котором уровень гемоглобина у мужчин ниже 13 г/дл и 12 г/дл – у женщин [14].

В табл. 1 приведена клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика всех больных с ожирением и АГ, включенных в исследование Table 1. Clinical features of the patients with obesity and arterial hypertension enrolled in the study
Характеристика	Число больных
Возраст, лет (среднее ± стандартное отклонение)	60,84±9,8
Женский пол, абс. (%)	134 (33,7)
Масса тела, кг (среднее ± стандартное отклонение)	96±15,2
ИМТ, кг/м2 (среднее ± стандартное отклонение)	33,7±5,5
Реакция на йод в анамнезе, абс. (%)	4 (1)
Заболевания почек, абс. (%)	62 (15,6)
Операции на почках, абс. (%)	10 (2,5)
Анемия, абс. (%)	41 (10,3)
СН, абс. (%)	32 (8)
СД, абс. (%)	124 (31,2)
Гиперурикемия, абс. (%)	15 (3,8)
Протеинурия, абс. (%)	12 (3)
Объем контраста, мл (среднее ± стандартное отклонение)	211±93,6
Всего больных, абс. (%)	398 (100)

 

Важно отметить, что в нашей выборке подавляющее большинство составляли мужчины (66,3%) с ожирением 1-й степени, а средний возраст всех пациентов – 60,84±9,8 года.

Всем пациентам с ИБС, АГ и ожирением до проведения исследования с внутриартериальным введением йодсодержащего КВ проводились общеклиническое обследование, рентгенография грудной клетки, регистрировалась электрокардиограмма, выполнялись трансторакальная эхокардиография, общий, биохимический анализ крови, коагулограмма, а также другие обследования по показаниям.

В табл. 2 представлена характеристика потенциально нефротоксичных лекарственных препаратов, принимаемых пациентами.

Как и следует из представленных данных и учитывая сочетанную патологию у изучаемой группы пациентов, подавляющему большинству назначены b-адреноблокаторы (92,2%). Метформин, широко известный своей способностью увеличивать риск развития острого повреждения почек, принимали лишь 17,1% пациентов.

 

Таблица 2. Лекарственные средства, повышающие риск развития острого повреждения почек, получаемые пациентами Table 2. Potentially nephrotoxic drugs prescribed to the patients
Препарат	Число больных
	абс.	%
Метформин	68	17,1
b-Адреноблокаторы	367	92,2
Нестероидные противовоспалительные препараты	11	2,8

 

Первичной конечной точкой в исследовании считали развитие КИ-ОПП. Учитывая, что в литературе четко видно отсутствие единообразия в используемых определениях КА-ОПП, мы проанализировали отдельно частоту КИ-ОПП по относительному и по абсолютному приросту уровня СК.

Статистическая обработка материала и построение графиков выполнены с использованием GraphPad Prism, версия 9.0.0 для macOS (Сан Диего, Калифорния, США, www.graphpad.com).

Описательная часть статистического анализа включала определение средних значений и стандартного отклонения, 95% доверительных интервалов (ДИ) с расчетом отношения шансов (ОШ), абсолютными и относительными частотами (в процентах). Количественные переменные описывали данными о числе пациентов, процентным отношением, средним арифметическим значением, стандартным отклонением от среднего арифметического значения. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами (процентами), вычислением ОШ. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

Нормальность распределения тестировали по критериям Андерсона–Дарлинга, Д’Агостино и Пирсона, Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка.

На основании полученных данных разработана модель множественной логистической регрессии. Гипотеза протестирована по Хосмеру–Лемешеву и логит-методом. Для полученной ROC-кривой определены площадь под кривой, стандартная ошибка, 95% ДИ и значение р.

Результаты

Частота развития КИ-ОПП по относительному приросту уровня креатинина составила 50 (12,6%). При использовании определения с учетом абсолютного прироста уровня креатинина частота поражения почек ниже, всего лишь 5 (1,3%) случаев. Практикующим врачам крайне важно учитывать не только абсолютный прирост значений СК после введения КВ, но и относительный, а именно – на 25% и более от исходного.

Для более наглядной оценки влияния ожирения на риск развития КИ-ОПП мы сравнили группы пациентов со стабильной ИБС и АГ с ожирением и без него.

В табл. 3 представлена клиническая характеристика пациентов, страдающих ИБС и АГ, с ожирением и без него.

 

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов с ожирением и без него, включенных в исследование Table 3. Clinical characteristics of the patients with and without obesity enrolled in the study
Характеристика	Число больных с ожирением (M±SD для возраста), n (%)	Число больных без ожирения (M±SD для возраста), n (%)	95% ДИ	р
Возраст	60,8±9,8	63,8±10,9	-4,37–-1,59	<0,0001
Женский пол	134 (33,7)	125 (26,9)	0,007–0,129	0,03
СН	32 (8)	32 (6,9)	-0,024–0,05	0,518
Протеинурия	12 (3)	18 (3,9)	-0,03–0,016	0,494
СД	124 (31,2)	77 (16,6)	0,09–0,202	<0,0001
Заболевания почек	22 (26,5)	122 (13)	0,06–0,21	0,0002
Операции на почках	5 (6)	11 (1,2)	0,02–0,08	0,0006
Гиперурикемия	4 (4,8)	28 (3)	-0,02–0,06	0,356
Всего больных	398 (100)	465 (100)
Примечание. Для возраста данные представлены в формате среднее ± стандартное отклонение, M±SD – среднее значение ± стандартное отклонение. Note. For age, the data is presented in the format mean ± standard deviation, M±SD – mean ± standard deviation.

 

Пациенты с ожирением достоверно моложе пациентов с ИБС и АГ без ожирения (р≤0,0001). Важной особенностью этой группы стало и то, что число женщин выше в группе пациентов с ожирением и составляет почти 1/3. При этом у женщин с ожирением КИ-ОПП развивалось заметно реже, чем у мужчин с ожирением (см. рисунок). Число пациентов с СД достоверно выше в группе пациентов с ожирением, что может быть связано с частым развитием метаболического синдрома у пациентов с АГ и ожирением. Различия в частоте сердечной недостаточности (СН), протеинурии и гиперурикемии статистически недостоверны, можно говорить лишь о тенденции. Однако в отношении имеющихся хронических заболеваний почек и перенесенных операций на почках можно уверенно говорить, что анамнез по этим событиям отягощен у пациентов с ожирением (р=0,0002, 95% ДИ 0,06–0,21 и 0,0006, 95% ДИ 0,02–0,08 соответственно).

 

Число мужчин и женщин с ожирением с КИ-ОПП и без него.

The number of males and females with obesity with and without contrast-induced acute kidney injury.

 

При этом разница в частоте КИ-ОПП между группами пациентов с ИБС и АГ с ожирением и без не достигла статистической значимости при использовании определения КИ-ОПП с учетом относительного прироста уровня СК – 50 (12,6%) и 59 (12,7%) случаев соответственно, p=0,935, 95% ДИ -0,043–0,046.

С целью оценить влияние совокупности факторов на риск развития КИ-ОПП в соответствии с определением, учитывающим относительное повышение уровня СК, нами разработана модель множественной логистической регрессии, включившая такие переменные, как возраст, масса тела, ИМТ, женский пол, наличие СН, СД, протеинурии, анемии, исходный уровень креатинина, объем введенного КВ и колебание уровня креатинина до и после вмешательства с введением контрастного агента. При этом площадь под кривой составила 0,9928, р<0,0001, 95% ДИ 0,9819–1. Отрицательная предсказательная мощность модели – 99,14%, положительная предсказательная мощность модели – 97,92%. Вклад разных факторов риска подробно представлен в табл. 4. Достоверно значимыми факторами риска развития КИ-ОПП у пациентов с ИБС, АГ и ожирением оказались исходный уровень СК и разница уровней исходного креатинина и после вмешательства.

 

Таблица 4. Переменные, вошедшие в модель логистической регрессии Table 4. Variables, included in the logistic regression model
Переменная	ОШ	95% ДИ	р
Возраст	1,03	0,91–1,18	0,61
Масса тела	0,98	0,89–1,07	0,66
ИМТ	1,02	0,78–1,15	0,8
Женский пол	0,42	0,0314,34	0,47
СН	0,08	0,0006–2,66	0,47
СД	0,69	0,13–3,25	0,64
Протеинурия	10,48	0,0069–101762	0,78
Анемия	0,24	0,006–5,22	0,38
Исходный уровень СК	0,88	0,81–0,94	0,0005
Объем контраста	1,005	0,996–1,02	0,28
D креатинин до/после	1,69	1,41–2,23	<0,0001

 

Обсуждение

По данным многочисленных исследований, пациенты с ожирением значительно чаще страдают АГ. А сочетание стабильной ИБС, АГ и ожирения встречается в практике врача все чаще. Учитывая сочетанный характер заболеваний, пациенты нуждаются в приеме целого ряда препаратов, некоторые из которых могут негативно влиять на функцию почек. Однако, даже получая оптимальную медикаментозную терапию, ряд пациентов нуждаются в проведении коронарной ангиографии и, возможно, ЧКВ. Эти вмешательства сопровождаются внутриартериальным введением КВ, которые, в свою очередь, могут негативно повлиять на функцию почек вплоть до развития терминальной болезни почек.

Пациентам с ожирением зачастую реже удается достичь целевых уровней АД [15]. Это может быть обусловлено как наличием сочетанной патологии в виде синдрома обструктивного апноэ сна, патологии почек, так и низкой приверженностью пациентов лечению.

Таким образом, очевидно, что пациенты этой группы относятся к группе высокого и очень высокого риска и требуют повышенного внимания при подготовке к проведению разных вмешательств, особенно инвазивного характера.

Работ, посвященных прицельному изучению группы пациентов с АГ и ожирением в сочетании со стабильной ИБС и нуждающихся в проведении коронарной ангиографии и ЧКВ, не так много. Как правило, эти исследования являются субанализами других, более крупных работ. Безусловно, такой подход влияет на полученные результаты. Тем не менее он позволяет учесть реальную частоту как отдельных заболеваний и факторов риска, так и изучить разные их сочетания. Наша работа не является исключением в плане подобного дизайна и представляет собой анализ более крупного массива данных.

В работе обращает на себя внимание заметно большее число женщин с ожирением, нежели без него. При этом частота КИ-ОПП у женщин с ожирением оказалась ниже, чем у мужчин с ожирением. А, как известно, женский пол является фактором риска развития не только КИ-ОПП, но и ОПП другой этиологии. Очевидно, что необходимо проведение дальнейших исследований, посвященных влиянию пола у пациентов с ожирением, АГ и ИБС на риск развития КИ-ОПП. Описанный ранее «парадокс ожирения» может также оказывать влияние на риск развития КИ-ОПП у пациенток женского пола.

Также важно подчеркнуть, что исходный уровень креатинина, а также колебания уровня СК влияют на риск развития КИ-ОПП при проведении многофакторного анализа, что и показано ранее у пациентов со стабильной ИБС. Ценным выводом нашей работы является тот факт, что значимость именно этих факторов риска в логистической регрессионной модели сохраняется и для пациентов с АГ и ожирением.

В нашей выборке оказалось не так много пациентов с таким значимым фактором риска, как гиперурикемия. Вероятно, стоит рассмотреть возможность проведения исследований с участием пациентов, имеющих метаболические нарушения, для более достоверной оценки как значимости разных сочетаний факторов риска, так и потенциально возможных стратегий профилактики развития КИ-ОПП.

Заключение

Частота развития КИ-ОПП среди лиц со стабильной ИБС, АГ и ожирением по относительному приросту уровня креатинина составила 50 (12,6%) пациентов. При этом разница в частоте КИ-ОПП между группами пациентов с ИБС и АГ с ожирением и без не достигли статистической значимости – 50 (12,6%) и 59 (12,7%) случаев соответственно, p=0,935, 95% ДИ -0,043–0,046. При построении модели логистической регрессии для оценки риска развития КИ-ОПП у пациентов со стабильной ИБС, АГ и ожирением статистически значимыми факторами риска оказались исходный уровень СК и разница между уровнями креатинина до и после введения КВ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Olga Iu. Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Olga A. Sivakova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0060-095X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Viktor V. Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files