The influence of antyhypertensive therapy of valsartan and fixed combination with hydrochlorothiazide use on pulse-wave velocity and central arterial pressure in patients with arterial hypertension of 1-2 grades in international VICTORY clinical trial

Full Text

В спектре сердечно-сосудистых заболеваний артериальная гипертония (АГ) занимает особое место, являясь важнейшим фактором риска атеросклероза, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и мозгового инсульта [1, 2]. В течение многих лет основной целью лечения пациентов с АГ остается максимальное снижение риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [1, 3]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях и метаанализах показано, что достижение целевого уровня артериального давления (АД) вследствие приема антигипертензивных препаратов (АГП) является залогом успешного лечения [1, 4, 5]. В современных рекомендациях установлены целевые уровни АД<140/90 мм рт. ст. для всех категорий больных, за исключением больных АГ с сахарным диабетом (СД) с целевыми значениями менее 140/85 мм рт. ст. [1, 2]. Однако для решения всех задач лечения АГ помимо снижения АД требуются устранение всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.), предупреждение/замедление развития поражений органов-мишеней, важнейшим из которых является эндотелий сосудистой стенки артерий. Показано, что повышение ригидности сосудистой стенки - артериальная жесткость - является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от всех причин [6, 7]. Одним из доступных методов оценки растяжимости и жесткости артериальной стенки является измерение скорости пульсовой волны (СПВ). Принцип метода заключается в регистрации и анализе формы пульсовой волны в сонной и бедренной артериях, а затем времени задержки пульсовой волны между сонной и лучевой артериями. При этом с учетом влияния дыхательного цикла на СПВ исследование производится за 10 сердечных циклов с последующим расчетом среднего значения времени задержки. Расстояние (D), пройденное пульсовой волной, измеряется по поверхности тела между точками регистрации: каротидно-феморальная СПВ - от яремной вырезки грудины до пульсации бедренной артерии в паховой области и каротидно-радиальная СПВ - от яремной вырезки грудины до пульсации лучевой артерии в области шиловидного отростка. Время (t), за которое пульсовая волна проходит эти расстояния, определяется этим прибором автоматически. СПВ определяется как отношение D/t. СПВ у человека составляет от 4 до 10 м/с и зависит главным образом от эластических свойств артериальной стенки, на которую влияют многие факторы, важнейшими из которых являются возраст и систолическое АД (САД) [7]. Центральное АД (ЦАД) лучше, в сравнении с периферическим АД (ПАД), ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых событий [1, 8]. Более того, АГП могут оказывать дифференциальное воздействие на ПАД и ЦАД. Следовательно, влияние на последнее является залогом эффективного лечения АГ. В современном арсенале антигипертензивной терапии (АГТ) блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), или сартаны, - самый молодой класс АГП. Тем не менее сартаны обладают значительной доказательной базой в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, могут замедлять темп развития и прогрессирования различных поражений органов-мишеней [1, 9]. В соответствии с современными рекомендациями БРА (например, валсартан) могут использоваться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими АГП (например, диуретиком гидрохлоротиазидом - ГХТ) [1, 2, 10]. Целью настоящего исследования в рамках программы VICTORY явилась оценка влияния валсартана в виде монотерапии и его комбинации с ГХТ на СПВ и ЦАД у пациентов с АГ 1-2-й степени. Материал и методы Международное многоцентровое открытое проспективное рандомизированное исследование VICTORY фазы IV проводилось в 5 странах - Словении, России, Чехии, Хорватии и Украине. В нашей стране 130 больных АГ 1-2-й степени наблюдались в 7 городах страны в 8 клинических центрах. Главными исследователями были профессора Т.М.Мартынюк (Москва), М.В.Архипов (Екатеринбург), А.С.Галявич (Казань), Ю.И.Гринштейн (Красноярск), О.Д.Остроумова (Москва), С.В.Недогода (Bолгоград), О.П.Ротарь (Санкт-Петербург), Л.А.