Ser49Gly polymorphic markers associations of ADRB1 gene and 4a/4b eNOS gene with hypertension and ischemic heart disease among the population of mountain shoria natives


Cite item

Full Text

Abstract

The purpose: to investigate the frequencies of genes ADRB1 and eNOS genotypes and alleles among the population of Mountain Shoria natives (Shors) and their associations with hypertension and ischemic heart disease.Material and methods. Clinical and epidemiological study of the indigenous population of remote Mountain Shoria areas was conducted. 221 people were observed by the continuous method; the sampling included the adult population (18 years and older). Mean age for observed people was 51.07±1.46 years for men, 52.93±0.96 years for women ( p =0.286). Blood pressure measurement was performed by the method of the WHO/ISH (1999). Epidemiological criteria for ischemic heart disease and left ventricular hypertrophy were used on the basis of ECG coding changes by the Minnesota code. Anthropometric data, blood lipid profile, C-reactive protein, 4a/4b polymorphism of eNOS gene, A/G polymorphism of ADRB1 gene were studied.Results. The frequencies of A/G polymorphism genotypes ADRB1 gene in a population of Shors were in Hardy-Weinberg equilibrium (AA - 47.0%, AG - 41.4%, GG - 11.6%). Genotypes of gene eNOS were as follows: 4b/4b - 80.8%, 4a/4b - 18.7%, 4a/4a - 0.5%. The relative risk of hypertension developing at homozygous for the allele A compared with homozygous for the allele G and heterozygous is higher for 1.6 times (95% CI 1.18-2.09, p =0.003). Accordingly, the relative risk of disease for the carriers of the G allele less than for the carriers of allele A and heterozygotes [RR 95% CI 0.35 (0.12-0.99), p =0.035]. The level of systolic blood pressure is higher at homozygotes AA (137.8±2.5 mm Hg) in comparison with homozygous GG (127.4±4.0 mm Hg). AA genotype carriers had an increased risk of ischemic heart disease in comparison with genotypes AG and GG. The analysis of associations for 4a/4b polymorphism eNOS gene with phenotypic traits among the indigenous ethnic group didn’t reveal any statistically significant patterns.Conclusion. The connection between A/G polymorphism of ADRB1 gene and risk factors of ischemic heart disease (with a help of C-reactive protein, atherogenic index).A allele of ADRB1 gene among the Shor population is associated with the risk of hypertension and ischemic heart disease.

