Ассоциации полиморфных маркеров Ser49Gly гена ADRB1 и 4a/4b гена eNOS с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в популяции коренных жителей Горной Шории


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель: изучить частоты генотипов и аллелей полиморфизма генов ADRB1 и eNOS в популяции коренных жителей Горной Шории (шорцев) и их ассоциации с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС).Материал и методы. Проведено клинико-эпидемиологическое исследование коренного населения труднодоступных районов Горной Шории. Сплошным методом обследован 221 человек, выборка состояла из взрослого населения (18 лет и старше). Средний возраст обследуемых составил 51,07±1,46 года у мужчин, 52,93±0,96 года у женщин ( р =0,286). Измерение артериального давления проводилось по методике Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертонии (1999 г.). Использовали эпидемиологические критерии ИБС и гипертрофии миокарда левого желудочка на основе кодирования электрокардиографических изменений по Миннесотскому коду. Изучены антропометрические данные, показатели липидного спектра крови, C-реактивного белка, 4а/4b-полиморфизм гена eNOS, A/G-полиморфизм гена ADRB1. Результаты. Частоты генотипов А/G-полиморфизма гена ADRB1 в популяции шорцев находились в равновесии Харди-Вайнберга (АА - 47,0%, АG - 41,4%, GG - 11,6%). Генотипы гена eNOS распределились следующим образом: 4b/4b - 80,8%, 4а/4b - 18,7%, 4а/4а - 0,5%. Относительный риск развития артериальной гипертензии у гомозигот по аллелю А по сравнению с гомозиготами по аллелю G и гетерозиготами выше в 1,6 раза (95% доверительный интервал - ДИ 1,18-2,09; р =0,003). Соответственно, у носителей аллеля G относительный риск развития заболевания ниже, чем у носителей аллеля А и гетерозигот [относительный риск 95% ДИ 0,35 (0,12-0,99), р =0,035]. Уровень систолического артериального давления выше у гомозигот АА (137,8±2,5 мм рт. ст.) по сравнению с гомозиготами GG (127,4±4,0 мм рт.ст.). Носители генотипа АА имели повышенный риск развития ИБС по сравнению с носителями генотипов AG и GG. Анализ ассоциаций 4а/4b-полиморфизма гена eNOS с фенотипическими признаками среди представителей коренной этнической группы статистически значимых закономерностей не выявил.Заключение. Выявлена связь А/G-полиморфизма гена ADRB1 с факторами риска ИБС (C-реактивным белком, индексом атерогенности). Аллель А гена ADRB1 в популяции шорцев ассоциируется с риском развития артериальной гипертензии и ИБС.

