Blokatory retseptorov k angiotenzinu II v lechenii diabeticheskoy nefropatii s pozitsiy dokazatel'noy meditsiny

Full Text

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет первостепенное значение в регуляции большинства физиологических и патофизиологических состояний в организме человека: тонуса сосудов и уровня артериального давлениия (АД), контроля электролитного обмена, ремоделирования сосудистого русла и формирования склеротических изменений в различных органах и тканях. В последнее десятилетие получены принципиально новые знания о строении и функционировании РАС как в норме, так и при различных заболеваниях, включая артериальную гипертензию (АГ) и сахарный диабет (СД). Эти данные позволяют по-новому оценить механизмы развития сосудистых осложнений при этих двух патологиях. Установлено, что при СД при относительно низком содержании ренина в плазме крови локально тканевая концентрация ангиотензина II (АТ II) в органах-мишенях (ткань сердца, почки, эндотелий сосудов) во много раз превышает его содержание в плазме. Поэтому даже в условиях низкой активности ренина плазмы именно аутокринные/паракринные эффекты локально синтезированного АТ II играют основную роль в патофизиологическом ремоделировании тканей и сосудов при СД. В почках АТ II вызывает развитие внутриклубочковой гипертензии, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани; в ткани сердца - активирует процессы ремоделирования миокарда; в стенке сосуда- провоцирует развитие атеромы. Указанные процессы в органах-мишенях в основном реализуются через цитокининдуцируемую активность АТ II, т.е. его способность стимулировать выброс биологически активных субстратов (цитокины и факторы роста). При этом ключевым фактором, запускающим активность других факторов роста, является ядерный фактор kВ (NF- kВ). При СД отмечается не только повышенная активность тканевых РАС, но и патологически высокая чувствительность сосудов к вазопрессорному действию АТ II (R.Trevisan и соавт., 1998). Причины такой гиперчувствительности сосудов не вполне ясны. Предполагают, что это может быть связано с повышенной концентрацией АТ1-рецепторов или же с измененным соотношением АТ1- и АТ2-рецепторов в тканях органов-мишеней. В качестве альтернативного объяснения предполагают, что гиперреактивность сосудов в ответ на воздействие АТ II при СД может быть обусловлена снижением активности сосудорасширяющей молекулы оксида азота (NO), в норме противостоящей действию АТ II (S.Williams и соавт., 1996). СД является наиболее показательной моделью, демонстрирующей повреждающее действие АТ II, оказываемое на ткань почек. Активация локально почечной РАС обнаруживается более чем у 80% больных СД, имеющих специфическое поражение почек - диабетическую нефропатию (A.Wiecek и соавт., 2003). При этом концентрация АТ II в ткани почек в тысячу раз превышает таковую в циркулирующей крови (S.Anderson, 1997). Основной причиной гиперактивации РАС при СД считают хроническое воздействие гипергликемии. В эксперименте in vitro было показано, что чем выше концентрация глюкозы в инкубационной среде, содержащей мезангиальные клетки почек, тем выше продукция этими клетками АТ II и как следствие выше продукция цитокинов и факторов роста, провоцирующих пролиферативные и провоспалительное изменения почечной ткани. В связи с этим становится очевидным, что блокада локально-почечного АТ II является реальным средством для "защиты почки" и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности. Уже более 30 лет с целью блокады РАС используются препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Нефропротективная активность этих препаратов была убедительно продемонстрирована в крупнейших рандомизированных клинических исследованиях как при недиабетическом поражении почек (REIN, AIPRI), так и при диабетической нефропатии при СД типа 1 и 2 (исследования ACEi-Trial, EUCLID, MICRO-HOPE, UKPDS). С конца 90-х годов в арсенале врачей появился новый класс препаратов - блокаторы рецепторов к АТ II (БРА), способных селективно блокировать АТ1-рецепторы