Full Text

Введение Эпидемиологические и популяционные исследования свидетельствуют о важной роли в патогенезе мультифакто- риальных заболеваний генетических факторов, влияющих на индивидуальную восприимчивость и резистентность к этой патологии [1]. Особое внимание в данных работах уделяется болезням органов кровообращения, в частности артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), ввиду их широкой распространенности и су- щественного вклада в структуру общей смертности [2]. В основе сердечно-сосудистой заболеваний (ССЗ) лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. Изучение роли генетических механизмов в развитии данных болезней связано с выделением группы генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез за- болевания - так называемых генов-кандидатов [3]. Одним из пусковых механизмов развития АГ и ИБС яв- ляются нарушение функциональных свойств эндотелия и изменение тонуса сосудистой стенки. В регуляции сосу- дистого тонуса и кодирования -адренорецепторов уча- ствуют ген эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) и ген, кодирующий 1-адренергический рецептор (ADRB1) [4]. Ген eNOS отвечает за синтез оксида азота (NO) эндотелием и является ключевым ферментом в регуляции тону- са кровеносных сосудов в работе гладкомышечной мус- кулатуры сосудистой стенки и процессов тромбообразо- вания [5]. Из многих описанных полиморфных маркеров данного гена к настоящему времени лучше всего изучен полиморфизм в интроне-4 (4a/4b-полиморфизм), кото- рый представляет собой тандемный повтор с изменяю- щимся числом копий (variable number of tandem repeats - VNTR). В популяциях европеоидов и монголоидов вы- явлены аллели с 4 (аллель 4a) и 5 (аллель 4b) повтора- ми [6, 7]. Полиморфизм количества повторов участка, со- стоящего из 27 п.н. в интроне-4 гена eNOS ассоциирован с уменьшением уровня NO в плазме крови. Это свидетель- ствует о потенциальной роли генотипа 4a/4a как фактора риска развития атеросклеротических ССЗ [8]. 1-Адренергический рецептор экспрессируется в миоцитах сердца. Его активация увеличивает силу и частоту сокращений сердечной мышцы. Ген ADRB1 расположен на хромосоме 10, и внутри кодирующих последователь- ностей этого гена обнаружено 2 однонуклеотидных по- лиморфизма. Наибольший интерес представляет поли- морфный маркер Ser49Gly, который находится на N-кон- цевом внеклеточном участке рецептора, не оказывает ка- кого-либо эффекта ни на связывание лиганда с рецепто- ром, ни на эффективность связывания с G-белком [9]. А/G-полиморфизм гена ADRB1 оказался ассоциирован с АГ и неблагоприятным коронарным прогнозом [10, 11]. Формирование генетического полиморфизма в значи- тельной мере зависит от генофонда и исторически сложив- шихся условий жизни каждой конкретной популяции. У лиц разных национальностей могут существенно отличаться ча- стоты аллелей и генотипов генетических маркеров, а также их ассоциации с патологическими фенотипами [12]. Ввиду чего исследование полиморфизмов генов-кандидатов в по- пуляции малочисленных народов может внести дополни- тельный вклад в представление о патогенезе ССЗ. Цель: изучить частоты генотипов и аллелей полимор- физма генов ADRB1 и eNOS в популяции коренных жите- лей Горной Шории (шорцев) и их ассоциации с АГ и ИБС. Материал и методы Проведено клинико-эпидемиологическое исследование коренного населения труднодоступных районов Горной Шории. Сплошным методом обследован 221 человек, вы- борка состояла из взрослого населения (18 лет и старше). Средний возраст обследуемых составил 51,07±1,46 года у мужчин, 52,93±0,96 года у женщин (р=0,286). Обследова- ние проводилось в условиях экспедиции, при участии спе- циалистов ФГБНУ НИИ КПССЗ и ГБОУ ДПО НГИУВ - кар- диолога, терапевта, эндокринолога, офтальмолога, невролога. Осмотры проводились по стандартным методикам (анкетирование, сбор жалоб, клинический осмотр) на базе сельских фельдшерско-акушерских пунктов. Вся обследо- ванная когорта разделена на 5 возрастных групп: 18-34, 35-44, 45-54, 55-64 года, 65 лет и старше. Измерение артериального давления (АД) проводилось по методике Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертонии (1999 г.). Диагноз АГ выставлялся в соответствии с реко- мендациями Всероссийского научного общества кардио- логов (2010 г.) лицам с систолическим АД (САД)≥140 мм рт. ст. и диастолическим АД≥90 мм рт. ст., а также лицам, принимавшим антигипертензивные препараты во время исследования. Электрокардиограмма (ЭКГ) регистрировалась при по- мощи электрокардиографа «Schiller Cardiovit AT-2», в по- ложении лежа, в 12 стандартных отведениях, при скоро- сти движения ленты 25 мм/с. Использовали эпидемиоло- гические критерии ИБС и гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) на основе кодирования ЭКГ-измене- ний по Миннесотскому коду (R.Pnneas и соавт., 1982), опросника Rose и документированного инфаркта мио- карда в анамнезе (G.Rose, H.Blackburn, 1984). Обследуемым измеряли рост и массу тела, по которым рассчитывали индекс Кетле. Антропометрическое иссле- дование включало измерение окружности талии (ОТ), окружности