Полный текст

Введение Эпидемиологические и популяционные исследования свидетельствуют о важной роли в патогенезе мультифакто- риальных заболеваний генетических факторов, влияющих на индивидуальную восприимчивость и резистентность к этой патологии [1]. Особое внимание в данных работах уделяется болезням органов кровообращения, в частности артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), ввиду их широкой распространенности и су- щественного вклада в структуру общей смертности [2]. В основе сердечно-сосудистой заболеваний (ССЗ) лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. Изучение роли генетических механизмов в развитии данных болезней связано с выделением группы генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез за- болевания - так называемых генов-кандидатов [3]. Одним из пусковых механизмов развития АГ и ИБС яв- ляются нарушение функциональных свойств эндотелия и изменение тонуса сосудистой стенки. В регуляции сосу- дистого тонуса и кодирования -адренорецепторов уча- ствуют ген эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) и ген, кодирующий 1-адренергический рецептор (ADRB1) [4]. Ген eNOS отвечает за синтез оксида азота (NO) эндотелием и является ключевым ферментом в регуляции тону- са кровеносных сосудов в работе гладкомышечной мус- кулатуры сосудистой стенки и процессов тромбообразо- вания [5]. Из многих описанных полиморфных маркеров данного гена к настоящему времени лучше всего изучен полиморфизм в интроне-4 (4a/4b-полиморфизм), кото- рый представляет собой тандемный повтор с изменяю- щимся числом копий (variable number of tandem repeats - VNTR). В популяциях европеоидов и монголоидов вы- явлены аллели с 4 (аллель 4a) и 5 (аллель 4b) повтора- ми [6, 7]. Полиморфизм количества повторов участка, со- стоящего из 27 п.н. в интроне-4 гена eNOS ассоциирован с уменьшением уровня NO в плазме крови. Это свидетель- ствует о потенциальной роли генотипа 4a/4a как фактора риска развития атеросклеротических ССЗ [8]. 1-Адренергический рецептор экспрессируется в миоцитах сердца. Его активация увеличивает силу и частоту сокращений сердечной мышцы. Ген ADRB1 расположен на хромосоме 10, и внутри кодирующих последователь- ностей этого гена обнаружено 2 однонуклеотидных по- лиморфизма. Наибольший интерес представляет поли- морфный маркер Ser49Gly, который находится на N-кон- цевом внеклеточном участке рецептора, не оказывает ка- кого-либо эффекта ни на связывание лиганда с рецепто- ром, ни на эффективность связывания с G-белком [9]. А/G-полиморфизм гена ADRB1 оказался ассоциирован с АГ и неблагоприятным коронарным прогнозом [10, 11]. Формирование генетического полиморфизма в значи- тельной мере зависит от генофонда и исторически сложив- шихся условий жизни каждой конкретной популяции. У лиц разных национальностей могут существенно отличаться ча- стоты аллелей и генотипов генетических маркеров, а также их ассоциации с патологическими фенотипами [12]. Ввиду чего исследование полиморфизмов генов-кандидатов в по- пуляции малочисленных народов может внести дополни- тельный вклад в представление о патогенезе ССЗ. Цель: изучить частоты генотипов и аллелей полимор- физма генов ADRB1 и eNOS в популяции коренных жите- лей Горной Шории (шорцев) и их ассоциации с АГ и ИБС. Материал и методы Проведено клинико-эпидемиологическое исследование коренного населения труднодоступных районов Горной Шории. Сплошным методом обследован 221 человек, вы- борка состояла из взрослого населения (18 лет и старше). Средний возраст обследуемых составил 51,07±1,46 года у мужчин, 52,93±0,96 года у женщин (р=0,286). Обследова- ние проводилось в условиях экспедиции, при участии спе- циалистов ФГБНУ НИИ КПССЗ и ГБОУ ДПО НГИУВ - кар- диолога, терапевта, эндокринолога, офтальмолога, невролога. Осмотры проводились по стандартным