Vybiraem beta-adrenoblokator dlya patsienta s arterial'noy gipertoniey

Full Text

В 1948 г. R.Ahlquist предположил, что стимулирующее действие катехоламинов на сердечно-сосудистую систему опосредуется через два типа адренорецепторов. В конце 50-х годов были проведены первые исследования по созданию лекарственных препаратов, которые могут подавлять стимулирующие эффекты катехоламинов на сердце [1]. Руководителем работ, приведших к созданию первых b-адреноблокаторов (БАБ), был J.Black, который в 1988 г. за свои работы в этой области был удостоен Нобелевской премии. В 1964 г. в Британском медицинском журнале появились первые сообщения о применении b-адреноблокатора пропранолола для лечения артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Кроме сердечно-сосудистых заболеваний, БАБ оказались весьма эффективны при лечении тиреотоксикоза, мигрени, тревожных состояний, абстинентного синдрома и многих других состояний. Таким образом, уже более 40 лет БАБ с успехом используются для лечения нескольких десятков заболеваний, и этот список постоянно пополняется. БАБ уже давно являются препаратами выбора при лечении АГ, что подтверждается рекомендациями по антигипертензивной терапии, опубликованными Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по артериальной гипертонии в 1983 г. [2] и Объединенным национальным комитетом США в 1985 г. [3]. Применение БАБ у пациентов с АГ обосновано благодаря снижению повышенного артериального давления (АД) и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), что является желательным, так как доказано, что средний показатель ЧСС у лиц с АГ выше, чем в нормотензивной популяции. Этот факт был доказан в субанализе Фрамингемского исследования, где средний показатель ЧСС у пациентов с АГ был выше, чем в нормотензивной популяции, а летальность при последующем наблюдении возрастала по мере повышения ЧСС [4, 5]. Такая закономерность наблюдалась не только у молодых пациентов (18–30 лет), но и в средней возрастной группе, а также у пациентов старше 60 лет [5]. Повышение симпатического тонуса и снижение парасимпатического регистрируется в среднем у 30% пациентов с АГ и, как правило, ассоциируется с метаболическим синдромом, гиперлипидемией, гиперинсулинемией и высоким риском развития ИБС [6–8]. Для таких пациентов применение БАБ – патогенетически обоснованная терапия. При этом среди всех антигипертензивных препаратов только БАБ способны уменьшить ишемию миокарда, поэтому их клиническая ценность у пациента с АГ и ИБС не сводится только к возможности контролировать АД. К сожалению, b-адреноблокаторы назначаются менее чем половине пациентов, которым они могут быть рекомендованы. По мнению ряда исследователей, это связано с укоренившимися представлениями о негативных сторонах действия этой группы лекарственных средств. К причинам, ограничивающим применение b-адреноблокаторов, относятся пожилой возраст, хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ), тяжелая сердечная недостаточность, сахарный диабет, стенозирующие заболевания периферических сосудов, синдром Рейно, риск возникновения брадикардии и атриовентрикулярной блокады, а также возможность развития импотенции [9]. Полученные результаты многочисленных исследований доказали, что опасность использования БАБ несколько преувеличена. Так, в исследованиях SHEP и STOP-hypertension была показана высокая эффективность и хорошая переносимость БАБ при использовании их как в виде моно-, так и комбинированной терапии у пациентов до 80 лет и старше [10, 11]. Считается, что наиболее серьезным препятствием к назначению неселективных и в меньшей степени селективных b-адреноблокаторов является наличие сопутствующих хронических обструктивных заболеваний легких. Однако результаты различных исследований показали, что БАБ при правильном их применении не вызывают бронхообструкцию у больных ХОБЛ. Конечно, у части больных может возникнуть ухудшение бронхиальной проходимости, и в этом случае препарат необходимо отменить, но, следуя мнению S.Gottlieb, одно лишь подозрение на наличие гиперчувствительности к БАБ и отсутствие однозначных признаков бронхоспазма делают возможной попытку применения препаратов у таких пациентов. Важно помнить, что причина бронхоспазма может быть различна (отек стенок бронхов и бронхиол, рубцовая их деформация, нарушение эвакуации бронхиального содержимого), и БАБ не всегда являются причиной этого осложнения, а реальный шанс улучшить и продлить жизнь больного, у которого применение БАБ безусловно необходимо, будет достаточным оправданием риска использования этой группы препаратов. Учитывая, что класс БАБ насчитывает десятки различных препаратов, нельзя говорить о наличии группового эффекта. БАБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой b1-адренергических рецепторов они могут блокировать или не блокировать b2-адренорецепторы, в первом случае говорят о неселективных b-адреноблокаторах, во втором – о b1-селективных препаратах. Они различаются по наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности, липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т.