бедер и определение индекса талия/бедра (ИТБ). Критерием абдоминального ожире- ния считалась ОТ>94 см у мужчин и свыше 80 см - у жен- щин, ИТБ>0,9 у мужчин и более 0,8 - у женщин. Изучены показатели липидного спектра крови (общего холестерина - ХС, ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, триглицеридов, ХС липопротеидов низкой плотно- сти - ЛПНП, ХС липопротеидов очень низкой плотности). Расчетным методом определяли индекс атерогенности (ИА). Повышение уровня липидов оценивали в соответствии с Ев- ропейскими рекомендациями 3-го пересмотра 2003 г. Выделение ДНК из крови проводилось методом фенол- хлороформной экстракции. Генотипирование выполня- ли на базе Межинститутского сектора молекулярной эпи- демиологии и эволюции человека (ИЦИГ и ФГБУ НИИТПМ). Полиморфизмы генов ADRB1 (Ser49Gly, rs 1801252) и eNOS (4a/4b) тестировали с помощью поли- меразной цепной реакции по опубликованным ранее ме- тодикам (S.Salimi, 2006; J.Lima, 2007). Для характеристики количественных показателей рас- считывали среднюю арифметическую величину (M) и ошибку средней (m). При фактическом распределении, близком к нормальному, и при равенстве дисперсий в сравниваемых группах использовались параметрические критерии сравнения количественных показателей, при несоблюдении данных условий - непараметрические аналоги. По качественным показателям рассчитывался удельный вес (процент) вариантов. При оценке статисти- ческой значимости различий качественных показателей строились таблицы сопряженности с последующим расчетом критерия 2 Пирсона. При сравнении данных рассчитывались относительный риск (ОР) и 95% довери- тельный интервал (ДИ). Статистически значимыми раз- личия признавались при p<0,05. Статистическая обработ- ка проводилась с помощью программы Statistica 6.1. Результаты Частоты генотипов А/G-полиморфизма гена ADRB1 в по- пуляции шорцев находились в равновесии Харди-Вайн- берга (АА - 47,0%, АG - 41,4%, GG - 11,6%). Среди мужчин распределение частот генотипов составило: АА - 46,7%, АG - 40,3%, GG - 13,0%, среди женщин - 47,1, 42,2, 10,7% соответственно. Выявлен рост частоты аллеля А в возрастном интервале 18-64 года. Между возрастными группами 18-34 года и 55-64 года выявлено статистически значимое различие в доле гомозигот АА - 38,9 и 66,7% соответствен- но (р=0,016). Частоты генотипов 4а/4b-полиморфизма ге- Таблица 1. Анализ ассоциаций А/G-полиморфизма гена ADRB1 с фенотипическими признаками Признак AA AG GG p ОР ДИ p ОР ДИ p ОР ДИ АГ 0,003 1,57 1,18-2,09 0,092 0,73 0,51-1,07 0,035 0,35 0,12-0,99 Избыточная масса тела 0,610 1,09 0,79-1,51 0,861 0,97 0,66-1,42 0,600 0,78 0,30-1,99 Ожирение 0,775 1,07 0,67-1,71 0,539 0,83 0,45-1,55 0,618 1,34 0,43-4,10 ОТ 0,770 1,05 0,78-1,41 0,913 0,98 0,70-1,37 0,773 0,89 0,40-1,96 ИТБ 0,404 1,14 0,83-1,57 0,513 0,89 0,64-1,25 0,769 0,89 0,41-1,95 ГХС 0,596 1,09 0,80-1,49 0,806 1,05 0,73-1,49 0,227 0,62 0,28-1,35 ГТГ 0,682 1,07 0,78-1,48 0,502 0,87 0,59-1,30 0,695 1,18 0,51-2,74 ХС ЛПНП 0,684 1,06 0,79-1,44 0,919 1,02 0,72-1,43 0,427 0,73 0,33-1,60 ХС ЛПВП 0,124 1,28 0,95-1,74 0,053 0,65 0,41-1,04 0,564 1,28 0,55-2,96 ИА 0,044 1,38 1,03-1,84 0,049 0,65 0,42-1,03 0,912 0,95 0,39-2,30 СРБ 0,014 1,47 1,07-2,02 0,027 0,68 0,48-0,96 0,656 0,84 0,38-1,84 Апо-В/А 0,844 0,93 0,44-1,96 0,639 0,81 0,32-2,07 0,303 2,02 0,56-7,35 ИБС 0,034 1,54 1,11-2,14 0,059 0,52 0,24-1,14 0,695 0,76 0,19-3,03 ГМЛЖ 0,763 1,07 0,69-1,68 0,610 0,86 0,48-1,54 0,754 1,20 0,39-3,71 Примечание. Апо-В/А - аполипопротенин В/А. Таблица 2. Распределение обследованных в зависимости от наличия АГ среди носителей генотипов АА, AG и GG гена ADRB1 (%) Генотипы гена ADRB1 Всего Генотип АА Генотип AG Генотип GG Больные АГ 60,8 33,8 5,4 100 Лица без АГ 38,7 46,0 15,3 100 р 0,003 0,092 0,035 Таблица 3. Распределение обследованных в зависимости от наличия ИБС среди носителей генотипов АА, AG и GG гена ADRB1 (%) Генотипы гена ADRB1 Всего Генотип АА Генотип AG Генотип GG Больные с ИБС 68,2 22,7 9,1 100 Лица без ИБС 44,3 43,8 11,9 100 р 0,034 0,059 0,695 на eNOS распределились следующим образом: 4b/4b - 80,8%, 4а/4b - 18,7%, 4а/4а - 0,5% (среди мужчин - 76,6, 22,1, 1,3%, среди женщин - 83,5, 16,5, 0,0% соответственно). Проведен анализ ассоциаций генотипов A/G-полиморфизма гена ADRB1 с факторами риска ИБС (С-реактивным белком - СРБ, показателями липидного спектра). Шорцы, имеющие уровень СРБ выше нормы, в 1,5 раза чаще оказыва- лись носителями генотипа АА по сравнению с населением, имеющим нормальные величины данного показателя (95% ДИ 1,07-2,02, р=0,014). ОР обнаружить среди представителей коренной этнической группы с повышенным уровнем СРБ носителей аллелей А и G в 0,7 раза ниже, чем в группе с нор- мальным данным показателем [95% ДИ (0,48-0,96), р=0,027]. При анализе ассоциаций генотипов A/G-полиморфиз- ма гена ADRB1 с показателями липидного обмена выявле- ны следующие тенденции. ОР выявить среди лиц с гете- розиготным генотипом гипоальфахолестеринемии ни- же, чем у носителей генотипов АА и GG [95% ДИ 0,65 (0,41-1,04), р=0,053]. Оказалось, что у гетерозигот веро- ятность выявить