методикам (анкетирование, сбор жалоб, клинический осмотр) на базе сельских фельдшерско-акушерских пунктов. Вся обследо- ванная когорта разделена на 5 возрастных групп: 18-34, 35-44, 45-54, 55-64 года, 65 лет и старше. Измерение артериального давления (АД) проводилось по методике Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертонии (1999 г.). Диагноз АГ выставлялся в соответствии с реко- мендациями Всероссийского научного общества кардио- логов (2010 г.) лицам с систолическим АД (САД)≥140 мм рт. ст. и диастолическим АД≥90 мм рт. ст., а также лицам, принимавшим антигипертензивные препараты во время исследования. Электрокардиограмма (ЭКГ) регистрировалась при по- мощи электрокардиографа «Schiller Cardiovit AT-2», в по- ложении лежа, в 12 стандартных отведениях, при скоро- сти движения ленты 25 мм/с. Использовали эпидемиоло- гические критерии ИБС и гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) на основе кодирования ЭКГ-измене- ний по Миннесотскому коду (R.Pnneas и соавт., 1982), опросника Rose и документированного инфаркта мио- карда в анамнезе (G.Rose, H.Blackburn, 1984). Обследуемым измеряли рост и массу тела, по которым рассчитывали индекс Кетле. Антропометрическое иссле- дование включало измерение окружности талии (ОТ), окружности бедер и определение индекса талия/бедра (ИТБ). Критерием абдоминального ожире- ния считалась ОТ>94 см у мужчин и свыше 80 см - у жен- щин, ИТБ>0,9 у мужчин и более 0,8 - у женщин. Изучены показатели липидного спектра крови (общего холестерина - ХС, ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, триглицеридов, ХС липопротеидов низкой плотно- сти - ЛПНП, ХС липопротеидов очень низкой плотности). Расчетным методом определяли индекс атерогенности (ИА). Повышение уровня липидов оценивали в соответствии с Ев- ропейскими рекомендациями 3-го пересмотра 2003 г. Выделение ДНК из крови проводилось методом фенол- хлороформной экстракции. Генотипирование выполня- ли на базе Межинститутского сектора молекулярной эпи- демиологии и эволюции человека (ИЦИГ и ФГБУ НИИТПМ). Полиморфизмы генов ADRB1 (Ser49Gly, rs 1801252) и eNOS (4a/4b) тестировали с помощью поли- меразной цепной реакции по опубликованным ранее ме- тодикам (S.Salimi, 2006; J.Lima, 2007). Для характеристики количественных показателей рас- считывали среднюю арифметическую величину (M) и ошибку средней (m). При фактическом распределении, близком к нормальному, и при равенстве дисперсий в сравниваемых группах использовались параметрические критерии сравнения количественных показателей, при несоблюдении данных условий - непараметрические аналоги. По качественным показателям рассчитывался удельный вес (процент) вариантов. При оценке статисти- ческой значимости различий качественных показателей строились таблицы сопряженности с последующим расчетом критерия 2 Пирсона. При сравнении данных рассчитывались относительный риск (ОР) и 95% довери- тельный интервал (ДИ). Статистически значимыми раз- личия признавались при p<0,05. Статистическая обработ- ка проводилась с помощью программы Statistica 6.1. Результаты Частоты генотипов А/G-полиморфизма гена ADRB1 в по- пуляции шорцев находились в равновесии Харди-Вайн- берга (АА - 47,0%, АG - 41,4%, GG - 11,6%). Среди мужчин распределение частот генотипов составило: АА - 46,7%, АG - 40,3%, GG - 13,0%, среди женщин - 47,1, 42,2, 10,7% соответственно. Выявлен рост частоты аллеля А в возрастном интервале 18-64 года. Между возрастными группами 18-34 года и 55-64 года выявлено статистически значимое различие в доле гомозигот АА - 38,9 и 66,7% соответствен- но (р=0,016). Частоты генотипов 4а/4b-полиморфизма ге- Таблица 1. Анализ ассоциаций А/G-полиморфизма гена ADRB1 с фенотипическими признаками Признак AA AG GG p ОР ДИ p ОР ДИ p ОР ДИ АГ 0,003 1,57 1,18-2,09 0,092 0,73 0,51-1,07 0,035 0,35 