д. Различия в физико-химических свойствах БАБ не только определяют особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. Антигипертензивное действие БАБ реализуется через: 1) уменьшение сердечного выброса в результате урежения ритма сокращений сердца; 2) торможение секреции ренина; 3) перестройку барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса; 4) уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2-адренорецепторов; 5) увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.); 6) уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и 7) влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Механизмы антигипертензивного действия различных БАБ неодинаковы и зависят от фармакокинетики препарата и наличия или отсутствия у него дополнительных свойств. Так, прочность связи лекарственного средства с рецептором определяет концентрацию медиатора норадреналина, которая требуется для преодоления конкурентной связи на уровне рецептора, поэтому терапевтические дозы бисопролола и карведилола ниже, чем у атенолола, метопролола и пропранолола, у которых связь с b-адренорецептором менее прочная. Липофильность или гидрофильность БАБ играет важное значение в фармакокинетике препарата. Водорастворимые БАБ (атенолол, соталол и нодалол) из организма элиминируются преимущественно через почки и мало метаболизируются в печени. Умеренно липофильные препараты (бисопролол, бетаксолол, тимолол) имеют смешанный путь элиминации и частично метаболизируются в печени. Высоколипофильные (пропранолол, метопролол, карведилол) в основном подвергаются метаболизму в печени. Это клинически важно, так как дозу и частоту приема липофильных БАБ следует уменьшать при нарушении функции печени, а гидрофильных БАБ – при нарушении функции почек. При этом только липофильные БАБ оказывают влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга, так как они легче, чем гидрофильные препараты, проникают через гематоэнцефалический барьер. Известно, что у большинства больных АГ имеется повышенное ОПСС, для коррекции которого необходимо использовать препараты, обладающие вазодилатирующим эффектом. Среди БАБ вазодилатирующий эффект присутствует лишь у некоторых препаратов (карведилол, небиволол, лабетолол), что имеет важное клиническое значение. Поэтому для длительного лечения пациента с АГ применение БАБ с вазодилатирующими свойствами предпочтительнее. Только у двух БАБ (карведилола и лабетолола) обнаружено a1-адреноблокирующее действие. В основе антигипертензивного действия селективных блокаторов a1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина на артерии и вены, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных АГ. Не менее важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов. Установлено, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов улучшают липидный спектр крови. Они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, одновременно повышая уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Влияниеa1-адреноблокаторов на липидный состав крови особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями. Такжеa1-адреноблокаторы способны повышать чувствительность тканей к действию инсулина, уменьшая инсулинорезистентность при ее наличии, что приводит к снижению уровня глюкозы и инсулина у больных АГ. Таким образом, селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов оказывают благоприятное влияние на липидный и углеводный обмен. Помимо этого, применение a1-адреноблокаторов для лечения АГ у мужчин значительно реже приводит к нарушению половой функции, чем при назначении других антигипертензивных препаратов, а у части больных половая функция даже улучшается. Учитывая эти полезные фармакологические свойства a1-адреноблокаторов, в настоящее время они считаются наиболее показанными для лечения АГ у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенными дислипидемиями, сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у злостных курильщиков. В настоящее время решены еще не все вопросы, связанные с применением БАБ у больных АГ. Однако соотношение риск/польза при лечении БАБ в пользу более широкого применения этой группы лекарственных средств при лечении больных АГ как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами. Карведилол – это антигипертензивный препарат с комбинированным механизмом действия. Благодаря наличию двух стереоизомеров карведилол обеспечивает одновременную блокаду a1- и b-адренорецепторов, что позволяет воздействовать на два патогенетических механизма развития АГ: селективная блокада a1-адренорецепторов вызывает вазодилатирующий эффект, что приводит к снижению ОПСС, а блокада b-адренорецепторов приводит к снижению влияния симпатической иннервации и подавлению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, кроме того, карведилол обладает дополнительным антиоксидантным эффектом. Сочетанная блокада a1- и b-адренорецепторов позволяет уменьшить или избежать побочных эффектов, наблюдаемых при применении препаратов либо с a1-, либо с b-блокирующим действием. Карведилол обладает продолжительным антигипертензивным действием, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. В России карведилол для лечения АГ используется редко, и практически нет данных литературы о его применении у больных АГ. Изучение эффективности и безопасности терапии карведилолом у больных АГ в разных возрастных группах, возможно имеющих ХОБЛ, является актуальной задачей. Рис. 1. Схема исследования КОРИФЕЙ. Рис. 2. Схема стратифицированной рандомизации исследования КОРИФЕЙ. Цели исследования: • Изучить антигипертензивную эффективность и безопасность терапии карведилолом (кориол, КРКА) у больных АГ в разных возрастных группах при наличии или отсутствии ХОБЛ. • Сравнить эффективность и безопасность применения карведилола, как монотерапии, так и в комбинации с амлодипином (тенокс, КРКА) с произвольной антигипертензивной терапией. • Изучить сопоставимость результатов самоконтроля АД, клинического (офисного) АД и суточного мониторирования АД (СМАД). Задачи исследования: • Сравнить эффективность и безопасность терапии карведилолом у больных АГ разных возрастных групп, в том числе страдающих ХОБЛ. • Изучить динамику показателей суточного профиля АД на фоне длительной терапии карведилолом в сопоставлении с произвольной антигипертензивной терапией у больных АГ разных возрастных групп, в том числе страдающих ХОБЛ. • Изучить динамику антигипертензивного эффекта карведилола в сопоставлении с произвольной антигипертензивной терапией на основании метода самоконтроля АД. • Сравнить сопоставимость результатов СМАД, клинического АД и самоконтроля АД на фоне терапии карведилолом в сопоставлении с произвольной антигипертензивной терапией. • Изучить влияние терапии карведилолом в сопоставлении с произвольной антигипертензивной терапией на качество жизни больных АГ разных возрастных групп, в том числе страдающих ХОБЛ. • Дать фармакоэкономическую оценку применяемым схемам лечения больных АГ. Критерии включения: • Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. • Эссенциальная гипертония I и II степени: диастолическое АД (ДАД) 90–109 мм рт. ст. и систолическое АД (САД) 140–179 мм рт. ст. или изолированная систолическая АГ: САД 140–179 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст. без приема препаратов. • Индекс массы тела £40 кг/м2. • Наличие ХОБЛ в анамнезе для части пациентов. Критерии невключения: • Возраст менее 40 лет. • Отказ больного подписать информированное согласие на участие в исследовании. • Повышенная чувствительность к карведилолу в анамнезе. • Аллергические реакции, нежелательные явления, возникавшие на фоне приема b-блокаторов (любой давности), либо наличие противопоказаний к их приему. • Участие пациента в другом исследовании в настоящее время. • Недостаточность кровообращения II функционального класса (ФК) и более по NYHA. • ИБС, стенокардия II ФК и более. • Острый инфаркт миокарда или перенесенный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование. • Паренхиматозные заболевания почек. • Симптоматическая АГ или тяжелая АГ. • Почечная недостаточность: креатинин > 160 мкмоль/л. • Печеночная недостаточность: превышение нормального уровня трансаминаз в 3 раза и более. • Сахарный диабет (СД) I типа; СД II типа, инсулинзависимая форма течения или декомпенсация СД II типа на фоне приема гипогликемических препаратов (глюкоза >8,5 ммоль/л). • Любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии; AV-блокада II или III степени; брадикардия 50 ударов в 1 мин и менее; синоатриальная блокада; синдром слабости синусового узла. • Дыхательная недостаточность II ФК и более. • Заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции (тиреотоксикоз либо некомпенсированный гипотиреоз). • Регулярное использование нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов. • Неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста, беременность и период лактации. • Алкоголизм и наркомания. • Онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности. Дизайн исследования: исследование является многоцентровым открытым рандомизированным сравнительным контролируемым параллельным проспективным. Предполагаемое количество пациентов 250–260 человек. Продолжительность исследования от 40 до 41 нед для каждого больного. Исследование состоит из 2 фаз, первая из которых включает в себя 7 визитов и заканчивается через 16 нед лечения. Вторая фаза включает в себя 2 визита (через 12 и 24 нед после окончания бесплатной выдачи препарата; рис. 1). Перед включением в исследование у всех больных собирается полный анамнез, проводится физикальное обследование, измеряется АД методом Короткова, после чего пациентам, предварительно соответствующим критериям включения и не имеющим критериев невключения, на 3–7 дней (но не менее пяти периодов полувыведения) отменяется предшествующая антигипертензивная терапия и назначается 2-й визит. Всем больным для самоконтроля АД выдается тонометр и дневник пациента с памяткой о правилах измерения АД. Всем больным объясняется и контролируется правильность измерения своего АД. На 2-м визите проводится биохимический анализ крови (определение уровней креатинина, глюкозы, общего холестерина, холестерина ЛПВП, триглицеридов, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз), оценка качества жизни по опросникам, СМАД в течение 25–26 ч, ЭКГ и тест с 6-минутной ходьбой. Больные стратифицируются на 2 подгруппы по наличию или отсутствию ХОБЛ. Рандомизация пациентов в группы контроля и лечения карведилолом проводится с использованием программы генератора случайных чисел и осуществляется в каждой из подгрупп пациентов, полученных после стратификации, независимо друг от друга (рис. 2). После рандомизации пациенты контрольной группы лечатся теми антигипертензивными препаратами, которые они получали до включения в исследование, т.е. пациенты получают терапию, которая используется в реальной клинической практике. Если, по мнению врача-исследователя, требуется изменение антигипертензивной терапии, получаемой пациентом, то возможна неоднократная замена как одного, так и двух антигипертензивных препаратов одновременно на любом плановом визите пациента. При изменении антигипертензивной терапии больной контрольной группы может получать одновременно не более двух антигипертензивных препаратов из ниже перечисленных лекарственных средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – каптоприл, эналаприл; b-блокаторы – атенолол, метопролола тартрат; диуретики – индапамид, гидрохлортиазид; антагонисты кальция – нифедипин пролонгированного действия, верапамил, дилтиазем; a-блокаторы – доксазозин. Пациенты, попавшие в группу лечения карведилолом, начинают терапию кориолом в дозе 12,5 мг в сутки однократно утром в течение 2 нед. В дальнейшем при недостижении целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст, а при наличии СД<130/85 мм рт. ст.) [12], доза кориола увеличивается дважды (до 25 и 50 мг/сут) с интервалом в 2 нед. Если на фоне лечения кориолом в дозе 50 мг/сут пациент не достигает целевого уровня АД, к терапии добавляется антагонист кальция амлодипин в дозе 5 мг/сут (тенокс, КРКА) однократно утром на 2 нед, после чего проводится оценка эффективности комбинированной антигипертензивной терапии. При отсутствии антигипертензивного эффекта через 2 нед комбинированной терапии кориолом и теноксом (снижение САД и/или ДАД менее чем на 10% от исходного) пациент выводится из исследования и ему даются рекомендации по дальнейшему лечению. После достижения целевого уровня АД, больные продолжают лечение тем препаратом, на фоне которого оно было достигнуто до завершения 1-й фазы исследования (см. рис. 1). В случае выявления ускользания антигипертензивного эффекта терапии пациент переводился на следующую ступень. На всех повторных визитах контролируется АД клиническое, частота сердечных сокращений (ЧСС), ЭКГ, регистрируются жалобы пациентов, анализируются данные самоконтроля АД, оцениваются приверженность к лечению, наличие и изменения в сопутствующей терапии, отмечаются побочные эффекты и нежелательные явления, если таковые имеются. Контрольные исследования биохимического анализа крови, СМАД, оценка качества жизни по опросникам и тест с 6-минутной ходьбой проводятся исходно и через 16 нед лечения. На этом первая фаза исследования заканчивается. Пациентам оставляют тонометр, дневник самоконтроля АД и назначают визиты 8 и 9 через 12 и 24 нед после окончания бесплатной выдачи препарата. При этом желательно, чтобы больные продолжили то лечение, которое они получали ранее. Вторая фаза исследования включает в себя 2 визита, на которых контролируется АД клиническое, ЧСС, ЭКГ, оценка качества жизни по опросникам, регистрируется антигипертензивная терапия, которую пациент получает в настоящее время (торговое название препарата, его доза, кратность приема и длительность лечения). Регистрируются жалобы пациентов, данные самоконтроля АД, оцениваются приверженность к лечению, наличие и изменения в сопутствующей терапии, отмечаются нежелательные явления, если таковые имеются. На последнем визите проводится тест с 6-минутной ходьбой. Таким образом, основная идея исследования КОРИФЕЙ – это оптимизация лечения больных АГ с применением современных высокоэффективных антигипертензивных препаратов длительного действия, как в виде моно-, так и комбинированной терапии. Не менее важным представляется вопрос о сопоставимости результатов самоконтроля АД, клинического (офисного) АД и СМАД на фоне лечения, так как основным методом оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных в обычной поликлинике является клиническое АД, реже клиническое АД плюс самоконтроль и еще реже СМАД.

About the authors

I E Chazova

L G Ratova

T V Martynyuk

References

Supplementary files