АТ II. В настоящее время хорошо известно, что именно стимуляция АТ1-рецепторов АТ II приводит к спазму сосудов, а также проатерогенному и провоспалительному действию АТ II. Основные препараты из группы БРА представлены в табл. 1. У БРА выделяют несколько принципиальных преимуществ в сравнении с ИАПФ. Важнейшими из них являются: - более полная блокада почечного АТ II препаратами группы БРА; - отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных ИАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки; - отсутствие феномена "ускользания эффекта" при длительном применении вследствие их независимости от механизма образования АТ II. Учитывая механизм действия БРА и их преимущества перед ИАПФ, предположили, что эта группа препаратов весьма перспективна в отношении нефропротекции (особенно при диабетической нефропатии), в связи с чем было проведено несколько международных рандомизированных контролируемых клинических исследований, оценивающих способность БРА предупреждать прогрессирование патологии почек при СД. Несколько исследований ставили целью определить способность БРА предупредить прогрессирование наиболее ранней стадии диабетической нефропатии - микроальбуминурии (МАУ) - до стадии протеинурии и хронической почечной недостаточности (ХПН). Базовыми испытуемыми препаратами были ирбесартан (исследование IRMA 2), телмисартан (DETAIL), вальсартан (MARVAL), кандесартан (CALM). В плацебо-контролируемом исследовании IRMA 2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria); H.Parving и соавт., 2001) оценивали динамику МАУ у 590 больных СД типа 2 на фоне лечения ирбесартаном 150 мг/сут или 300 мг/сут. Через 2 года наблюдения оказалось, что снижение относительного риска (ОР) прогрессирования МАУ в протеинурию по сравнению с плацебо на 39% на фоне приема ирбесартана в дозе 150 мг/сут и снижение ОР на 70% на фоне приема ирбесартана в дозе 300 мг/сут (рис. 1). Более того, лечение ирбесартаном позволило снизить МАУ до нормальных значений экскреции альбумина с мочой (<30 мг/сут) у 24% больных, получавших ирбесартан в дозе 150 мг/сут, и у 34% больных, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сут. При этом систолическое и диастолическое АД снижалось в равной степени в обеих группах, получавших ирбесартан. Таким образом, был подтвержден дозозависимый антипротеинурический эффект ирбесартана, независимый от его антигипертензивного эффекта. Дополнительно в указанном исследовании проведен анализ подгруппы пациентов, у которых определяли темп снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в начале и через 2 года лечения, а также динамику альбуминурии через 1 мес после отмены препарата (S.Andersen и соавт., 2003). Во всех исследуемых группах отмечалось замедление темпа снижения СКФ приблизительно в 2 раза. Отмена препарата привела к увеличению МАУ на 14% выше исходных значений в группе плацебо, на 11% - в группе, получавшей 150 мг ирбесартана, и оставалась ниже исходных значений на 47% в группе, получавшей 300 мг ирбесартана (рис. 2). Этот эффект сохранялся, несмотря на повышение уровня АД на фоне отмены лечения до исходных значений. Полученные данные свидетельствуют о выраженном нефропротективном эффекте ирбесартана как представителя класса БРА. Сохраняющийся антипротеинурический эффект даже после отмены препарата говорит о том, что структурные изменения в почках на стадии МАУ могут быть обратимыми при длительном воздействии высокими терапевтическими дозами БРА. Два исследования (RENAAL и IDNT) ставили сходные задачи - оценить возможность замедления темпов прогрессирования ХПН до терминальной стадии и увеличения додиализного периода жизни у больных СД типа 2 с ХПН на фоне лечения препаратами из группы БРА - лозартаном (100 мг/сут) и ирбесартаном (300 мг/сут) соответственно (B.Brenner и соавт., 2001; E.Lewis и соавт., 2001). Оба исследования были плацебо-контролированными и продолжались 3,4 года (RENAAL) и 2,6 года (IDNT). Критерии включения больных в оба исследования были сходными: больные СД типа 2 с протеинурией и начальной ХПН (креатинин в сыворотке крови от 1,5 до 3 мг), не получающие ИАПФ или БРА. Результаты обоих исследований представлены в табл. 2. Таким образом, в обоих исследованиях показано очевидное преимущество назначения блокаторов АТ1-рецепторов у больных СД типа 2 с уже имеющейся ХПН по сравнению со стандартным контролем АД, не включающем блокаторов РАС. Сопоставление данных, полученных в исследованиях IDNT (ирбесартан) и RENAAL (лозартан) близких по дизайну позволяют сравнить эффективность двух БРА. По данным IDNT, риск удвоения креатинина сыворотки крови за 2,6 года снизился на 33% (р=0,003) при использовании ирбесартана в сравнении с RENAAL - на 25% за 3,4 года (р=0,006) при использовании лозартана. ОР развития комбинированной конечной точки (удвоение уровня креатинина, развитие тХПН или смерти) снизился при использовании лозартана на 16% (р=0,02), а при использовании ирбесартана на 20% (р=0,02).Риск развития терминальной ХПН снижался на 28% и 23% ( RENAAL и IDNT соответственно) и следовательно существенно (на 4-5 лет) продлевался додиализный период жизни больных СД. Таблица 1. Селективные блокаторы рецепторов АТ II типа 1, разрешенные к клиническому применению. Препарат Суточная доза, мг Кратность приема Ирбесартан 150-300 1 Вальсартан 80-160 1 Лозартан 50-100 1 Кандесартан 4-16 1 Эпросартан 300-800 1 Телмисартан 80-160 1 Рис. 1. IRMA 2. Развитие протеинурии. Рис. 2. IRMA-2. Динамика экскреции альбумина с мочой. Таблица 2. Исследования RENAAL и IDNT: сравнение конечных точек Показатель Снижение относительного риска (%) RENAAL лозартан vs контроль IDNT ирбесартан vs контроль Удвоение креатинина тХПН или смерти 16 (p=0,02) 20 (p=0,02) Удвоение креатинина 25 (p=0,006) 33 (p=0,003) Развитие тХПН 28 (p=0,002) 23 (p=0,07) Смерть -2 (p=0,88) 8 (p=0,57) Сердечно-сосудистые события 10 (p=0,26) 9 (p=0,4) Исследование DETAIL (A.Barnet и соавт., 2004), в котором сравнивали нефпропротективную активность препарата из группы БРА телмисартана (в дозе 80 мг/сут) и препарата из группы ИАПФ эналаприла (в дозе 20 мг/сут) у больных с диабетической нефропатией, показало равную эффективность обоих препаратов в отношении замедления темпов прогрессирования почечной патологии при длительности лечения в течение 5 лет. После завершения указанных исследований БРА были признаны препаратами первого ряда выбора в лечении диабетической нефропатии у больных СД типа 2, в то время как ИАПФ остались препаратами первого ряда выбора для лечения диабетической нефропатии при СД типа 1 (Guidelines Committee ESH 2003). Такое решение было связано с тем, что практически все рандомизированные клинические исследования по терапии диабетической нефропатии с использованием БРА были проведены только у больных СД типа 2 и не проводились у больных СД типа 1. И наоборот, нефропротективную активность ИАПФ оценивали в основном у больных СД типа 1 и только в двух исследованиях (UKPDS и MICRO-HOPE) у больных СД типа 2. Учитывая сходные фармакодинамические эффекты ИАПФ и БРА, особенно в отношении воздействия на ткань почек и почечную гемодинамику, Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов во втором пересмотре Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ счел целесообразным рекомендовать обе группы препаратов (ИАПФ и БРА) как препараты первого ряда выбора для лечения диабетической нефропатии при любом типе СД (Комитет экспертов ВНОК, 2004). В настоящее время согласно общемировым этическим нормам не разрешается проводить плацебо-контролируемые или сравнительные исследования у больных с диабетической нефропатией, если по условиям протокола они не должны получать блокаторы РАС (ИАПФ и БРА). Показанием к назначению блокаторов РАС является любая стадия диабетической нефропатии (стадия МАУ, стадия ПУ и ХПН при уровне креатинина в сыворотке крови не выше 300 мкмоль/л). При более высоком значении креатининемии вопрос о назначении блокаторов РАС решается индивидуально при строгом контроле за креатининемией и уровнем К+ в сыворотке крови.

About the authors

M V Shestakova

References

Supplementary files