Особенности ведения пациентов с артериальной гипертензией после трансплантации печени
- Авторы: Космачева Е.Д.1, Бабич А.Э.2
-
Учреждения:
- ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России, Краснодар
- ГБУЗ Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В.Очаповского Минздрава Краснодарского края
- Выпуск: Том 11, № 4 (2014)
- Страницы: 55-57
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/2075-082X/article/view/29055
- DOI: https://doi.org/10.26442/SG29055
- ID: 29055
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье анализируется информация о причинах и механизмах развития и распространенности артериальной гипертензии у больных с трансплантированной печенью. Авторы интегрируют данные из отечественной и зарубежной литературыо приоритетах выбора антигипертензивных препаратов и возможностях изменения схем иммуносупрессивной фармакотерапии, позволяющей снизить риски возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у пациентов, подвергнувшихся ортотопической трансплантации печени.
Полный текст
Т рансплантация печени в настоящее время является методом выбора при конечных стадиях цирроза печени разной этиологии, а также при ряде врож- денных нарушений метаболизма и опухолях печени [1-5]. Это одно из самых сложных оперативных вмешательств, которое требует не только высокого мастерства хирургов, но и тщательно организованной системы подготовки па- циентов, надежной координации действий разных служб, наличия высокотехнологичного оборудования и системы послеоперационного наблюдения [6-8]. В связи с ежегод- ным ростом числа больных с трансплантированной пече- нью врачи-интернисты все чаще встречаются с данной группой пациентов в своей практике, поэтому должны быть максимально информированы об особенностях ве- дения таких больных, что, несомненно, скажется на снижении риска осложнений и выживаемости. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются 3-й по частоте причиной поздней смертности пациентов с трансплантированной печенью и вызывают от 12 до 16% летальных исходов. Риск сердечно-сосудистой смер- ти больных после пересадки увеличивается в 2,5 раза по сравнению с общей популяцией [9], что обусловлено по- вышением частоты метаболического синдрома и хрони- ческой болезни почек (ХБП) у пациентов с транспланти- рованной печенью. Уже спустя 1 год после транспланта- ции среди причин смерти, не связанных с патологией этого органа, 11% ассоциировано с ССЗ, что обусловлива- ет их 2-е место после онкопатологии [10]. Риск ишемиче- ской болезни смерти повышается в 3 раза в ближайшие 4 года после пересадки печени. Через 10 лет после данной операции 25% пациентов имеют серьезные сердечно-со- судистые осложнения [11], несмотря на тщательное кар- диологическое обследование до операции и изначаль- ную невозможность проведения трансплантации у боль- ных со значимыми предшествующими ССЗ. Общеизвестно, что с целью снижения риска ССЗ и их осложнений пациентам после пересадки печени необхо- димо ведение здорового образа жизни, улучшенный контроль артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и гиперлипидемии [10]. Особенно сложной когортой являются пациенты с АГ и трансплантированной печенью. АГ нехарактерна для пациентов с хрониче- скими заболеваниями печени до трансплантации. Но после пересадки данная патология развивается у 60-70% пациентов [12, 13]. В частности, ХБП и денерва- ция, связанная непосредственно с хирургическим вмеша- тельством, может также внести вклад в развитие АГ у этих пациентов [14]. Скачок заболеваемости АГ связан прежде всего с прогрессирующим ухудшением липидного и угле- водного обмена, а также с развитием нежелательных эф- фектов лекарственных средств, входящих в схемы тера- пии пациентов после пересадки печени. Ингибиторы кальциневрина циклоспорин и такролимус являются ос- новой иммуносупрессивной терапии у большинства па- циентов после трансплантации [6, 8, 10]. После проник- новения в клетку эти препараты связываются с соответ- ствующими им иммунофилинами цитоплазмы: циклос- порин - с циклофилином, а такролимус - с FK 506-свя- зывающими белками - FK ВР-12 и FK ВР-52 (компонент комплекса глюкокортикоидного рецептора). Комплекс, образованный ксенобиотиком и соответствующим им- мунофилином, связывается с ферментом кальциневри- ном, экспрессирующимся во всех клетках, и ингибирует его активность. В результате прерывается кальцийзависи- мый путь передачи сигнала в Т-клетках. Ингибирование кальциневрина приводит к нарушению переноса в ядро разных ядерных факторов, вовлеченных в транскрип- цию генов цитокинов, таких как цитоплазматическая субъединица ядерного фактора активированных Т-кле- ток, а также препятствует взаимодействию факторов транскрипции. В результате ингибирования кальцинев- рина подавляются транскрипция генов