повышенный уровень ИА также ниже по сравнению с носителями двух других генотипов [95% ДИ 0,65 (0,42-1,03), р=0,049]. Получено статистически значи- мое повышение доли гомозигот АА в 1,4 раза в группе с повышенным уровнем ИА [95% ДИ 1,07-2,02, р=0,014]. Ас- социации A/G-полиморфизма гена ADRB1 с фенотипиче- скими признаками представлены в табл. 1. При анализе ассоциаций 4а/4b-полиморфизма гена eNOS с фенотипическими признаками среди представи- телей коренной этнической группы Горной Шории стати- стически значимых закономерностей выявлено не было. Информация о наличии АГ у представителей генотипов АА, AG и GG гена ADRB1 представлена в табл. 2. Больных АГ выявлено больше по сравнению с лицами без данного заболевания среди носителей генотипа АА - 60,8% про- тив 38,7% (р=0,003), а у носителей аллеля G лиц с АГ встречалось меньше, чем здоровых, - 5,4% против 15,3% (р=0,035). ОР развития АГ у гомозигот по аллелю А по сравнению с гомозиготами по аллелю G и гетерозигота- ми выше в 1,6 раза [95% ДИ 1,18-2,09, р=0,003]. Соответ- ственно, у носителей аллеля G ОР развития повышенного АД ниже, чем у носителей аллеля А и гетерозигот [ОР 95% ДИ 0,35 (0,12-0,99), р=0,035]. Уровень САД выше у гомози- гот АА (137,8±2,5 мм рт. ст.) по сравнению с гомозиготами GG - 127,4±4,0 мм рт. ст. (р=0,050). При анализе ассоциа- ций генотипов и аллелей A/G-полиморфизма гена ADRB1 с ГМЛЖ значимых закономерностей выявлено не было (см. табл. 1). Наличие генотипа АА не ассоциируется с риском развития данного состояния [ОР 95% ДИ 1,07 (0,69-1,68)], как и носительство генотипов AG и GG - ОР 95% ДИ 0,86 (0,48-1,54) и ОР 95% ДИ 1,20 (0,39-3,71) соответственно. Статистически значимых различий между здоровыми и больными АГ шорцами по частоте повторов в интроне-4 гена еNOS выявлено не было [генотип 4b/4b: ОР 95% ДИ 1,0 (0,87-1,16); генотип 4a/4b: ОР 95% ДИ 0,91 (0,49-1,67); генотип 4a/4a: ОР 95% ДИ 0,94 (0,53-1,64)]. Информация о наличии ИБС у представителей геноти- пов АА, AG и GG гена ADRB1 представлена в табл. 3. Вы- явлена связь A/G-полиморфизма гена ADRB1 с данным за- болеванием. Носители аллеля А имели повышенный ОР развития ИБС [ОР 95% ДИ 1,54 (1,11-2,14)]. Таких больных среди лиц, обладающих генотипом АА, - 68,2%, не имею- щих данного заболевания - 44,3% (р=0,034). Среди гетеро- зигот и гомозигот по аллелю G данные показатели соста- вили: 22,7 и 43,8% (р=0,059) и 9,1 и 11,9% (р=0,695) соответственно. При анализе ассоциаций генотипов и аллелей 4a/4b-полиморфизма гена eNOS с ИБС среди шорцев значимых закономерностей выявлено не было. Наличие генотипа 4b/4b не ассоциируется с риском развития дан- ного заболевания [ОР 95% ДИ 1,01 (0,82-1,25)], как и носи- тельство генотипов 4a/4b и 4a/4a [95% ДИ 0,97 (0,38-2,48) и ОР 95% ДИ 1,53 (0,65-3,53) соответственно]. Обсуждение При проведении эпидемиологического исследования среди коренного населения Горной Шории выявлена взаимосвязь аллеля А гена ADRB1 с АГ и ИБС. Сходные ре- зультаты были продемонстрированы в работе T.Nieminen и соавт. (2006 г.) при обследовании коренного населения Финляндии: полиморфный маркер данного гена оказался ассоциирован с АД [10]. А исследование H.White и соавт. (2002 г.) показало влияние А/G-полиморфизма гена ADRB1 на неблагоприятный коронарный прогноз [11]. Кроме того, в ряде работ выявлена положительная ассо- циативная связь между А/G-полиморфизмом и ГМЛЖ [15, 16]. Вместе с тем в нашем исследовании взаи- мосвязи генотипов и аллелей гена ADRB1 с данным пато- логическим состоянием выявлено не было. Редко встречающееся гомозиготное носительство алле- ля 4a гена eNOS (генотип 4а/4а) ассоциировано c почти 2-кратным увеличением массы миокарда левого желудоч- ка у больных АГ в сравнении с носителями генотипов 4a/4b и 4b/4b [17]. Исследования С.Fatini и соавт. (2004 г.) показали связь генотипа 4a/4a с возникновением острого коронарного синдрома, в особенности с острым инфарк- том миокарда [18]. Аналогичные данные получены в ис- следованиях Ю.В.Котовской и соавт. (2002 г.): у жителей Москвы: обнаружена ассоциация 4a/4b-полиморфизма гена eNOS с развитием инфаркта миокарда, при этом маркерами риска являлись аллель 4a и генотипы, его со- держащие [19]. Китайские ученые в анализе американ- ских пациентов установили связь генотипа 4а/4а с повы- шенным риском развития ишемического инсульта [20]. Однако не во всех работах была найдена связь между 4a/4b-полиморфизмом гена еNOS и риском развития ССЗ [21-23]. В нашем исследовании также не получено ассо- циации между данным геном и заболеваниями сердечно- сосудистой системы, поскольку в обследованной нами популяции преобладал генотип 4b/4b (80,8%). Заключение Выявлена связь А/G-полиморфизма гена ADRB1 с уров- нем CРБ, ИА. Среди представителей коренной этнической группы Горной Шории среднее значение САД выше у носителей генотипа АА по сравнению с носителями генотипа GG. Аллель А гена ADRB1 в популяции шорцев ассоцииру- ется с риском развития АГ и ИБС. Ассоциаций 4а/4b-полиморфизма гена eNOS с феноти- пическими признаками, АГ и ИБС среди представителей коренной этнической группы не выявлено.
×