Хаишева (Ростов-на-Дону). Критерии включения в исследование: • возраст старше 18 лет; • гипертоническая болезнь (степень АГ 1-2-я согласно критериям Европейских рекомендаций по АГ 2009 г. - САД 140-179 мм рт. ст., диастолическое АД - ДАД 90-109 мм рт. ст.); • информированное согласие. Критерии исключения: • АД>180/110 мм рт. ст. во время «отмывочного» периода (гипертонический криз); • вторичная АГ - реноваскулярная АГ, заболевания эндокринной системы (феохромоцитома, первичный гиперальдостеронизм, синдром Кушинга, акромегалия), злокачественная АГ, резистентная АГ; • гиповолемия из-за низкосолевой диеты, диализа, диареи или рвоты; • гемодинамически значимый стеноз аорты, или двусторонний стеноз почечных артерий, или значимый стеноз почечной артерии в случае единственной почки; • ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или связанный с предшествующим лечением); • гипертоническая энцефалопатия; • стенокардия или сердечная недостаточность, требующая лечения b-адреноблокаторами или антагонистами кальция; • нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака или мозговой инсульт в течение последних 3 мес; • острая патология печени или печеночная дисфункция, другие острые заболевания (инфекция, обострение хронических заболеваний, травма, хирургическое вмешательство) в течение последних 3 мес; • почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) или клинически значимые патологические изменения сывороточного креатинина или калия; • СД, требующий назначения инсулина, или неконтролируемый СД с уровнем глюкозы натощак, превышающим 11 ммоль/л; • сопутствующее лечение, которое может повлиять на терапевтический эффект исследуемых препаратов; • патологические состояния, которые могут повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или повлиять на выживаемость (злокачественные заболевания, злоупотребление алкоголем, наркомания, психические заболевания); • гиперчувствительность к любому из исследуемых лекарств; • участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до включения в исследование; • невозможность по какой-либо причине выполнять требования протокола. Популяция больных в исследовании включала как ранее не леченных больных, так и пациентов, получавших АГТ. У последних проводился 7-дневный «отмывочный» период в условиях стационара. Панель исследуемых препаратов была представлена следующими лекарственными препаратами: валсартан 80 мг, валсартан 160 мг, валсартан 320 мг (Вальсакор®); валсартан 160 мг/ГХТ 12,5 мг, валсартан 320 мг/ГХТ 12,5 мг (Вальсакор® H 160 и Вальсакор® Н 320), предоставленными компанией КРКА (Словения). Длительность активного лечения у всех больных составила 16 нед. Стартовая АГТ в европейских странах была представлена валсартаном в дозе 80 мг (Вальсакор® 80 мг); рис. 1. В Российской Федерации на визите 1 назначался Вальсакор® в дозе 160 мг, что не оказало влияния на результаты исследования. На визите 4 нед при АД>140/90 мм рт. ст. или 130/80 мм рт. ст. у больных высокого риска или с СД дозу увеличивали до 1 таблетки Вальсакор® 160 мг (в РФ до 1 таблетки Вальсакор® 320 мг или Вальсакор® H 160, КРКА, Словения). Через 4 нед у пациентов с недостаточным эффектом дозу валсартана увеличивали до 320 мг или 160 мг/12,5 мг, далее до 320 мг/12,5 мг. Прием исследуемых препаратов осуществлялся 1 раз в день утром, в период с 7:00 до 10:00, за исключением дней контрольных визитов, когда пациенты не принимали АГП до измерения АД в исследовательском центре. Определение СПВ, аортального индекса аугментации (Aix), ЦАД осуществлялось исходно и через 16 нед лечения. В дальнейшем пациентам - участникам исследования рекомендовалось продолжить АГТ в случае ее эффективности. Оценка влияния исследуемых препаратов на жесткость аорты, аортальный Aix, сравнение абсолютных средних величин ЦАД и ПАД относительно исходных значений были первичными конечными точками. Сравнение первичных конечных точек при применении моно- и комбинированной терапии явилось вторичной конечной точкой при оценке эффективности лечения. Обследование пациентов из подгруппы изучения СПВ проводилось при помощи валидированного аппарата СфигмоКор® на 0 и 16-й неделях лечения на лучевой артерии той же руки, на которой измерялось АД. В ходе регистрации электрокардиограммы измерялась СПВ на сонной и бедренной артериях. Расчет проводился по формуле:СПВ (м/с) = расстояние (м) / время распространения (с). Статистические методы. Для выполнения статистического анализа использовалось программное обеспечение Microsoft Office Excel 2013. Количественные переменные описывались числом пациентов M±m. Для анализа переменных представлены описательные статистические данные: наименьшее и наибольшее значения, среднее (среднее арифметическое), стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего. Для интервальной оценки разницы между средними значениями использовался 95% доверительный интервал (ДИ). Для малых подгрупп тест использовался для оценки разности между средними для двух переменных, оцениваемых в одной популяции. Аналогично 95% ДИ для нормальной случайной величины с неизвестной дисперсией использовался для интервальной оценки малых подгрупп. Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05. Результаты Всего в исследование были включены 365 пациентов (в РФ - 130 больных), из которых 90 были включены в группу исследования СПВ и ЦАД. К финалу исследования в анализ вошли данные 74 пациентов. Причиной исключения была низкая приверженность (пропуск приема 3 доз и более или более 20% пропущенных доз, неявка более чем на 1 визит). Пациенты группы изучения СПВ разделялись на 2 подгруппы в зависимости от назначения моно- или комбинированной АГТ (табл. 1). Первичная конечная точка эффективности: влияние терапии на СПВ При изучении первичной конечной точки эффективность влияния лечения на жесткость аорты оценивалась косвенно по динамике показателя СПВ. Влияние АГТ на жесткость аорты может быть представлено с применением показателя СПВ и рассчитано с помощью уравнения Moens-Korteweg, которое моделирует зависимость между СПВ и инкрементным модулем упругости E(inc), обратно пропорциональной эластичности артерий [11]. Деление параметров в начале и в конце исследования дает следующее уравнение: Если фракция в левой части уравнения более 1, то фракция под квадратным корнем также более 1. В этом случае числитель (〖Δp〗 _initial/〖Δd〗 _initial) выше знаменателя (〖Δp〗 _final/〖Δd〗 final), что означает, что 〖Δd〗 initial меньше, чем 〖Δd〗 final. Большее изменение диаметра артерии означает более высокую эластичность артерии. При сравнении среднего значения СПВ в начале исследования оно было значительно выше, чем в конце исследования. Следовательно, изменение диаметра артерии в начале исследования было меньше, чем в конце исследования, что доказывает: жесткость аорты была выше до начала лечения. На визитах 1 и 5 СПВ в среднем составила соответственно 10,09±2,50 м/с и 9,14±2,56 м/с (табл. 2, рис. 2). Среднее абсолютное снижение СПВ к визиту 5 составляло 0,95±1,87 м/с, а среднее относительное уменьшение СПВ составляло 8,4±17,6%. Снижение СПВ во время исследования было статистически значимым (p<0,0001). Значение парного t-теста для среднего снижения СПВ к визиту 16 нед составило 4,35 (p<0,0001). Первичная конечная точка эффективности: влияние терапии на Aix Аортальный Aix в среднем исходно на визите 1 составил 19,87±13,38, на визите 5 - 19,64±12,31 (табл. 3). Среднее абсолютное снижение Aix к финальному визиту 0,23±10,78 не достигло статистической значимости (p=0,855). Первичная конечная точка эффективности: влияние терапии на значения центрального САД и ДАД Данные о ЦАД и ПАД были получены исходно и на визите 5 у 74 пациентов, у которых оценивались СПВ и ЦАД. Средние значения центрального (аортального) САД и ДАД в начале исследования составили 139,84±11,39 мм рт. ст. и 95,22±7,50 мм рт. ст. соответственно (табл. 4). К 16-й неделе лечения средние величины центрального САД и ДАД достигли соответственно 120,15±12,39 мм рт. ст. и 81,23±6,76 мм рт. ст. (рис. 3, 4). Среднее абсолютное снижение центрального САД и ДАД от визита 1 к визиту 5 составило 19,69±12,95 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 13,8±8,6%) и 13,99±8,51 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 14,3±8,5%) соответственно, что было статистически значимым (р<0,0001). Средние значения периферического САД и ДАД в начале исследования составили 151,7±10,5 мм рт. ст. и 94,2±7,6 мм рт. ст. соответственно. К 16-й неделе активного лечения они достигли 130,7±11,6 мм рт. ст. и 80,4±6,7 мм рт. ст. соответственно (табл. 5). Среднее абсолютное снижение периферического САД и ДАД достигло 20,93±12,79 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 13,6±7,7%) и 13,84±8,69 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 14,3±8,8%) соответственно (р<0,0001). Значения парного t-теста для среднего центрального САД и ДАД составили 13,08 и 14,14 соответственно, а для среднего периферического САД и ДАД - 14,08 и 13,69 соответственно. Таким образом, динамика как центрального, так и периферического САД и ДАД к финальному визиту 16 нед оказалась статистически значимой (p<0,0001). Вторичные конечные точки эффективности: сравнительный анализ первичных конечных точек эффективности в группах монотерапии и комбинированной терапии лияние терапии на СПВ. В анализ по изучению вторичной конечной точки эффективности - сравнению результатов в группах монотерапии валсартаном и комбинированной терапии (валсартан + ГХТ) - были включены 39 пациентов из группы оценки СПВ, 9 из них получали