ранней актива- ции Т-клеток, образование интерлейкина-2, -3, g-интер- ферона, фактора некроза опухоли а и ряда других биоло- гически активных веществ. Ингибиторы кальциневрина вызывают спазм приносящей почечной артерии и повы- шение симпатической активности [14]. Кроме того, ци- клоспорин повышает уровень трансформирующего фак- тора роста-b (ТФР-b), следовательно, активирует сигналь- ную продукцию, опосредованную рецептором ТФР-b 1-го типа. Повышение уровня активного ТФР-b ассоции- руется с фиброзом, атеросклерозом и с факторами риска ССЗ (гиперлипидемией и АГ) [15, 16]. Большой вклад в возникновение и прогрессирование АГ вносят кортико- стероиды вследствие их минералокортикоидного эф- фекта, который приводит к задержке в организме натрия и воды, отекам и повышению артериального давления (АД) [14, 17, 18]. В исследованиях отечественных и зарубежных авторов хорошо изучено влияние АГ как на органы-мишени [19, 20], так и на общее состояние организма [21, 22]. Данных об особенностях течения АГ у пациентов после трансплантации печени крайне мало. В настоящее время экспертами Профильной комиссии по трансплантологии Минздрава России принято решение о необходимости до- стижения целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. [23]. В то же время ряд авторов рекомендуют в качестве целевого уров- ня АД<140/90 мм рт. ст. при отсутствии других высоких сердечно-сосудистых рисков, для пациентов с СД, ХБП и/или ССЗ в анамнезе - менее 130/80 мм рт. ст. [8, 10, 24]. В настоящее время в гипертензиологии используется 8 групп антигипертензивных препаратов (АГП), которые назначают с учетом противопоказаний, разной сопут- ствующей патологии [17, 18]. В реальной клинической практике у посттрансплантационных больных прихо- дится постоянно искать компромиссы между эффектив- ностью и безопасностью АГП, учитывать возможные ле- карственные взаимодействия с учетом функционального состояния печени. Эксперты Профильной комиссии по трансплантологии Минздрава России подчеркивают значимость целевого уровня АД - 130/80 мм рт. ст. и ан- тигипертензивной терапии блокаторами кальциевых ка- налов, которые противодействуют вазоконстрикторному эффекту ингибиторов кальциневрина [23]. В рабо- те [8, 10] рекомендуются дигидропиридиновые блокато- ры кальциевых каналов (например, амлодипин, нифеди- пин), вызывающие изменение тонуса приносящих по- чечных артерий. Недигидропиридиновые препараты, та- кие как дилтиазем и верапамил, не являются оптимальны- ми с точки зрения авторов, так как они повышают плаз- менный уровень ингибиторов кальциневрина [8, 10, 25], способствуя увеличению риска токсичности иммуносу- прессивной терапии. К общим побочным эффектам дан- ной группы препаратов относятся головная боль, гипере- мия, тахикардия и периферические отеки. У ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) реализуется нефропротективный эффект, особенно вы- раженный у пациентов с СД и протеинурией [26]. Также у данных групп препаратов наблюдается противофибро- зирующий эффект, что особенно важно для пациентов с высоким риском посттрансплантационного фиброза печени [26]. Лизиноприл и эналаприл являются наиболее часто используемыми ИАПФ. К их основным побочным эффектам относятся гипотензия, кашель, ангионевроти- ческий отек [17, 18]. При развитии кашля вследствие приема ИАПФ рекомендован переход на БРА, например, лозартан или вальсартан [8, 10]. Необходим контроль ка- лия при применении ИАПФ или БРА, особенно при со- вместном использовании с ингибиторами кальциневри- на в связи с высокими рисками гиперкалиемии. Неселективные b-адреноблокаторы могут снижать дав- ление, изменяя портальный приток крови, поэтому не- обходимо избегать их применения в раннем посттранс- плантационном периоде [10]. b-Адреноблокаторы могут быть использованы для постоянного лечения АГ, однако необходимо заметить, что карведилол способствует по- вышению уровня ингибиторов кальциневрина, ингиби- руя Р-гликопротеиновую систему [27]. С учетом широких показаний для диуретиков в лече- нии отечного синдрома, АГ [17, 18, 28], а также высокой фармакоэпидемиологической распространенности в ре- альной клинической практике [29-31] необходимо наце- ливать внимание врачей на тщательное наблюдение за рисками гиперурикемии, электролитного дисбаланса и почечной дисфункции. Многим пациентам требуется 2 и более АГП для достижения целевого АД. Антиадренерги- ческие АГП, такие как клонидин и доксазозин, рекомен- дуются к использованию в качестве терапии 2 или 3-й ли- нии при плохо контролируемой АГ [8, 10, 32]. Ранее пока- зано, что доксазозин в отличие от ингибиторов ренин- ангиотензиновой системы и диуретика ухудшает регуля- торно-адаптивные реакции организма [33] и прогноз у пациентов с АГ в сравнении с хлорталтидоном, что пока- зано в исследовании