Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии: взгляд через призму клинических рекомендаций 2013 года

Аннотация

В статье рассматриваются основные изменения в подходах к лечению артериальной гипертензии с позиции клинических рекомендаций по данному заболеванию Европейского общества кардиологов/Европейского общества артериальной гипертензии 2013 г. Основное внимание уделено дифференцированному подходу к комбинированной фармакотерапии, в том числе с применением фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла.

Полный текст

С момента выхода предыдущего пересмотра клинических рекомендаций Европейского общества кардиологов по артериальной гипертензии (АГ) [1] прошло 6 лет. За это время опубликованы результаты нескольких весьма значимых клинических исследований, получены данные post-hoc-анализа более ранних исследований, разработаны принципиально новые методы лечения. Некоторые измененные позиции, касающиеся целевого артериального давления (АД), фармакотерапии пожилых лиц, роли b-адреноблокаторов (БАБ) в лечении АГ и других нашли свое отражение в пересмотре рекомендаций Европейского общества по артериальной гипертензии 2009 г. (Reappraisal of European guidelines on hypertension management, 2009) [2], однако этот документ не получил широкого распространения среди практикующих врачей. В клинических рекомендациях 2013 г. авторы выделяют 18 позиций, которые подверглись пересмотру, среди них для практикующего врача большое значение имеют увеличение роли домашнего мониторирования АД, повышение целевого АД в группах высокого риска, выбор фармакотерапии для пациентов старческого возраста, а также новый алгоритм достижения целевого АД и схемы рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов [3]. Новый алгоритм подбора терапии представлен на рис. 1. Уже в рекомендациях Европейского общества кардиологов/Европейского общества артериальной гипертензии 2007 г. подчеркивается, что независимо от класса препарата монотерапия эффективна лишь у небольшой части пациентов, большинство больных нуждаются в комбинированной фармакотерапии. Таким образом, вопрос заключается не в том, нужна ли комбинированная терапия, а в том, в каких случаях можно начать с монотерапии, прежде чем назначить комбинированное лечение [1]. Современный алгоритм терапии оставляет возможность лечения одним препаратом только больным АГ 1-й степени (менее 160/100 мм рт. ст.) из группы низкого и умеренного риска. При неэффективности монотерапии одной группы авторы предлагают либо замену на монопрепарат другой группы, либо назначение комбинированной терапии [3]. Стратегия последовательной замены монопрепаратов, которая зачастую реализуется врачами первичного звена, не лишена недостатков. Как известно, представители всех классов антигипертензивных препаратов в эквивалентных дозировках обладают примерно равной эффективностью [4], поэтому неоднократные попытки лечения АГ одним действующим веществом зачастую обречены на неудачу, а следовательно, снижается уверенность пациента в успешности лечения. Более того, в метаанализе более 40 исследований показано, что комбинация 2 препаратов любых 2 классов чаще приводит к нормализации АД, нежели увеличение дозы 1 препарата до максимальной [5]. Исследования последних лет все чаще посвящены не столько изучению эффективности монотерапии, сколько влиянию комбинаций антигипертензивных препаратов на прогноз у больных АГ. Среди них следует отметить исследования ADVANCE, в котором комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и тиазидного диуретика сравнивали с плацебо (на фоне базовой терапии) [6]; FEVER, в котором сравнивали комбинацию антагониста кальция и диуретика с монотерапией диуретиком (плюс плацебо) [7], а также ACCOMPLISH [8]. Исследование ACCOMPLISH представляет наибольший интерес, так как в нем впервые сравнивали две фиксированные комбинации ИАПФ (беназеприл) с антагонистом кальция (амлодипин) или диуретиком (гидрохлоротиазид) в отношении влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность. Работа была прекращена досрочно, поскольку в группе, получавшей комбинацию беназеприла и гидрохлоротиазида, отмечено 20% снижение сердечно-сосудистого риска при одинаковом снижении АД. Кроме того, комбинация ИАПФ и антагониста кальция достоверно уменьшала прогрессирование хронической болезни почек и снижала сердечно-сосудистую и общую смертность у больных высокого риска [8]. На рис. 2 представлена схема рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов [3]. Помимо уже хорошо известных и обоснованных комбинаций блокатора ренин-ангиотензиновой системы – РАС (ИАПФ или блокатор рецепторов к ангиотензину – БРА) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком, обращает на себя внимание выделение в качестве допустимой комбинации БАБ с диуретиком, которую ранее считали нецелесообразной [9]. Это связно с появлением новых БАБ (небиволол, целипролол, карведилол), которые существенно отличаются по своим метаболическим характеристикам от предшественников. Впрочем авторы рекомендаций подчеркивают, что для пациентов с метаболическим синдромом комбинация БАБ с диуретиком по-прежнему не рекомендуется [3]. Традиционно используемые комбинации БАБ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция или блокаторами РАС не рассматриваются рекомендациями в качестве рациональных, так как отсутствуют данные крупных исследований об их влиянии на прогноз. В то же время в реальной клинической практике они вполне допустимы. Важным аспектом комбинированной фармакотерапии является нецелесообразность комбинации двух блокаторов РАС в любых сочетаниях. Это относится как к комбинации ИАПФ с БРА, так и сочетанию любого из них с блокатором ренина алискиреном. Доказательная база основывается на результатах исследований ONTARGET [10] и ALTITUDE [11]: в первом сочетание рамиприла с телмисартаном увеличивало частоту случаев гипотонии и почечной недостаточности [10], во втором комбинация алискирена с любым блокатором РАС увеличивала частоту инсультов и новых случаев почечной недостаточности [11]. Очевидно, что гипотензивное действие лекарственных препаратов, а следовательно, и прогноз тесно связаны с приверженностью терапии (комплаентностью). Известно, что чем больше таблеток в сутки приходится принимать больному, чем чаще кратность приема препаратов, тем меньше вероятность, что пациент будет тщательно придерживаться рекомендаций врача [12, 13]. Одна из позиций рекомендаций заключается в приоритетности назначения фиксированных комбинаций лекарственных препаратов в тех случаях, когда это возможно в существующей клинической ситуации [3]. В большинстве случаев краеугольным камнем 2–3-компонентной фармакотерапии становятся препараты из группы антагонистов кальция. Они не только рационально комбинируются с любыми группами препаратов, но и обеспечивают достоверное улучшение прогноза. Лерканидипин – это дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения, который действует преимущественно на кальциевые каналы L-типа. Его антигипертензивное действие развивается преимущественно за счет периферической вазодилатации [14]. Препарат обладает высокой липофильностью, медленным началом действия и большей продолжительностью действия по сравнению с другими дигидропиридиновыми производными [15]. В отличие от классических антагонистов кальция лерканидипин значительно реже вызывает периферический отек, рефлекторную тахикардию и другие побочные эффекты, присущие этому подклассу препаратов [16]. Эффективность лерканидипина подтверждена как в когортных, так и в сравнительных исследованиях (ELYPSE и LAURA) с другими антагонистами кальция [17, 18]. Что касается комбинированной терапии, то наибольшая доказательная база существует для сочетания лерканидипина с ИАПФ эналаприлом. В ряде клинических исследований показано, что фиксированная комбинация лерканидипина и эналаприла обладает лучшей эффективностью и переносимостью, чем каждый из монопрепаратов в отдельности [19–23]. В частности, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что снижение АД у пациентов, получавших комбинацию лерканидипин/эналаприл, было более выраженным, нежели у больных, получавших монотерапию каждым из препаратов. Доля пациентов, достигших целевого АД в группе комбинированной терапии, составила 45%, в группах монотерапии лерканидипином и эналаприлом – 18 и 19% соответственно. Кроме того, лерканидипин был не менее эффективен, чем гидрохлоротиазид, в качестве дополнительной терапии у больных сахарным диабетом, не отвечавших на монотерапию эналаприлом [19]. В крупном когортном проспективном исследовании, включавшем 8440 пациентов с АГ, оценивали антигипертензивную эффективность фиксированных комбинаций эналаприла 10 и 20 мг и лерканидипина 10 мг в повседневной практике. Динамика систолического/диастолического АД составила -28,4/-13,5 мм рт. ст., при этом у 80% пациентов достигнуто целевое АД. Около 80% врачей оценивали эффективность препарата как хорошую и очень хорошую, при этом 97% пациентов оценили безопасность так же. Важно отметить, что побочные эффекты были зафиксированы лишь у 2% пациентов [24]. В проспективном открытом многоцентровом исследовании J.Scholze и соавт. показано, что фиксированная комбинация эналаприла 20 мг и лерканидипина 10 мг у 622 больных АГ снижала офисное АД в среднем на -29,2/-14,2 мм рт. ст. По данным суточного мониторирования АД отмечено достоверное снижение индекса вариабельности АД за 24 ч (14,2±4,2 по сравнению с 16,3±4,0; p<0,001) и в ночное время (13,7±4,9 по сравнению с 15,2±4,4; p=0,022). Распространенность микроальбуминурии уменьшалась с 14,6 до 6,5% (p<0,001). Частота побочных эффектов в исследовании не превышала 3,4% [25]. В исследовании A.Cicero и соавт. приведены данные о влиянии комбинации лерканидипина с антигипертензивными препаратами из других классов (БАБ, диуретики, ИАПФ, БРА) на разные метаболические показатели. Показано, что добавление ИАПФ или БРА к 10–20 мг лерканидипина приводит к достоверному снижению гликемии натощак, а также уровня триглицеридов [26]. Наконец, важным аспектом антигипертензивной терапии является нефропротекция. На сегодняшний день накоплено множество данных об антипротеинурическом и антиальбуминурическом действии дигидропиридиновых антагонистов кальция в сравнительных исследованиях с ИАПФ и БРА. Обобщенные результаты этих исследований свидетельствуют не в пользу антагонистов кальция, поскольку блокаторы РАС обладают более выраженным антипротеинурическим действием [27]. Влияние антагонистов кальция на почечные сосуды заключается в преимущественном расширении афферентных артериол при небольшом действии на эфферентные артериолы [28]. Этот эффект противоположен тому, что наблюдается при использовании ИАПФ и БРА, которые преимущественно расширяют эфферентные артериолы, уменьшают клубочковую гипертензию и за счет этого осуществляют нефропротекцию Таким образом, можно сделать вывод, что если депрессорное действие антагонистов кальция приводит к уменьшению клубочковой гипертензии и обусловливает нефропротекцию, то преимущественное действие этих препаратов на прегломерулярные сосуды может вызывать клубочковую гипертензию и быть причиной прогрессирования нефропатии [29]. В клинических исследованиях показано, что амлодипин и нифедипин практически не влияют на альбуминурию [30, 31], а фелодипин может даже ее увеличивать [32]. Последние исследования позволяют предполагать, что новое поколение антагонистов кальция, которые расширяют как афферентные, так и эфферентные артериолы клубочков, могут обладать нефропротективным действием [27]. Так, в исследовании DIAL изучали эффективность лерканидипина (10–20 мг/сут) по сравнению с рамиприлом (5–10 мг/сут) в отношении скорости экскреции альбумина и АД у больных с мягкой и умеренной АГ, сахарным диабетом типа 2 и персистирующей микроальбуминурией. Показано, что антиальбуминурическое действие лерканидипина было сопоставимо с эффектом рамиприла: через 9–12 мес наблюдения снижение скорости экскреции альбумина составило 17,4±65 мкг/мин (p<0,05) и 19,7±52,5 мкг/мин (p<0,05) в группах лерканидипина и рамиприла соответственно, без существенных различий между группами [32]. В исследовании N.Robles и соавт. показано, что у больных с нефропатией разного генеза (протеинурия более 500 мг/сут) добавление лерканидипина поверх продолжающейся терапии эналаприлом позволяет дополнительно уменьшить протеинурию на 23% в течение 1-го месяца, 37% – в течение 3 мес, 33% – через 6 мес [28]. Таким образом, с позиции клинических рекомендаций Европейского общества кардиологов 2013 г. большинству пациентов для достижения целевого АД необходима комбинированная антигипертензивная терапия. Комбинация антагониста кальция и ИАПФ (Корипрен®, Recordati) обеспечивает не только адекватное гипотензивное действие, но и максимальную органопротекцию, в том числе нефропротекцию. Применение фиксированных комбинаций позволяет улучшить приверженность лечению, а следовательно, и улучшить прогноз у пациентов с АГ.