комбинированную терапию, 30 - монотерапию. Поскольку комбинированная терапия назначалась с визита 3, в анализ включались данные визитов 3-5. Таким образом, сравнение данных ЦАД и СПВ между группами монотерапии и комбинированной терапии имело ограничения из-за того, что комбинированное лечение не применялось на протяжении всего исследования. С другой стороны, статистическая значимость различий между группами комбинированной терапии и монотерапии была показана для средних значений периферического САД и ДАД [9] (табл. 6). Среднее снижение СПВ в группе комбинированной терапии составило 1,87±3,15 м/с (среднее относительное снижение 16,0±27,8%), в группе монотерапии - 0,63±0,86 м/с (среднее относительное снижение 5,9±8,6%) соответственно. Различия между средними значениями относительного и абсолютного снижения СПВ в группах комбинированной и монотерапии были статистически незначимыми. Влияние терапии на Aix. Среднее абсолютное снижение Aix в группе комбинированной терапии составляло 6,89±13,41, тогда как в группе монотерапии оно увеличилось к визиту 5 на 1,73±10,19 (табл. 7). Средняя абсолютная разница значений Aix между группами монотерапии и комбинированной терапии была статистически незначимой. Сравнение абсолютных (средних) различий в снижении ЦАД по сравнению с ПАД Среднее абсолютное снижение центрального САД составляло 30,56±21,44 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 19,4±13,7%), центрального ДАД - 18,89±10,94 мм рт. ст. (среднее относительное уменьшение 18,0±11,4%) у пациентов из группы комбинированной терапии (табл. 8). В группе монотерапии центральное САД снизилось на 17,73±10,69 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 12,9±7,8%) и 13,50±9,31 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 14,0±9,5%) соответственно. С другой стороны, среднее абсолютное снижение периферического САД составляло 27,22±19,32 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 16,3±11,1%), периферического ДАД - 19,11±10,50 мм рт. ст. (среднее относительное уменьшение 18,4±11,6%) в группе комбинированной терапии (табл. 9). В группе монотерапии периферическое САД и ДАД снизилось на 18,33±10,50 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 12,2±6,9%) и 13,40±9,56 мм рт. ст. (среднее относительное снижение 14,0±9,8%) соответственно. Различия в динамике центрального и периферического САД и ДАД между группами комбинированной и монотерапии были недостоверными. Обсуждение VICTORY - международное многоцентровое проспективное клиническое исследование фазы IV, основной целью которого была оценка антигипертензивной эффективности валсартана и его комбинации с ГХТ у пациентов с АГ 1-2-й степени. Всего в анализ были включены 365 пациентов из 5 стран. В результате применения валсартана в виде монотерапии и в комбинации с ГХТ достигнуто достоверное снижение уровней САД и ДАД до нормальных значений. При этом целевые значения АД были достигнуты у 91% всех пациентов, участвовавших в исследовании [9, 13]. Целью настоящего исследования явилось изучение влияния АГТ валсартаном и его комбинации с ГХТ на параметры жесткости аорты, а также сравнение эффектов лечения между группами монотерапии и комбинированной терапии. Эндотелиальная дисфункция играет существенную роль в патогенезе АГ. Дисфункция эндотелия тесно связана с параметрами жесткости сосудистой стенки, которые отражают ремоделирование сосудов как органа-мишени. Прогрессирование АГ ассоциируется со снижением эластических свойств стенки [11, 14]. В норме эластические свойства аорты и отходящих от нее крупных артерий способствуют сглаживанию периодических волн крови, создаваемых левым желудочком в период систолы, их преобразованию в непрерывный периферический кровоток [7]. Эластические свойства аорты модулируют функцию левого желудочка, уменьшая после нагрузку, что приводит к уменьшению напряжения его стенок и улучшению коронарного кровотока. Важнейшей характеристикой сосудов эластического типа является жесткость, которая определяет способность артериальной стенки к сопротивлению деформации. Жесткость сосудистой стенки зависит от возраста, выраженности атеросклеротических изменений, скорости и степени возрастной инволюции структурных белков эластина и фибулина и повышения жесткости коллагена, генетически обусловленных особенностей эластиновых волокон и от уровня АД [7, 11, 12]. Определение СПВ в последние годы является наиболее достоверным и простым методом изучения состояния сосудистой стенки, а скорость каротидно-феморальной пульсовой волны, измеряемая неинвазивно тонометрическим методом, признана «золотым стандартом» измерения