ALLHAT [34]. В группе доксазозина частота всех сердечно-сосудистых событий была выше на 20%, в том числе на 80% для сердечной недостаточно- сти и на 26% для инсульта. В настоящее время ведущие ис- следователи акцентируют внимание врачей на том, что при наличии СД, ХБП и протеинурии препаратами выбо- ра являются ИАПФ, БРА и ингибиторы ренина [23]. У больных с плохо контролируемой АГ, принимающих несколько антигипертензивных лекарственных средств, необходимо рассмотреть возможность изменения в им- муносупрессивной терапии, что обязательно должно быть согласовано с трансплантационным центром. С це- лью нормализации АД целесообразно снижение уровня кортикостероидов [8, 10], замена циклоспорина на такро- лимус [35], снижение дозы ингибиторов кальциневрина при добавлении микофенолата мофетила [36], перевод на иммуносупрессию с помощью сиролимуса [37]. Однако эти решения должны быть обязательно согласованы с врачами гепатологами-трансплантологами [8, 10]. Хорошо документированным фактом является наруше- ние липидного и углеводного обмена после транспланта- ции органов. Для пациентов с циррозом дислипидемия не- характерна, так как обычно наблюдается уменьшение уров- ня холестерина вследствие снижения его синтеза в печени. Дислипидемия охватывает около 70% пациентов после пе- ресадки печени, их число значительно возрастает уже в первые месяцы после трансплантации [38, 39], что обуслов- лено прежде всего активным применением иммуносупрес- сантов. Достижение целевых уровней общего холестерина и холестерина низкой плотности продолжает оставаться ключевой задачей, поскольку обширная доказательная база свидетельствует о том, что снижение их способно пред- отвратить развитие ССЗ и их осложнений [8, 10, 19]. Если модификации образа жизни и соблюдения диеты недоста- точно, может быть назначена терапия статинами [8, 10, 23]. Таким образом, вопрос о дебюте и прогрессировании АГ и нарушений липидного обмена у пациентов после трансплантации печени в настоящее время стоит доста- точно остро и требует тщательного мониторирования как факторов риска, так и персонификации антигипер- тензивной и иммуносупрессивной фармакотерапии. Вы- сокая смертность потенциально курабельных пациентов от сердечно-сосудистых осложнений является веским ар- гументом для оптимизации методов контроля и подбора лекарственных средств, а также проведения активных ме- роприятий по устранению модифицированных факторов риска у пациентов после трансплантации печени.×
Об авторах
Елена Дмитриевна Космачева
ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России, Краснодард-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии №1 ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ, зам. глав. врача по мед. части ГБУЗ ККБ №1 им. проф. С.В.Очаповского, глав. кардиолог ЮФО и Краснодарского края
Анна Эдуардовна Бабич
ГБУЗ Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В.Очаповского Минздрава Краснодарского краяврач-терапевт хирургического отд-ния №1
Список литературы
- Хубутия М.Ш., Луцык К.Н., Андрейцева О.И. и др. Отдаленные результаты при трансплантации печени. Материалы II конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов». Трансплантология. 2010; 1: 92.
- Martin P. Hepatocellular carcinoma: risk factors and natural history. Liver Transpl Surg 1998; 4: 87-91.
- Sheu J.C, Sung J.L, Chen D.S et al. Growth rate of asymptomatic hepatocellular carcinoma and its clinical implications. Gastroenterology 1985; 89: 259-66.
- Rosen H.R, Shackleton C.R, Martin P. Indications for and timing of liver transplantation. Med Clin North Am 1996; 80: 1069-102.
- Barbara L, Benzi G, Gaiani S et al. Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: A multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient survival. Hepatology 1992; 16: 132-7.
- Шумаков В.И. Трансплантология. Мед. информ. агентство, 2006.
- Попов А.Ю., Лищенко А.Н., Давыденко М.Н. и др. Трансплантация печени в Краснодаре: первый опыт. Вестн. трансплантологии и искусственных органов. Т. XIV. 2012; 1: 55-8.
- Lucey M.R, Terrault N, Ojo L et al. Long Term Management of the Successful Adult Liver Transplant: 2012 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Liver transplantation, 2013; 19: 3-26.
- Johnston S.D, Morris J.K, Cramb R et al. Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic liver transplantation. Transplantation 2002; 73 (6): 901-6.
- Siddharth S, Kymberly D.Watt. Long - term medical management of the liver transplant recipient: what the primary care physician needs to know. Mayo Clin Proc 2012; 87 (8): 779-90.
- Ciccarelli O, Kaczmarek B, Roggen F et al. Long - term medical complications and quality of life in adult recipients surviving 10 years or more after liver transplantation. Acta Gastroenterol Belg 2005; 68 (3): 323-30.