0,12-0,99 Избыточная масса тела 0,610 1,09 0,79-1,51 0,861 0,97 0,66-1,42 0,600 0,78 0,30-1,99 Ожирение 0,775 1,07 0,67-1,71 0,539 0,83 0,45-1,55 0,618 1,34 0,43-4,10 ОТ 0,770 1,05 0,78-1,41 0,913 0,98 0,70-1,37 0,773 0,89 0,40-1,96 ИТБ 0,404 1,14 0,83-1,57 0,513 0,89 0,64-1,25 0,769 0,89 0,41-1,95 ГХС 0,596 1,09 0,80-1,49 0,806 1,05 0,73-1,49 0,227 0,62 0,28-1,35 ГТГ 0,682 1,07 0,78-1,48 0,502 0,87 0,59-1,30 0,695 1,18 0,51-2,74 ХС ЛПНП 0,684 1,06 0,79-1,44 0,919 1,02 0,72-1,43 0,427 0,73 0,33-1,60 ХС ЛПВП 0,124 1,28 0,95-1,74 0,053 0,65 0,41-1,04 0,564 1,28 0,55-2,96 ИА 0,044 1,38 1,03-1,84 0,049 0,65 0,42-1,03 0,912 0,95 0,39-2,30 СРБ 0,014 1,47 1,07-2,02 0,027 0,68 0,48-0,96 0,656 0,84 0,38-1,84 Апо-В/А 0,844 0,93 0,44-1,96 0,639 0,81 0,32-2,07 0,303 2,02 0,56-7,35 ИБС 0,034 1,54 1,11-2,14 0,059 0,52 0,24-1,14 0,695 0,76 0,19-3,03 ГМЛЖ 0,763 1,07 0,69-1,68 0,610 0,86 0,48-1,54 0,754 1,20 0,39-3,71 Примечание. Апо-В/А - аполипопротенин В/А. Таблица 2. Распределение обследованных в зависимости от наличия АГ среди носителей генотипов АА, AG и GG гена ADRB1 (%) Генотипы гена ADRB1 Всего Генотип АА Генотип AG Генотип GG Больные АГ 60,8 33,8 5,4 100 Лица без АГ 38,7 46,0 15,3 100 р 0,003 0,092 0,035 Таблица 3. Распределение обследованных в зависимости от наличия ИБС среди носителей генотипов АА, AG и GG гена ADRB1 (%) Генотипы гена ADRB1 Всего Генотип АА Генотип AG Генотип GG Больные с ИБС 68,2 22,7 9,1 100 Лица без ИБС 44,3 43,8 11,9 100 р 0,034 0,059 0,695 на eNOS распределились следующим образом: 4b/4b - 80,8%, 4а/4b - 18,7%, 4а/4а - 0,5% (среди мужчин - 76,6, 22,1, 1,3%, среди женщин - 83,5, 16,5, 0,0% соответственно). Проведен анализ ассоциаций генотипов A/G-полиморфизма гена ADRB1 с факторами риска ИБС (С-реактивным белком - СРБ, показателями липидного спектра). Шорцы, имеющие уровень СРБ выше нормы, в 1,5 раза чаще оказыва- лись носителями генотипа АА по сравнению с населением, имеющим нормальные величины данного показателя (95% ДИ 1,07-2,02, р=0,014). ОР обнаружить среди представителей коренной этнической группы с повышенным уровнем СРБ носителей аллелей А и G в 0,7 раза ниже, чем в группе с нор- мальным данным показателем [95% ДИ (0,48-0,96), р=0,027]. При анализе ассоциаций генотипов A/G-полиморфиз- ма гена ADRB1 с показателями липидного обмена выявле- ны следующие тенденции. ОР выявить среди лиц с гете- розиготным генотипом гипоальфахолестеринемии ни- же, чем у носителей генотипов АА и GG [95% ДИ 0,65 (0,41-1,04), р=0,053]. Оказалось, что у гетерозигот веро- ятность выявить повышенный уровень ИА также ниже по сравнению с носителями двух других генотипов [95% ДИ 0,65 (0,42-1,03), р=0,049]. Получено статистически значи- мое повышение доли гомозигот АА в 1,4 раза в группе с повышенным уровнем ИА [95% ДИ 1,07-2,02, р=0,014]. Ас- социации A/G-полиморфизма гена ADRB1 с фенотипиче- скими признаками представлены в табл. 1. При анализе ассоциаций 4а/4b-полиморфизма гена eNOS с фенотипическими признаками среди представи- телей коренной этнической группы Горной Шории стати- стически значимых закономерностей выявлено не было. Информация о наличии АГ у представителей генотипов АА, AG и GG гена ADRB1 представлена в табл. 2. Больных АГ выявлено больше по сравнению с лицами без данного заболевания среди носителей генотипа АА - 60,8% про- тив 38,7% (р=0,003), а у носителей аллеля G лиц с АГ встречалось меньше, чем здоровых, - 5,4% против 15,3% (р=0,035). ОР развития АГ у гомозигот по аллелю А по сравнению с гомозиготами по аллелю G и гетерозигота- ми выше в 1,6 раза [95% ДИ 1,18-2,09, р=0,003]. Соответ- ственно, у носителей аллеля G ОР развития повышенного АД ниже, чем у носителей аллеля А и гетерозигот [ОР 95% ДИ 0,35 (0,12-0,99), р=0,035]. Уровень САД выше у гомози- гот АА (137,8±2,5 мм рт. ст.) по сравнению с гомозиготами GG - 127,4±4,0 мм рт. ст. (р=0,050). При анализе ассоциа- ций генотипов и аллелей A/G-полиморфизма гена ADRB1 с ГМЛЖ значимых закономерностей выявлено не было (см. табл. 1). Наличие генотипа АА не ассоциируется с риском развития данного состояния [ОР 95% ДИ 1,07 (0,69-1,68)], как и носительство генотипов AG и GG - ОР 95% ДИ 0,86 (0,48-1,54) и ОР 95% ДИ 1,20 (0,39-3,71) соответственно. Статистически значимых различий между здоровыми и больными АГ шорцами по частоте повторов в интроне-4 гена еNOS выявлено не было [генотип 4b/4b: ОР 95% ДИ 1,0 (0,87-1,16); генотип 4a/4b: ОР 95% ДИ 0,91 (0,49-1,67); генотип 4a/4a: ОР 95% ДИ 0,94 (0,53-1,64)]. Информация о наличии ИБС у представителей геноти- пов АА, AG и GG гена ADRB1 представлена в табл. 3. Вы- явлена связь A/G-полиморфизма гена ADRB1 с данным за- болеванием. Носители аллеля А имели повышенный ОР развития ИБС [ОР 95% ДИ 1,54 (1,11-2,14)]. Таких больных среди лиц, обладающих генотипом АА, - 68,2%, не имею- щих данного заболевания - 44,3% (р=0,034). Среди гетеро- зигот и гомозигот по аллелю G данные показатели соста- вили: 22,7 и 43,8% (р=0,059) и 9,1 и 11,9% (р=0,695) соответственно. При анализе ассоциаций генотипов и аллелей 4a/4b-полиморфизма гена eNOS с ИБС среди шорцев значимых закономерностей выявлено не было. Наличие генотипа 4b/4b не ассоциируется с риском развития дан- ного заболевания [ОР 95% ДИ 1,01 (0,82-1,25)], как и носи- тельство генотипов 4a/4b и 4a/4a [95% ДИ 0,97 (0,38-2,48) и ОР 95% ДИ 1,53 (0,65-3,53) соответственно]. Обсуждение При проведении эпидемиологического исследования среди коренного населения Горной Шории выявлена взаимосвязь аллеля А гена ADRB1 с АГ и ИБС. Сходные ре- зультаты были продемонстрированы в работе T.Nieminen и соавт. (2006 г.) при обследовании коренного населения Финляндии: полиморфный маркер данного гена оказался ассоциирован с АД [10]. А исследование H.White и соавт. (2002 г.) показало влияние А/G-полиморфизма гена ADRB1 на неблагоприятный коронарный прогноз [11]. Кроме того, в ряде работ выявлена положительная ассо- циативная связь между А/G-полиморфизмом и ГМЛЖ [15, 16]. Вместе с тем в нашем исследовании взаи- мосвязи генотипов и аллелей гена ADRB1 с данным пато- логическим состоянием выявлено не было. Редко встречающееся гомозиготное носительство алле- ля 4a гена eNOS (генотип 4а/4а) ассоциировано c почти 2-кратным увеличением массы миокарда левого желудоч- ка у больных АГ в сравнении с носителями генотипов 4a/4b и 4b/4b [17]. Исследования С.Fatini и соавт. (2004 г.) показали связь генотипа 4a/4a с возникновением острого коронарного синдрома, в особенности с острым инфарк- том миокарда [18]. Аналогичные данные получены в ис- следованиях Ю.В.Котовской и соавт. (2002 г.): у жителей Москвы: обнаружена ассоциация 4a/4b-полиморфизма гена eNOS с развитием инфаркта миокарда, при этом маркерами риска являлись аллель 4a и генотипы, его со- держащие [19]. Китайские ученые в анализе американ- ских пациентов установили связь генотипа 4а/4а с повы- шенным риском развития ишемического инсульта [20]. Однако не во всех работах была найдена связь между 4a/4b-полиморфизмом гена еNOS и риском развития ССЗ [21-23]. В нашем исследовании также не получено ассо- циации между данным геном и заболеваниями сердечно- сосудистой системы, поскольку в обследованной нами популяции преобладал генотип 4b/4b (80,8%). Заключение Выявлена связь А/G-полиморфизма гена ADRB1 с уров- нем CРБ, ИА. Среди представителей коренной этнической группы Горной Шории среднее значение САД выше у носителей генотипа АА по сравнению с носителями генотипа GG. Аллель А гена ADRB1 в популяции шорцев ассоцииру- ется с риском развития АГ и ИБС. Ассоциаций 4а/4b-полиморфизма гена eNOS с феноти- пическими признаками, АГ и ИБС среди представителей коренной этнической группы не выявлено.
×