аортальной жесткости [7, 11]. За последние годы эпидемиологические исследования показали, что независимо от таких факторов, как возраст, уровень АД, масса левого желудочка, СПВ является предиктором смертности от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [6]. Причем в ряде исследований было продемонстрировано, что различные АГП по-разному влияют на жесткость артерий [12, 14]. БРА, или сартаны (например, валсартан), относятся к препаратам первой линии для лечения АГ [1, 3]. Они могут использоваться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими АГП, в частности с диуретиком ГХТ. Антигипертензивная эффективность БРА не зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, пола и возраста пациента. В отличие от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, у БРА нет феномена «ускользания» антигипертензивного эффекта, поскольку их действие не зависит от пути образования ангиотензина II, что определяет мощность антигипертензивного эффекта [1, 2]. Важным преимуществом сартанов является наиболее высокая приверженность пациентов лечению за счет высокой эффективности и меньшего числа побочных эффектов. Мощная антигипертензивная эффективность валсартана хорошо известна практикующим врачам: с середины 1990-х годов он стал объектом интенсивного изучения в более чем в 60 рандомизированных контролируемых исследованиях, что позволило приобрести богатый клинический опыт по применению этого БРА [5, 15-18]. Более 50 тыс. пациентов были включены в исследования по оценке влияния валсартана на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [1, 2]. На основании результатов рандомизированных контролируемых исследований валсартан приобрел помимо АГ ряд дополнительных показаний, таких как сердечная недостаточность и перенесенный инфаркт миокарда. Эффективность и безопасность валсартана была доказана в разных субпопуляциях больных АГ у пожилых пациентов, при ожирении или СД и т.д. В настоящем исследовании, включавшем 74 пациента с АГ 1-2-й степени, среднее абсолютное снижение СПВ к 16-й неделе лечения валсартаном и его фиксированной комбинацией с ГХТ составляло 0,95±1,87 м/с, что было статистически значимым (р<0,0001), достигая значений 9,14±2,56 м/с (при нормальных значениях СПВ<10 м/с). Следовательно, валсартан и его комбинация с ГХТ эффективно уменьшает жесткость аорты, что может указывать на позитивные структурные изменения в артериальной стенке, объясняющие сердечно-сосудистые протективные эффекты валсартана. В той же подгруппе пациентов измерялись ЦАД и ПАД, а также Aix. Среднее абсолютное и относительное снижение ЦАД и ПАД было статистически значимым (р<0,0001). Динамика Aix к визиту 16 нед оказалась недостоверной. Важно отметить, что измерения ЦАД и Aix не отражают свойства артериальной стенки, которые оцениваются при измерении СПВ. ЦАД и его отражение - Aix являются показателями отражения волны давления от дистальных участков сосудистого русла, где наблюдается несоответствие импеданса, поэтому являются только косвенными суррогатными маркерами жесткости аорты [19]. Хотя повышенная жесткость аорты определяет скорость передачи волны давления, интенсивность отражения волны, тем самым и ЦАД и Aix, определяется прежде всего отражающими свойствами сосудистой сети, которые могут модулироваться независимо от артериальной жесткости [20]. Снижение АД в группах монотерапии и комбинированной терапии от визита 3 к визиту 5 было статистически значимым (p<0,0001). Необходимо учитывать, что комбинированная терапия назначалась пациентам, которые не достигали целевого АД на визитах 3 и 4. При сопоставлении среднего относительного и абсолютного снижения остальных параметров конечной точки вторичной эффективности статистически значимой разницы между группами комбинированной терапии и монотерапии выявлено не было. Таким образом, достоверные различия между результатами в группах комбинированной терапии и монотерапии были доказаны для средних значений САД и ДАД, среднего периферического и центрального САД и СПВ на ряде визитов. Следует отметить ограничения данного исследования - открытый дизайн, невозможность прямой оценки механических свойств сосудистой стенки. Комбинированная терапия не применялась на протяжении 16-недельного периода, что, по-видимому, не позволило выявить достоверные различия при назначении монотерапии и комбинированной терапии. Заключение В исследования VICTORY валсартан в виде монотерапии (Вальсакор®) и в комбинации с ГХТ (Вальсакор® Н) у пациентов с АГ 1-2-й степени к 16-й неделе лечения способствовал уменьшению жесткости аорты. Позитивные структурные изменения в арте

About the authors

I E Chazova

A.L.Miasnikov Institute of Clinical Cardiology of the National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martynyuk

A.L.Miasnikov Institute of Clinical Cardiology of the National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

R Accetto

Department of Hypertension, University Medical Centre Ljubljana, Hospital Dr. Peter Držaj

Vodnikova cesta 62, 1000 Ljubljana, Slovenia

Yu N Sirenko

Institute of Cardiology

Narodnoho Opolchennya St, 5, 02000, Ukrajina, Kyiv

J Vincelj

Institute of Cardiovascular Diseases, Dubrava University Hospital

Avenija Gojka Šuška 6, 10000, Zagreb, Croatia

Jr Widimsky

Centre for Hypertension, 3rd Internal Department, General Faculty Hospital

1st Medical Faculty, Charles University, U nemocnice 1. 128 08 Prague 2, Czech Republic

B Barbič-Žagar

Krka d.d

Novo mesto, Dunajska 65, 1000 Ljubljana, Slovenia

M V Arhipov

Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: markhipov55@mail.ru
620028, Russian Federation, Yekaterinburg, ul. Repina, d. 3

Yu I Grinshtein

V.F.Voino-Yasenetski Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: grinstein.yi@mail.ru
660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, ul. Partizana Zhelezniaka, d. 1

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A S Galjavich

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: agalyavich@mail.ru
420012, Russian Federation, Kazan, ul. Butlerova, d. 49

O P Rotar

V.A.Almazov National Medical Research Centre

Email: rotar@almazovcentre.ru
197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2

L A Haisheva

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katelnitskay@mail.ru
344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29

S V Nedogoda

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nedogodasv@rambler.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1

References

Supplementary files