- Laryea M, Watt K.D, Molinan M et at. Metabolic syndrome in liver transplant recipients: prevalence and association with major vascular events. Liver Transpl 2007; 13 (8): 109.
- Canzanello V.J, Schwartz L, Taler S.J et at. Evolution of cardiovascular risk after liver transplantation: a comparison of cyclosporine A and tacrolimus (FK506). Liver Transpl Surg 1997; 3 (l): l-9.
- Carlson S.H, Osborn J.W, Wyss J.M. Hepatic denervation chronically elevates arterial pressure in Wistar-Kyoto rats. Hypertension 1998; 32 (1): 46-51.
- Ржевская О.Н., Пинчук А.В., Сторожев Р.В. и др. Применение такролимуса с целью профилактики острого отторжения почечных трансплантатов у сенсибилизированных пациентов. Трансплантология. 2009; с. 51-3.
- Gaston R.S. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving paradigm. Clin J Am Soc Nephrol Vol 2009; 4 (12): 2029-34.
- Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). М.: Эхо, 2014; XV.
- ГРЛС. Государственный реестр лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/
- Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. ESH -ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2013 ESH -ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. Eur Heart J doi: 10.1093/eurheartj/eht151
- Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. и др. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Ч.III. Возможность обратного развития гипертрофии левого желудочка с помощью антигипертензивных препаратов. Кардиология. 2004; 44 (4): 89-94.
- Pokrovskii V.M, Kompaniets O.G. Influence of the level of blood pressure on the regulatory - adaptive state. Human Physiology 2012; 38 (5): 539-42.
- Покровский В.М., Компаниец О.Г. Регуляторно - адаптивный статус пациентов с гипертонической болезнью при медикаментозном достижении целевых уровней артериального давления. Системные гипертензии. 2011; 2: 58-60.
- Готье С.В., Хомяков С.М., Арзуманов С.В. Трансплантация печени. Национальные клинические рекомендации. (Утверждены решением Координационного Совета общероссийской общественной организации трансплантологов «Российское трансплантологическое общество»). М., 2013.
- Mells G, Neuberger j. Reducing the risks of cardiovascular disease in liver allograft recipients. Transplantation 2007; 83 (9): 1141-50.
- Neal D.A, Brown M.J, Wilkinson I.B et al. Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation. Transplantation 2004; 77 (5): 748-50.
- Lubel J.S, Herath C.B, Burrell L.M et al. Uver disease and the renin - angiotensin system: recent discoveries and clinical implications, J Gastroenterol Hepatol 2008; 23 (9): 1327-38.
- Galioto A, Semplicini A, Zanus G et al. Nifedipine versus carvedilol in the treatment of de novo arterial hypertension after liver transplantation: results of a controlled clinical trial. Liver Transpl 2008; 14 (7): 1020-8.
- Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Шарашкина Н.В. Торасемид: дополнительные преимущества применения при артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе. Системные гипертензии. 2013; 2: 9-13.
- Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России (ПИФАГОР II). Качеств. клин. практика. 2004; 1: 17-27.
- Компаниец О.Г., Аверин Е.Е. Приоритеты выбора диуретиков при лечении гипертонической болезни: доказательная медицина, рекомендательные документы и реальная клиническая практика. Системные гипертензии. 2013; 10 (1): 62-5.
- Пономарева А.И., Компаниец О.Г., Линчак Р.М. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование диуретиков при лечении гипертонической болезни в амбулаторных условиях. Системные гипертензии. 2014; 3: 48-50.
- Mc Guire B.M, Rosenthal P, Brown C.C et al. American Society of Transplantation. Long - term management of the liver transplant patient: recommendations for the primary care doctor. Am J Transplant 2009; 9 (9): 1988-2003.
- Pokrovskii V.M, Kompaniets O.G. Assessment of therapeutic drug efficiency. Bull Exp Biol Med 2008; 145 (6): 721-3.
- The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlortalidone. JAMA 2000; 283: 1967-75.
- Stegall M.D, Everson G.T, Schnoter G et al. Prednisone withdrawal late after adult liver transplantation reduces diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia without causing graft loss. Hepotology 1997; 25 (1): 173-7.
- Neal D.A, Gimson A.E, Gibbs P et al. Beneficial effects of converting liver transplant recipients from cyclosporine to tacrolimus on blood pressure, serum lipids, and weight. Liver Transpl 200l; 7 (6): 533-9.
- Barkmann A, Boker K et al. Replacement of calcineunn inhibitors with mycophenolate mofetil in liver - transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study. Lancet 2001; 357 (9256): 587-91.
- Bianchi G, Marchesini G, Marzocchi R et al. Metabolic syndrome in liver transplantation: relation to etiology and immunosuppression. Liver Transpl 2008; 14 (11): 1648-54.
- Neal D.A, Brown M.J, Wilkinson I.B et al. Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation. Transplantation 2004; 77 (5): 748-50.