Об авторах

Татьяна Александровна Мулерова

ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний; ГБОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Минздрава России

Email: mulerova-77@mail.ru
канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. эпидемиологии ССЗ ФГБНУ НИИ КПССЗ, ассистент каф. кардиологии ГБОУ ДПО НИУВ 650002, Россия, Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Екатерина Васильевна Рубцова

ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

мл. науч. сотр. лаб. эпидемиологии ССЗ ФГБНУ НИИ КПССЗ 650002, Россия, Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Анастасия Александровна Кузьмина

ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

мл. науч. сотр. лаб. исследования гомеостаза ФГБНУ НИИ КПССЗ 650002, Россия, Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Нина Павловна Татарникова

ФГБУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАН

мл. науч. сотр. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ НИИ ТПМ 630089, Россия, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

Владимир Николаевич Максимов

ФГБУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАН

д-р мед. наук, зав. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ НИИ ТПМ 630089, Россия, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

Михаил Иванович Воевода

ФГБУ Научно-исследовательский институт терапии СО РАН

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. ФГБУ НИИ ТПМ 630089, Россия, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

Михаил Юрьевич Огарков

ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний; ГБОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Минздрава России

д-р мед. наук, проф., зав. каф. кардиологии ГБОУ ДПО НИУВ, зав. лаб.эпидемиологии ССЗ ФГБНУ НИИ КПССЗ 650002, Россия, Кемерово, Сосновый б-р, д. 6

Список литературы

  1. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы. Артериальная гипертензия. 2004; 8 (3): 157-60.
  2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эпидемию сердечно - сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики. Профилактическая медицина. 2009; 6: 3-7.
  3. Терещенко С.Н., Затейщиков Д.А., Жиров И.В. и др. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и гендерные различия в их влиянии на развитие сердечно - сосудистой патологии. Кардиология. 2009; 4: 15-9.
  4. Naber C.K, Siffer W. Genetics of human arterial hypertension. Minerva Med 2004; 5 (5): 347-56.
  5. Forstermann U, Munzel T. Endothelial Nitric Oxide Synthase in Vascular Disease: From Marvel to Menace. Circulation 2006; 113: 1708-14.
  6. Моисеев В.С., Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. и др. Клинико - генетические аспекты гипотензивного ответа и обратного развития гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Терапевт. архив. 2002; 10: 30-7.
  7. Мустафина О.Е., Шагисултанова Л.И., Насибулин Т.Р. и др. Полиморфизм мини - сателлита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией. Генетика. 2001; 4: 1-7.
  8. Lifton R.P, Gharavi A.G, Geller D.S. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104: 545-56.
  9. Frishman W.H. Multifactorial actions of beta - adrenergic - bloking drugs in ischemic heart disease: curret concepts. Circulation 1983; 67 (Suppl. 4): 549-60.
  10. Nieminen T, Lehtimki T, Laiho J et al. Effects of polymorphisms in beta1-adrenoceptor and alpha - subunit of Gprotein on heart rate and blood pressure during exercise test. The Finnish Cardiovascular Study. J Appl Physiol 2006; 100 (2): 507-11.
  11. White H.L, Maqbool A, Mc Mahon A.D et al. Anevaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphismin individuals at risk of coronary events. A WOSCOPS substudy. Eur Heart J 2002; 23 (14): 1087-92.
  12. Wowern F, Bengtsson K., Lindblad U et al. Functional Variant in the alpha. 2B Adrenoceptor Gene, a Positional Candidate on Chromosome 2, Associates With Hypertension. Hypertension 2004; 43 (3): 592-7.
  13. Lima J.J, Feng H, Duckworth L et al. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism 2007; 56 (6): 757-65.
  14. Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res 2006; 124 (6): 683-8.
  15. Fu C, Wang H, Wang S et al. Association of beta 1-adrenergic receptor gene polymorphisms with left ventricular hypertrophy in human essential hypertension. Clin Biochem 2008; 41 (10-11): 773-8.
  16. Meyers K.J, Mosley T.H, Fox E et al. Genetic variations associated with echocardiographic left ventricular traitsin hypertensive blacks. Hypertension 2007; 49 (5): 992-9.
  17. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Павлюкова Е.Н. и др. Молекулярно - генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка. Кардиология. 2001; 6: 25-30.
  18. Fatini C, Sofi F, Sticchi E et al. Influence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4a4b, T-786 C) and hyperhomocysteinemia on the predisposition to acute coronary syndromes. Am Heart 2004; 147: 516-21.
  19. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и др. Полиморфизм генов ренин - ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. Артериальная гипертензия. 2002; 8 (3): 86-90.
  20. Tong Y, Yin X, Wang Z et al. A tailed primers protocol to identify the association of eNOS gene variable number of tandem repeats polymorphism with ischemic stroke in Chinese Han population by capillary electrophoresis. Gene 2013; 517 (2): 218-23.
  21. Poirier O, Mao C, Mallet C et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene - no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study. Eur J Clin Invest 1999; 29 (4): 284-90.
  22. Granath B, Taylor R.R, van Bockxmeer F.M et al. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population. J Cardiovasc Risk 2001; 8 (4): 235-41.
  23. Nakagami H, Ikeda U, Maeda Y et al. Coronary artery disease and endothelial nitric oxide synthase and angiotensin - converting enzyme gene polymorphisms. J. Thromb Thrombolysis 1999; 8 (3): 191-5.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать


Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 83918 от 12.09.2022 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 83917 от 12.09.2022 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах