Aspects of efficacy, safety and adherence to antihypertensive therapy with single pill combinations of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide (Vamloset® and Co-Vamloset) in patients with 2 and 3 grade of arterial hypertension in the Russian clinical study VICTORY II

Full Text

В современных рекомендациях по ведению пациентов с артериальной гипертонией (АГ) подчеркивается ключевая роль повышенного артериального давления (АД) в качестве модифицируемого фактора риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, развития почечной недостаточности [1–3]. По эпидемиологическим данным от 2015–2016 гг. всего в мире около 1,39 млрд человек имели АГ с тенденцией повышения заболеваемости в регионах с низкими доходами [4, 5]. Согласно мировой статистике, АГ является основной причиной смертности и ассоциируется с 10,4 млн летальных случаев в год [6]. Выживаемость пациентов с АГ можно значительно улучшить при надежном контроле АД, который обеспечивает максимальное снижение риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, цереброваскулярных осложнений, хронической болезни почек [1–3]. В Европейских и Российских рекомендациях для всех категорий больных АГ установлен целевой уровень клинического АД<140/90 мм рт. ст. [1, 2]. В новейшем документе Международного общества по АГ (2020 г.) обозначены целевые значения снижения АД как минимум на 20/10 мм рт. ст. при контроле через 3 мес после начала антигипертензивной терапии (АГТ). У пациентов в возрасте <65 лет следует достигать значения 120/70<АД<130/80 мм рт. ст., в возрасте ≥65 лет – <140/90 мм рт. ст. при хорошей переносимости [3].

Доказано, что эффективность лечения АГ зависит не только от своевременной правильной диагностики и выбора оптимальной тактики лечения, но и от соблюдения больным предписанного режима терапии. Ассоциированные с АГ сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения, преждевременная инвалидизация и смертность больных могут быть обусловлены недостаточной приверженностью лечению антигипертензивными препаратами (АГП) и нестабильностью АД [2, 3]. Приверженность терапии АГТ определяется как степень, в которой поведение пациента, соблюдение диеты или выполнение мероприятий по изменению образа жизни, приему АГП соответствуют рекомендациям врача [3]. Несоблюдение режима приема лекарственных средств отмечается, по разным данным, у 10–80% пациентов с АГ и является одним из важнейших факторов субоптимального контроля АД [7–9].

Недостаточное соблюдение рекомендованной АГТ – это одна из причин недостижения оптимальных цифр АД и предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов с АГ [10–13]. Изучена разная степень приверженности разным группам АГП, и сартаны показали наивысшую степень приверженности ввиду высокого профиля безопасности.

Пациенты с АГ, строго соблюдающие режим лечения, достигают более низких значений систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). Повышенный уровень приверженности АГП (>80%) обеспечивает значимую экономическую выгоду за счет снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций по причине их развития [9, 10, 14].

Проблема несоблюдения режима АГТ является многофакторной и включает комплекс причин, связанных с организацией системы здравоохранения, особенностями фармакологической терапии и течения заболевания, психологическим и социально-экономическим статусом пациентов с АГ [15]. Современные данные опыта более чем 50 стран показывают, что в среднем менее 50% взрослых с АГ бесперебойно обеспечены препаратами, снижающими АД [16, 17]. И это несмотря на то, что снижение САД на 20/10 мм рт. ст. ассоциируется с 50% снижением риска сердечно-сосудистых осложнений [18].

Приверженность АГТ является краеугольным камнем лекарственной терапии. Задачи лечения не будут решены, если пациент не принимает АГП. С позиции рекомендаций Международного общества по АГ 2020 г. научно обоснованный стандарт медицинской помощи («оптимальная помощь») включает оценку объективных косвенных (проверка аптечных записей, подсчет таблеток, электронные устройства контроля) и прямых критериев (указания о приеме АГП, лабораторный анализ для обнаружения лекарств в моче или крови). В стандарте обычной медицинской помощи для стран с дефицитом бюджета предпочтение отдается альтернативным методам оценки соблюдения режима АГТ [3]. Среди них – упрощение лекарственных режимов, снижение собственных затрат пациентов на лечение, самоконтроль АД, обеспечение препаратами надолго.

Эти подходы чрезвычайно важны в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Так, преимущества больших упаковок АГП с обеспечением пациента терапией на 3 мес сложно переоценить в период изоляции, особенно для маломобильных пациентов. В настоящее время доказано, что у больных COVID-19 терапию блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которые являются базисом современных схем АГТ, следует продолжить в обязательном порядке, учитывая положительные эффекты в сравнении с группой с отменой лечения [19].

Широкое внедрение в клиническую практику фиксированных комбинаций (ФК) с разными вариантами дозировок позволяет упростить терапию у лиц, получающих свободные комбинации, и повысить приверженность у пациентов с высоким риском, которые принимают несколько лекарственных средств для контроля АД [2, 3, 14]. Применение ФК АГП следует рассматривать в качестве наиболее важного инструмента улучшения результатов лечения [20]. Стратегии, способствующие повышению приверженности, закономерно приводят к улучшению контроля АД и реализации целей лечения.

Целью российского исследования VICTORY II была оценка эффективности и безопасности применения препаратов Вамлосет^® (амлодипин/валсартан 5/80, 5/160, 10/160 мг) и Ко-Вамлосет (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид – ГХТ 10/160/12,5, 10/160/25 мг) в достижении целевого уровня АД при АГ 2 и 3-й степени. В данной статье рассматриваются показатели, которые оказывают влияние на значимое улучшение качества жизни и приверженность пациентов указанной АГТ.

Материал и методы

В российском многоцентровом открытом проспективном клиническом исследовании VICTORY II были установлены следующие критерии включения: мужчины и женщины в возрасте не менее 18 лет с эссенциальной АГ 2 или 3-й степени в соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению АГ 2013 г. и обновленным документом 2018 г. [2, 21]. При отсутствии предшествующей АГП офисное САД составляло ≥160 мм рт. ст. и/или офисное ДАД≥100 мм рт. ст. Ранее леченные больные с АГ 2 или 3-й степени в результате моно- или двойной АГТ не достигали целевых значений офисного АД. Наличие АГ 2 или 3-й степени подтверждалось данными медицинских карт, эпикризов, другой медицинской документации. Критериями включения были также соблюдение адекватного метода контрацепции женщинами с сохраненной детородной функцией на протяжении всего исследования и наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения – противопоказания и состояния из раздела «с осторожностью», перечисленные в инструкциях по медицинскому применению препаратов Вамлосет^® (амлодипин + валсартан) и Ко-Вамлосет (амлодипин + валсартан + ГХТ), неспособность пациента соблюдать требования протокола исследования и любые другие причины, по мнению врача-исследователя, препятствующие успешному участию пациента в исследовании.

Главными исследователями в 8 клинических центрах стали: координатор исследования, акад. РАН, проф. И.Е. Чазова (Москва); проф. Т.В. Мартынюк (Москва); проф. М.В. Архипов (Екатеринбург); проф. Ю.И. Гринштейн (Красноярск); проф. О.Д. Остроумова (Москва); проф. А.С. Галявич (Казань); д-р мед. наук О.П. Ротарь (Санкт-Петербург); проф. Л.А. Хаишева (Ростов-на-Дону); канд. мед. наук Т.Р. Каменева (Москва).

В период скрининга были включены 103 пациента, которые после подписания информированного согласия до визита 1 в случае наличия предшествующей АГТ продолжали прием препаратов (последний прием – не позднее чем за 24 ч до визита 1); табл. 1. Пациентам с САД>160 мм рт. ст. и/или ДАД>100 мм рт. ст. без предшествующей АГТ с симптомами повышенного АД с визита скрининга до визита 1 разрешалось назначение одного из короткодействующих АГП (каптоприл, нифедипин, моксонидин) с последним приемом вечером накануне визита 1. Рандомизация больных не проводилась. Вамлосет^® (амлодипин/валсартан) в дозах 5/80, 5/160, 10/160 мг и Ко-Вамлосет (амлодипин/валсартан/ГХТ) в дозах 10/160/12,5, 10/160/25 мг назначались в активной фазе исследования 100 больным.

Пациенты с АГ 2 и 3-й степени составили две группы с разными схемами лечения (рис. 1, 2). Препарат Вамлосет^® (амлодипин/валсартан 5/80 мг) назначался всем пациентам с АГ 2-й степени, Вамлосет^® (амлодипин/валсартан 5/160 мг) – всем больным с АГ 3-й степени. Пациенты принимали препараты исследования ежедневно внутрь 1 раз в день в интервале с 7:00 до 11:00 независимо от приема пищи. В дни визитов в исследовательский центр пациенты принимали исследуемые АГП после измерения АД врачом-исследователем и коррекции лечения на основании анализа жалоб пациента, общего состояния и физикального осмотра, результатов измерения офисного АД, данных дневника самостоятельного контроля АД (см. табл. 1).

У всех пациентов длительность лечения составляла примерно 16 нед с посещением клинического центра каждые 4 нед (не менее 5 визитов) с возможным отклонением ±2 дня от запланированных протоколом дней посещения центра. Целевые уровни офисного АД для пациентов без сахарного диабета (СД): САД≤139 мм рт. ст., ДАД≤89 мм рт. ст.; для пациентов с СД: САД≤139 мм рт. ст., ДАД≤84 мм рт. ст. [2].

Первичными параметрами эффективности терапии были процент пациентов, достигших целевого уровня офисного АД через 16 нед терапии (снижение САД/ДАД по крайней мере до 139/89 мм рт. ст. или как минимум до 139/84 мм рт. ст. у пациентов с СД) и достижение общей клинической эффективности, которая оценивалась в финале исследования в зависимости от достигнутого офисного АД, наличия и тяжести нежелательных явлений (НЯ):

• Чрезвычайно высокая – достигнуто снижение офисного АД до 139/89 мм рт. ст. (139/84 мм рт. ст. у пациентов с СД) или более низких значений при отсутствии НЯ.
• Очень высокая – достигнуто снижение офисного АД до 139/89 мм рт. ст. (139/84 мм рт. ст. у пациентов с СД) или более низких значений при наличии легких НЯ, которые не потребовали отмены исследуемых препаратов.
• Высокая – достигнуто снижение офисного САД как минимум на 10 мм рт. ст. и офисного ДАД как минимум на 5 мм рт. ст. при отсутствии НЯ.
• Удовлетворительная – достигнуто снижение офисного САД как минимум на 10 мм рт. ст. и офисного ДАД как минимум на 5 мм рт. ст. при наличии НЯ средней степени тяжести, которые не потребовали отмены исследуемых препаратов; или достигнуто снижение только офисного САД как минимум на 10 мм рт. ст. или только офисного ДАД как минимум на 5 мм рт. ст. при отсутствии НЯ легкой, средней степени тяжести, которые не требовали отмены исследуемого препарата.
• Неудовлетворительная – у пациента развились НЯ, потребовавшие отмены исследуемых препаратов, или офисное САД снизилось менее чем на 10 мм рт. ст. или офисное ДАД – менее чем на 5 мм рт. ст.

При изучении вторичных параметров эффективности оценивались метаболическая нейтральность исследуемых АГП (уровни глюкозы, мочевой кислоты, липидный профиль); эректильная функция у мужчин; качество жизни по сравнению с исходными данными (по результатам анкет оценки качества жизни SF-36).

Оценивался процент пациентов, которые считали исследуемую терапию более удобной по сравнению с предыдущей АГТ по результатам заполнения визуальных аналоговых шкал – ВАШ (третичный параметр эффективности).

Параметры безопасности включали общую частоту НЯ, связанных с применением АГП, в частности частоту развития ортостатической гипотензии (снижение САД≥20 мм рт. ст. и/или ДАД≥10 мм рт. ст. при перемене положения тела – сидя, стоя, – сохраняющееся в течение 3 мин после подъема); частоту НЯ разных типов; частоту случаев досрочного выбывания пациентов по причине безопасности лечения.

Статистические методы. Для количественных переменных представлены: число валидных наблюдений, средние значения, стандартные отклонения (СО), медиана, стандартная ошибка среднего, минимальные и максимальные значения; для категориальных (качественных) переменных – число и процент пациентов. Для среднего изменения САД и ДАД рассчитан 95% доверительный интервал (ДИ) для каждого показателя (САД и ДАД), а также 97,5% ДИ для каждого показателя, чтобы гарантировать совместную валидность. В случае значительного отклонения распределения изменений от нормального закона дополнительно применялся непараметрический парный критерий знаковых рангов Уилкоксона. Для показателей, представляющих собой доли, результат представлен с двусторонним 95% ДИ Клоппера–Пирсона. Статистический анализ проводился ООО «Дата МАТРИКС» в соответствии со статистическими методами, предусмотренными протоколом, с использованием программного обеспечения IBM SPSS, версия 24.0.

Таблица 1. Схема визитов исследования и процедур

Table 1. Scheme of study visits and procedures

Визиты	Скрининг2	Визит 12	Визит 2	Визит 3	Визит 4	Визит 5 (а)1	Визит 5
Сроки	Не более чем за 3 дня до визита 1	1-я неделя исследования	5-я неделя (день 29 ± 2 дня)	9-я неделя (визит 2 + 28 дней ± 2 дня)	13-я неделя (визит 3 + 28 дней ± 2 дня)	16-я неделя (за день до визита 5)	17-я неделя (визит 4 + 28 дней ± 2 дня)
Подписание информированного согласия, заполнение и выдача страхового полиса	Х
Оценка критериев включения/невключения	X	X
Сбор медицинского анамнеза	X
Физикальное обследование	X	X	X	X	X	X	X
Измерение массы тела и роста	X
Измерение АД и частоты сердечных сокращений	X	X	X	X	X	X	X
Электрокардиография	X3
Общий анализ крови	X4						X
Биохимический анализ крови, С-реактивный белок	X4						X
Общий анализ мочи (+ количественное определение уровня альбумина)	X4						X
Тест на беременность (анализ мочи на хорионический гонадотропин человека, только для женщин с сохраненной детородной функцией)	X
Оценка эректильной функции (только у мужчин по результатам заполнения опросников МИЭФ-5)		X					X
Оценка удобства АГТ (по результатам заполнения пациентами ВАШ по оценке удобства текущей АГТ)		X					X
Оценка качества жизни (по результатам заполнения пациентами анкет оценки качества жизни SF-36)		X					X
Выдача пациентам дневников для самостоятельной ежедневной регистрации АД		Х	Х	Х	Х
Сбор у пациентов заполненных дневников для самостоятельной ежедневной регистрации АД			Х	Х	Х		X
Выдача пациентам тонометров для самостоятельного измерения АД		X
Выдача пациентам препарата		X	X	X	X
Возврат пациентами упаковок с неиспользованным препаратом, подсчет количества возвращенных таблеток, оценка комплаентности пациентов			X	X	X		X
Мониторинг НЯ			X	X	X	X	X
Возврат пациентами тонометров							X

Примечание. Биохимический анализ крови: глюкоза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, g-глутамилтранспептидаза, билирубин, креатинин, калий, натрий, кальций, магний, хлор, липидный профиль (триглицериды, ХС общий, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП), мочевая кислота.

¹Визит 5 (а) – только для пациентов из подгруппы с дополнительными обследованиями.

²Проведение визита скрининга и визита 1 было возможно в один день только для пациентов из подгруппы с общими обследованиями, с соблюдением условия, что пациент в этот день не принимал антигипертензивных средств, назначенных ему ранее, и у пациента есть результаты требуемых по протоколу анализов, которые были сданы не более чем за 2 нед (14 дней) до включения в исследование.

³При отсутствии результатов электрокардиографии, выполненной в течение 6 мес до включения в исследование.

⁴При отсутствии результатов анализов, которые были сданы не более чем за 14 дней до включения в исследование.

Note. Biochemical blood test: glucose, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, g-glutamyltransferase, bilirubin, creatinine, potassium, sodium, calcium, magnesium, chloride, serum lipid profile (triglycerides, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, high density lipoprotein cholesterol), uric acid.

¹Visit 5 (а) – only for patients from subgroup with additional assessment.

²Screening visit and visit 1 were possible to be performed in one day only for patients from subgroup without additional assessment provided with the patient did not use previously prescribed antihypertensive medications that day and had results of blood tests required by the protocol that were performed not more than 2 weeks (14 days) prior to the study entrance.

³In case of no available results of electrocardiography performed not more than in 6 months prior to the study entrance.

⁴In case of no available results of blood tests that were performed not more than 2 weeks (14 days) prior to the study entrance.

Рис. 1. Схема назначения препаратов пациентам с АГ 2-й степени.

Fig. 1. Dosage regimen in patients with stage 2 arterial hypertension (AH).

 

Рис. 2. Схема назначения препаратов пациентам с АГ 3-й степени.

Fig. 2. Dosage regimen in patients with stage 3 AH.

Результаты и обсуждение

Общую группу составили 100 пациентов в возрасте 59,5±10,9 года с длительностью АГ 83,4±8,4 мес (популяция безопасности). В полный набор данных (Full Analysis Set – FAS) для анализа эффективности были включены 99 пациентов с учетом того, что один больной после визита 1 прекратил участие в исследовании по собственному желанию. Популяции FAS с восстановлением пропущенных значений с помощью Last Observation Carried Forward (LOCF) использовалась для анализа метаболической нейтральности проводимой АГТ, факторов удобства текущей терапии с позиции пациентов, анкет оценки качества жизни SF-36 через 16 нед лечения. Популяция по протоколу (выборка Per Protocol – PP) включала 80 пациентов полного набора данных, которые завершили исследование без серьезных нарушений протокола для оценки первичных параметров эффективности через 16 нед лечения – целевого уровня офисного АД и уровня его снижения; достижения общей клинической эффективности.

В общей группе ожирение отмечалось у 32% больных, дислипидемия – 41%, гиперхолестеринемия – 12%, статус курения – 13%, курение в прошлом – 12% больных. Все пациенты указали на отсутствие злоупотребления алкоголем и отрицали употребление наркотических и психотропных средств. Атеросклероз аорты/брахиоцефальных артерий и периферических артерий встречался у 11 и 3% больных соответственно, гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе – у 7 и 3% пациентов соответственно. Хронической сердечной недостаточностью и СД 2-го типа страдали по 11% больных, стенокардией – 7%. Группы больных с АГ 2 и 3-й степени были сопоставимы по возрасту, полу, длительности АГ, величине индекса массы тела (табл. 2).

Важно отметить, что подавляющее большинство пациентов с АГ 2 и 3-й степени включались в исследование VICTORY II в связи с недостижением целевых уровней АД на фоне применения предшествующей АГТ (83%). Монотерапию ранее получали 30% больных, наиболее часто – блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – 16,8 и 8,4% соответственно. Двойную АГТ принимали 70% пациентов, из них лишь 25,8% – в виде ФК (табл. 3). ФК до включения в исследование получали 32,3 и 18,5% больных с АГ 2 и 3-й степени соответственно. Наиболее часто предшествующая АГТ ФК включала ИАПФ и диуретики (17 и 11,1%) и БРА в сочетании с диуретиками (12,8 и 13,9%); см. табл. 3.

Таблица 2. Характеристика пациентов*

Table 2. Patients’ characteristics*

Показатель	Группа с АГ 2-й степени (n=60)	Группа с АГ 3-й степени (n=40)	Все больные (n=100)
Возраст (среднее ± СО), лет	60,0±10,6	58,7±11,4	59,5±10,9
Пол (%) [мужчины/ женщины]	22 (36,7%)/38 (63,3%)	19 (47,5%)/21 (52,5%)	41 (41%)/59 (59%)
Раса европеоидная, n (%)	60 (100%)	40 (100%)	100 (100%)
Длительность АГ, мес (среднее ± стандартная ошибка среднего)	83,8±11,6	82,7±11,9	83,4±8,4
Рост, см (среднее ± СО)	166,9±9,2	169,7±10,0	168,0±9,6
Масса тела, кг (среднее ± СО)	84,9±15,5	85,2±16,5	85,0±15,8
Индекс массы тела, кг/м2 (среднее ± СО)	30,5±5,4	29,5±4,5	30,1±5,1

*Популяция безопасности.

*Safety population.

Таблица 3. Предшествующая гипотензивная терапия

Table 3. Prior antihypertensive therapy

	Пациенты со 2-й степенью АГ (n=60)	Пациенты с 3-й степенью АГ (n=40)	Все больные (n=100)
	n (%)	n (%)	n (%)
Не принимали гипотензивную терапию	13	4	17
Предыдущая гипотензивная терапия	47	36	83
Монотерапия:	16 (34%)	9 (25%)	25 (30%)
Сартаны (БРА)	10 (21,2%)	4 (11,1%)	14 (16,8%)
ИАПФ	3 (6,4%)	4 (11,1%)	7 (8,4%)
БКК	2 (4,3%)	1 (2,8%)	3 (3,6%)
b-Адреноблокаторы	1 (2,1%)	0 (0%)	1 (1,2%)
Комбинации:	31 (66%)	27 (75%)	58 (70%)
ИАПФ/диуретики	8 (17,0%)	4 (11,1%)	12 (14,5%)
ИАПФ/БКК	3 (6,4%)	4 (11,1%)	7 (8,4%)
БРА/диуретики	6 (12,8%)	5 (13,9%)	11 (13,3%)
БРА/БКК	5 (10,6%)	8 (22,2%)	13 (15,7%)
Другие	9 (19,2%)	6 (16,7%)	15 (18,1%)

Примечание. Все проценты в таблице взяты от числа пациентов (n) в данной группе (столбце).

Note. All percentages in the table are taken from the number of patients (n) in this group (column).

В исследовании VICTORY II пациентам назначались ФК АГП, включавшие амлодипин (блокатор медленных кальциевых каналов), валсартан (БРА) и ГХТ (тиазидный диуретик). Очевидным преимуществом ФК АГП является улучшение результатов лечения за счет применения лекарственных средств с дополняющими синергичными механизмами гипотензивного действия с улучшением профиля переносимости, упрощения схемы лечения и снижения риска ухудшения результатов АГТ при пропуске очередной дозы [1, 2, 21]. Амлодипин обладает более высокой избирательностью в отношении сосудов, более медленным и постепенным началом действия, большей длительностью действия и низкой рефлекторной симпатической активацией [22, 23]. Валсартан как высокоселективный БРА не обладает свойствами агониста, помимо антигипертензивного эффекта оказывает кардиопротективное действие – уменьшение гипертрофии и фиброза миокарда, улучшение гемодинамики и функции сердца, предотвращает возникновение отека, часто встречающееся на монотерапии амлодипином [24, 25]. Диуретики обладают способностью усиливать антигипертензивное действие других АГП, приводящих к задержке натрия и воды, нивелируя их побочные эффекты. ГХТ – тиазидный диуретик, который реализует эффект за счет ингибирования реабсорбции натрия и хлоридов в дистальных отделах собирательных канальцев почек [2, 25].

В популяции PP целевого уровня офисного АД через 16 нед достигли 90,0% (95% ДИ 81,2–95,6) больных. Достижение общей клинической эффективности наблюдалось у 98,8% (95% ДИ 93,2–100,0) пациентов (табл. 4, 5).

Алгоритм АГТ в исследовании VICTORY II полностью соответствуют схеме лечения АГ согласно современным рекомендациям: в качестве стартовой комбинации рассматривается БРА или ИАПФ в сочетании с блокатором кальциевых каналов (БКК) или диуретиком, предлагается или возможность использования более высоких дозировок в комбинации, или сразу переход на тройную АГТ. Эти подходы помогают обеспечить достижение целевого АД в течение 3 мес лечения с шагом титрации дозы около 4 нед [1, 2]. Такие интервалы были выбраны между визитами в исследовании VICTORY II.

В общей группе исследования при применении стартовой дозы препарата Вамлосет^® 5/80 мг отмечалась наибольшая длительность применения 75,9±39,9 дня (табл. 6). Ко-Вамлосет – комбинация 3 АГП с дополняющими друг друга механизмами контроля АД – приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с динамикой, достигнутой при назначении отдельных препаратов в комбинации [26]. Ко-Вамлосет в дозах 10/160/12,5 мг и 10/160/25 мг пациенты получали в течение 40,0±14,6 и 28,7±1,5 дня соответственно.

С позиции международных рекомендаций по АГ 2020 г. монотерапия должна рассматриваться исключительно у пациентов с АГ 1-й степени с низким риском, у пожилых (>80 лет) или ослабленных пациентов, если АД не контролируется через 3–6 мес после изменения образа жизни. Подчеркивается необходимость предпочитать упрощенный режим лечения с однократным ежедневным приемом ФК. В качестве стартовой терапии рекомендуется двойная комбинация низких доз препарата (ИАПФ или БРА + дигидропиридиновый БКК) [3].

Группа пациентов с АГ 2-й степени (n=60) в течение 75,9±39,9 дня получала Вамлосет^® 5/80 мг, далее в течение 53,8±28,1 и 39,5±19,5 дня Вамлосет^® 5/160 и 10/160 мг соответственно. Ко-Вамлосет 10/160/12,5 мг назначался в течение 29,0±1,4 дня. Потребности в назначении препарата Ко-Вамлосет 10/160/25 мг не отмечалось. В группе с АГ 3-й степени (n=40) стартовая терапия Вамлосетом 5/160 мг проводилась на протяжении 71,3±41,2 дня. Вамлосет^® 10/160 мг назначался в течение 54,3±26,5 дня. Длительность лечения Ко-Вамлосетом 10/160/12,5 мг в этой группе была наиболее длительной – 42,8±14,9 дня. Ко-Вамлосет 10/160/25 мг назначался в течение 28,7±1,5 дня (см. табл. 6).

Все режимы терапии характеризовались высокой комплаентностью пациентов лечению. Хорошо известно, что приверженность напрямую зависит от количества принимаемых препаратов. В крупном исследовании 7181 пациента с АГ заполняли опросники о влиянии числа таблеток на лечение [27]. Мнение больных по данным анкетирования однозначно: значительное количество таблеток является значительной нагрузкой. 60% больных абсолютно согласны с этим утверждением при указании числа таблеток более 6, 49% – 4–6 таблеток, 27% – до 3 таблетированных препаратов. Около 50% больных готовы самостоятельно покупать лекарства, если это приведет к уменьшению числа таблеток вдвое.

Препараты Вамлосет^® и Ко-Вамлосет, использовавшиеся в исследовании VICTORY II, имеют такие важные преимущества, как удобство лечения (прием однократно в день, уменьшение количества таблеток), улучшение переносимости терапии (низкое число побочных эффектов), удобство, возможность длительного лечения (в настоящий момент существуют фасовки не только №30, но и №90, следовательно, в год пациенту требуется всего 4 упаковки [26].

Удобство терапии – важный аспект увеличения приверженности лечению. Данный параметр оценивался и в исследовании VICTORY II. По результатам ВАШ по оценке удобства проводимой АГТ, которые заполнялись пациентами, оценивалась доля пациентов, отметивших исследуемую терапию как более удобную по сравнению с предыдущей АГТ (FAS, LOCF). На визите 1 пациенты, ранее получавшие АГТ, заполняли ВАШ по оценке удобства проводимой до включения в исследование АГТ. На визите 5 данная ВАШ заполнялась повторно. ВАШ представляет собой горизонтальный отрезок длиной 100 мм. Левая крайняя точка отрезка соответствует наименьшему удобству терапии, правая – наибольшему удобству терапии [28]. Заключение о том, что текущая АГТ является более удобной, делалось в том случае, если через 16 нед лечения результат по ВАШ увеличился не менее чем на 20 мм по сравнению с исходным.

В общей группе 50% больных оценили АГТ исследования как более удобную в сравнении с предшествующей, в группе АГ 2-й степени – 22 (47,8%) пациента, в группе АГ 3-й степени – 16 (53,3%). Среди факторов, указывающих на удобство АГТ по оценке пациентов, была отмечена положительная динамика для следующих: возможность вести привычный образ жизни, количество единовременно принимаемых таблеток, кратность приема, эффективность терапии (табл. 7).

Таблица 4. Анализ первичного показателя эффективности (популяция РР)

Table 4. Analysis of the primary performance indicator (Per Protocol – PP population)

Показатель	Группа с АГ 2-й степени (n=48)	Группа с АГ 3-й степени (n=32)	Все больные (n=80)
Доля пациентов, достигших целевого уровня офисного АД через 16 нед терапии	93,8%	84,4%	90,0%
Достижение общей клинической эффективности	97,9% (95% ДИ 88,9–99,9)	100,0% (95% ДИ 89,1–100,0)	98,8% (95% ДИ 93,2–100,0)

Таблица 5. Достижение общей клинической эффективности*

Table 5. Overall clinical effectiveness achievement*

			Группа		Всего
			2-я степень АГ	3-я степень АГ
Общая клиническая эффективность	Чрезвычайно высокая	n	34	26	60
		%	70,8%	81,3%	75,0%
	Очень высокая	n	11	1	12
		%	22,9%	3,1%	15,0%
	Высокая	n	1	0	1
		%	2,1%	0,0%	1,3%
	Удовлетворительная	n	1	5	6
		%	2,1%	15,6%	7,5%
	Неудовлетворительная	n	1	0	1
		%	2,1%	0,0%	1,3%
Всего		n	48	32	80
		%	100,0%	100,0%	100,0%

*Популяция РР.

*Population РР.

Таблица 6. Прием препаратов и комплаентность по препаратам исследования*

Table 6. Medications use and patients compliance to study medications*

	Группа с АГ 2-й степени (n=60)	Группа с АГ 3-й степени (n=40)	Все больные (n=100)
Вамлосет® 5/80 мг
Прием препарата, дней	75,9±39,9	–	75,9±39,9
Прием препарата, таблеток	90,0 [26; 119]	–	90,0 [26; 119]
Комплаентность, %	100,5±2,9	–	100,5±2,9
Вамлосет® 5/160 мг
Прием препарата, дней	53,8±28,1	71,3±41,2	63,7±36,9
Прием препарата, таблеток	30,0 [27; 90]	60,0 [26; 120]	56 [26; 120]
Комплаентность, %	101,7±6,2	101,0±2,8	101,3±4,6
Вамлосет® 10/160 мг
Прием препарата, дней	39,5±19,5	54,3±26,5	49,2±25,0
Прием препарата, таблеток	29,0 [12; 60]	55,0 [25; 90]	50,5 [12; 90]
Комплаентность, %	99,6±3,2	99,6±4,4	99,6±3,9
Ко-Вамлосет 10/160/12,5 мг
Прием препарата, дней	28,0±0	43,3±14,9	40,2±14,6
Прием препарата, таблеток	29,0 [28; 30]	42,0 [28; 59]	30,0 [28; 59]
Комплаентность, %	103,6±5,1	99,0±1,9	99,9±3,1
Ко-Вамлосет 10/160/25 мг
Прием препарата, дней	–	28,7±1,5	28,7±1,5
Прием препарата, таблеток	–	35,0 [32; 35]	35,0 [32; 35]
Комплаентность, %	–	118,6±2,0	118,6±2,0

Примечание. Значения: прием препарата, дней; комплаентность – взяты по среднему значению; значение: прием препарата, таблеток – взято по медиане.

Note. Indicators: taking the drug, days; compliance – are presented as the average value; indicator: taking the drug, tablets

*Популяция безопасности.

*Safety population.

На приверженность косвенно влияет способность препарата сохранять нейтральность в отношении основных биохимических параметров. У пациентов в исследовании VICTORY II на визитах 1 и 5 оценивался биохимический анализ крови (табл. 8). Для анализа метаболической нейтральности (глюкоза, мочевая кислота, липидный профиль (триглицериды, холестерин – ХС общий, ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности – ЛПВП) использовались нормы, принятые для этих лабораторных показателей. Доли пациентов с метаболической нейтральностью (для каждого показателя и всех показателей суммарно) представлены в табл. 9.

Таблица 7. Факторы удобства текущей терапии с позиции пациентов (FAS, LOCF)

Table 7. Convenience factors of current therapy from the point of view of patients (FAS, LOCF)

Показатель	Группа АГ 2-й степени (n=60), абс. (%)		Группа АГ 3-й степени (n=40), абс. (%)		Все больные (n=100), абс. (%)
	Визит 1/ 1-я неделя исследования/ день 1 (n=46)	Визит 5/ 17-я неделя исследования/ визит 4 + 28±2 дня (n=60)	Визит 1/ 1-я неделя исследования/ день 1 (n=31)	Визит 5/ 17-я неделя исследования/ визит 4 + 28±2 дня (n=38)	Визит 1/ 1-я неделя исследования/ день 1 (n=77)	Визит 5/ 17-я неделя исследования/ визит 4 + 28±2 дня (n=98)
Возможность вести привычный образ жизни	21 (45,6)	30 (50)	17 (54,8)	22 (57,9)	38 (49,4)	52 (53,1)
Количество единовременно принимаемых таблеток	18 (39,1)	37 (61,7)	15 (48,4)	28 (73,7)	33(42,9)	65(66,3)
Кратность приема	27 (58,7)	44 (73,3)	16 (51,6)	33 (86,8)	44 (57,1)	77 (78,6)
Эффективность терапии	29 (63)	37 (61,7)	19 (61,3)	27 (71,1)	48 (62,3)	64 (65,3)

Таблица 8. Динамика показателей биохимического анализа крови (популяция FAS, LOCF)

Table 8. Indicators dynamics of biochemical blood analysis (FAS, LOCF population)

Показатель	Группа АГ 2-й степени		Группа АГ 3-й степени		Всего
	Скрининг/ не более чем за 3 дня до визита 1 (n=58)	Визит 5/ 17-я неделя исследования (n=56)	Скрининг/ не более чем за 3 дня до визита 1 (n=37)	Визит 5/ 17-я неделя исследования (n=36)	Скрининг/ не более чем за 3 дня до визита 1 (n=95)	Визит 5/ 17-я неделя исследования (n=92)
Глюкоза, ммоль/л	5,46±1,3	5,57±1,2	5,61±1,2	5,56±1,3	5,52±1,3	5,56±1,2
Мочевая кислота,	328,5±86,1	328,9±66,7	322,9±83,1	336,5±97,7	326,2±84,5	331,9±79,7
ХС общий, ммоль/л	5,6±1,1	5,4±1,1	5,5±1,0	5,4±1,3	5,6±1,1	5,4±1,2
ХС ЛПНП, ммоль/л	3,5±1,2	3,4±0,9	3,2±0,9	3,2±0,7	3,3±1,1	3,3±0,9
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,4±0,5	1,5±0,4	1,5±0,5	1,5±0,5	1,5±0,5	1,5±0,5
Триглицериды, ммоль/л	1,6±1,1	1,6±0,8	1,8±0,9	1,9±2,0	1,7±1,1	1,7±1,4
Калий, ммоль/л	4,4±0,5	4,5±0,5	4,4±0,5	4,4±0,4	4,4±0,5	4,5±0,5
Креатинин, мкмоль/л	79,8±13,6	82,7±16,4	79,9±16,9	83,6±14,6	79,9±14,9	83,0±15,7
Аланинаминотрансфераза, ЕД/л	23,9±8,9	25,9±19,9	26,9±17,9	27,8±22,9	25,0±13,3	26,6±21,0
Аспартатаминотрансфераза, ЕД/л	23,3±9,3	25,2±11,9	24,4±14,3	27,0±17,4	23,8±11,5	25,9±14,3

Таблица 9. Доли пациентов с метаболической нейтральностью по результатам биохимического анализа крови (популяция FAS, LOCF). Оценивался параметр в зависимости от показателей нормы.

Table 9. Patients proportion with metabolic neutrality according to the results of a biochemical blood test (FAS, LOCF population)

Показатель	Больные (95% ДИ)
Глюкоза	90,7% (83,1–95,7)
Мочевая кислота	88,0% (79,6–93,9)
ХС общий	79,6% (70,3–87,1)
ХС ЛПНП	81,1% (71,7–88,4)
ХС ЛПВП	90,4% (82,6–95,5)
Триглицериды	83,3% (74,4–90,2)

Метаболическая нейтральность в отношении хотя бы одного анализируемого показателя наблюдалась у всех 90 (100%) пациентов, имеющих исходные данные и данные визита 5 для всех анализируемых показателей. Метаболическая нейтральность в отношении всех 6 показателей отмечалась у 43,9% пациентов с 95% ДИ 33,9–54,9, что полностью соответствует профилю переносимости, ранее установленному для препаратов исследования [26].

Залогом высокой приверженности АГТ является в том числе достижение пациентами оптимального качества жизни на фоне принимаемой терапии. В данном исследовании для оценки качества жизни на визитах 1 и 5 пациенты заполняли анкеты оценки качества жизни SF-36, которые включают 36 вопросов, что позволяет получить представление о качестве жизни по 8 шкалам:

1. Физическое функционирование (PF) – отражает степень, в которой здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т.п.).
2. Ролевое функционирование (RP) – влияние физического состояния на ролевое функционирование (работу, выполнение повседневной деятельности).
3. Боль (BP) – интенсивность боли и ее влияние на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома.
4. Общее здоровье (GH) – оценка больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения.
5. Жизнеспособность (VT) – подразумевает ощущение себя полным сил и энергии или, напротив, обессиленным.
6. Социальное функционирование (SF) – степень, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение).
7. Эмоциональное функционирование (RE) – влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование, предполагает оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности (включая увеличение затрат времени, уменьшение объема выполненной работы, снижение качества ее выполнения и т.п.).
8. Психологическое здоровье (MH) – самооценка психического здоровья, характеризует настроение (наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций).

Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 баллов соответствует статусу полного здоровья. Изучался процент пациентов, у которых на фоне приема исследуемых препаратов улучшились результаты заполнения пациентами анкет оценки качества жизни SF-36. В табл. 10 представлены динамика средних оценок по шкалам, а также соответствующие средние изменения по сравнению с исходными значениями с двусторонними 95% ДИ. Для всех 98 пациентов, включенных в анализ, изменения по всем шкалам, кроме PF (р=0,339, критерий Стьюдента), оказались статистически значимыми (р<0,05, критерий Стьюдента).

Таблица 10. Данные анализа анкет оценки качества жизни SF-36 (популяция FAS, LOCF)

Table 10. Data from the analysis of SF-36 quality of life assessment questionnaires (FAS, LOCF population)

Показатель	Группа АГ 2-й степени		Группа АГ 3-й степени		Всего
	Визит 1/ 1-я неделя исследования/ день 1 (n=60)	Визит 5/ 17-я неделя исследования/ визит 4 + 28±2 дня (n=60)	Визит 1/ 1-я неделя исследования/ день 1 (n=38)	Визит 5/ 17-я неделя исследования/ визит 4 + 28±2 дня (n=38)	Визит 1/ 1-я неделя исследования/ день 1 (n=98)	Визит 5/ 17-я неделя исследования/ визит 4 + 28±2 дня (n=98)
Боль (BP)	75,3±24,3	84,6±20,9***	77,8±25,9	85,5±21,4**	76,3±24,9	85,0±20,9*
Жизнеспособность (VT)	59,0±19,7	64,8±15,8**	59,0±20,6	66,2±16,9**	59,0±19,9	65,4±16,2***
Общее здоровье (GH)	58,8±15,0	63,2±16,6*	58,9±17,9	66,5±14,7**	58,8±16,1	64,4±15,9***
Психологическое здоровье (MH)	65,1±17,7	71,2±14,6**	67,1±20,4	71,5±15,5	65,9±18,8	71,3±14,9***
Ролевое функционирование (RP)	65,4±37,9	73,8±35,5	63,5±43,6	75,7±38,8*	64,7±40,1	74,5±36,6**
Социальное функционирование (SF)	71,8±22,3	82,2±19,9***	75,7±22,3	84,7±20,1**	73,4±22,3	83,1±19,9***
Физическое функционирование (PF)	75,3±17,9	78,2±20,9	74,2±24,9	73,0±27,8	74,9±20,9	76,2±23,8
Эмоциональное функционирование (RE)	64,3±40,2	78,2±31,9**	67,4±40,1	77,1±33,1	65,5±40,0	77,7±32,2***

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 – по сравнению с визитом 1.

Таблица 11. Общий балл при оценке эректильной функции и доля мужчин, для которых определено положительное влияние исследуемой терапии на эректильную функцию по результатам заполнения пациентами опросников МИЭФ-5 (мужчины в популяции FAS, LOCF)

Table 11. Total score in the assessment of erectile function and for men who were determined to have a positive effect of the studied therapy on erectile function (based on the results of filling out ICEF-5 questionnaires by patients); men in the FAS, LOCF population

Показатель	Группа АГ 2-й степени		Группа АГ 3-й степени		Всего
	Скрининг/ не более чем за 3 дня до визита 1 (n=22)	Визит 5/ 17-я неделя исследования (n=22)	Скрининг/ не более чем за 3 дня до визита 1 (n=19)	Визит 5/ 17-я неделя исследования (n=17)	Скрининг/ не более чем за 3 дня до визита 1 (n=41)	Визит 5/ 17-я неделя исследования (n=39)
Оценка эректильной функции, общий балл (95% ДИ)	20,0 (19,2–21,5)	21,5 (19,5–22,2)	22,0 (18,6–22,3)	21,0 (18,6–22,4)	21,0 (19,4–21,4)	21,0 (19,6–21,8)
Доля мужчин с положительным влиянием АГТ на эректильную функцию		13 (59,1%)		7 (41,2%)		20 (51,3%)

Примечание. 0,048* – критерий знаковых рангов Уилкоксона. Проценты рассчитаны от числа пациентов, у которых были данные для оценки показателя (валидный %), результат, полученный в конце исследования, превышает исходный результат, полученный в начале исследования, или если в начале и в конце исследования результат максимальный (25 баллов).

Note. 0.048 * – Wilcoxon signed-rank test. The percentages are calculated from the number of patients who had data to assess the indicator (valid%), the result obtained at the end of the study exceeds the baseline result obtained at the beginning of the study, or if the result is maximum at the beginning and at the end of the study (25 scores).

Для мужчин с АГ важным фактором успешного лечения АГ при оптимальной приверженности АГТ является положительное или нейтральное влияние на эректильную функцию. Мужчины, принимавшие участие в исследовании, на визитах 1 и 5 заполняли опросник «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ-5), который адаптирован из валидированного опросника The IIEF-5 questionnaire и содержит 5 вопросов с 5 возможными вариантами ответов. Для каждого вопроса пациент должен отметить только один ответ, который наиболее верно отражает его ситуацию за последние 16 нед. Номер ответа соответствует количеству баллов за данный ответ (от 1 до 5). Результат оценки определяется путем подсчета общего количества баллов (сложения всех отмеченных номеров ответов) [28]. Исследуемая терапия оказывает положительное влияние на эректильную функцию, если результат, полученный в конце исследования, превышает исходный результат или если в начале и в конце исследования результат максимальный (25 баллов).

В табл. 11 представлены динамика средних оценок общего балла на визитах, а также среднее изменение по сравнению с исходными значениями с двусторонним 95% ДИ. Для всех включенных в анализ 39 пациентов внутригруппое изменение показателя (улучшение) оказалось статистически значимым (р=0,048). Процент мужчин, для которых определено положительное влияние исследуемой терапии на эректильную функцию, составил 51,3% (20 из 39 пациентов).

Указанные положительные эффекты терапии на эректильную функцию можно связать с применением БРА валсартана. Так, в исследовании VICTORY терапия Вальсакором и Вальсакором Н ранее доказала положительное влияние на эректильную функцию: среднее увеличение значений эректильной функции составило 0,84±2,45 и было статистически значимым (p<0,0001) [29].

В задачи исследования VICTORY II входила оценка переносимости проводимой АГТ препаратами Вамлосет^® и Ко-Вамлосет. При оценке переносимости терапии в популяции безопасности: только 6 НЯ у 5 пациентов (5%) привели к отмене терапии исследуемым препаратом: периферические отеки (3 случая), фибрилляция предсердий и пневмония, аллергический дерматит. Большинство НЯ – легкой степени, 15 НЯ – среднетяжелые, 1 НЯ – тяжелое (пароксизм фибрилляции предсердий). Среди НЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, отмечались: ортостатическая гипотония (10%), периферические отеки (7%), головная боль (1%), головокружение (1%), астения (2%), гипотония (2%). Случаев смерти в ходе проведения исследования не зарегистрировано.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что терапия исследуемыми препаратами хорошо переносилась пациентами. Большинство зарегистрированных НЯ классифицированы как легкой степени тяжести.

Заключение

• Дизайн российского исследования VICTORY II полностью соответствует принципам стратегии одной таблетки у больных АГ 2–3-й степени, которые прописаны в современных рекомендациях по АГ для широкого использования в клинической практике и с целью достижения оптимального контроля АД. Назначение ФК Вамлосет^® (амлодипин/валсартан 5/80, 5/160 мг) на старте терапии с пошаговой титрацией доз АГП с дальнейшим при необходимости усилением на препарате Ко-Вамлосет обеспечивает достоверное снижение АД, в том числе у ранее принимавших АГТ больных.
• Большинство пациентов в исследовании, особенно с АГ 3-й степени, оценили проводимую терапию как более удобную по сравнению с предшествующей.
• На фоне приема исследуемых препаратов у пациентов улучшились показатели качества жизни (SF-36). Для всех пациентов, включенных в анализ, изменения по всем шкалам, кроме PF, оказались статистически значимыми.
• Дополнительным преимуществом для пациентов-мужчин стало улучшение параметров, связанных с эректильной функцией. Для всех включенных в анализ пациентов-мужчин (n=39) внутригруппое изменение показателя (улучшение) оказалось статистически значимым (р<0,05); 51,3% мужчин отметили положительное влияние исследуемой терапии на эректильную функцию.
• По результатам оценки влияния АГТ на метаболические параметры (глюкоза, мочевая кислота, ХС общий, ХС ЛПНП) можно сделать вывод о метаболической нейтральности исследуемой терапии.

Таким образом, комплекс полученных данных позволяет сделать вывод о том, что результаты российского исследования VICTORY II демонстрируют практический подход к терапии пациентов с АГ 2–3-й степени с учетом оптимальной эффективности и высокой приверженности пациентов лечению препаратами Вамлосет^® и Ко-Вамлосет производства ООО «КРКА-РУС». Применение указанной стратегии лечения помимо эффективного контроля АД и дополнительной органопротекции обеспечивает высокую приверженность терапии за счет простоты лекарственного режима, хорошей переносимости (общая безопасность, метаболическая нейтральность) и улучшения качества жизни пациентов.

About the authors

Irina E. Chazova

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Email: c34h@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9822-4357

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology

Russian Federation, Moscow

Tamila V. Martynyuk

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology; Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: trukhiniv@mail.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology, Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow; Moscow

Oleg V. Rodnenkov

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Email: c34h@yandex.ru

Cand. Sci. (Med.), Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Russian Federation, Moscow

Shurat B. Gorieva

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Email: c34h@yandex.ru

Cand. Sci. (Med.), Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Russian Federation, Moscow

Anatolii N. Rogoza

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Email: c34h@yandex.ru

D. Sci. (Biol.), Prof., Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology

Russian Federation, Moscow

Mikhail V. Arkhipov

Ural State Medical University

Email: c34h@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Ural State Medical University

Russian Federation, Ekaterinburg

Yury I. Grinshtein

Voino-Yasenetski Krasnoyarsk State Medical University

Email: c34h@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Voino-Yasenetski Krasnoyarsk State Medical University

Russian Federation, Krasnoyarsk

Olga D. Ostroumova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: c34h@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0795-8225
SPIN-code: 3910-6585

D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Russian Federation, Moscow

Albert S. Galyavich

Kazan State Medical University

Email: c34h@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4510-6197

D. Sci. (Med.), Prof., Kazan State Medical University

Russian Federation, Kazan

Oxana P. Rotar’

Almazov National Medical Research Center

Email: c34h@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre

Russian Federation, Saint Petersburg

Larisa A. Khaisheva

Rostov State Medical University

Email: c34h@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Rostov State Medical University

Russian Federation, Rostov-on-Don

Tatiana R. Kameneva

Konchalovskii City Clinical Hospital

Email: c34h@yandex.ru

Cand. Sci. (Med.), Konchalovskiy City Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files