About the authors

T A Mulerova

Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Training of Physicians of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mulerova-77@mail.ru
654005, Russian Federation, Novokuznetsk, pr. Stroitelei, d. 5

E V Rubtsova

A A Kuz'mina

N P Tatarnikova

Scientific Research Institute of Therapy

630089, Russian Federation, Novosibirsk, ul. B. Bogatkova, 175/1

V N Maksimov

Scientific Research Institute of Therapy

630089, Russian Federation, Novosibirsk, ul. B. Bogatkova, 175/1

M I Voevoda

Scientific Research Institute of Therapy

630089, Russian Federation, Novosibirsk, ul. B. Bogatkova, 175/1

M Iu Ogarkov

Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Training of Physicians of the Ministry of Health of the Russian Federation

654005, Russian Federation, Novokuznetsk, pr. Stroitelei, d. 5

References

  1. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы. Артериальная гипертензия. 2004; 8 (3): 157-60.
  2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эпидемию сердечно - сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики. Профилактическая медицина. 2009; 6: 3-7.
  3. Терещенко С.Н., Затейщиков Д.А., Жиров И.В. и др. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и гендерные различия в их влиянии на развитие сердечно - сосудистой патологии. Кардиология. 2009; 4: 15-9.
  4. Naber C.K, Siffer W. Genetics of human arterial hypertension. Minerva Med 2004; 5 (5): 347-56.
  5. Forstermann U, Munzel T. Endothelial Nitric Oxide Synthase in Vascular Disease: From Marvel to Menace. Circulation 2006; 113: 1708-14.
  6. Моисеев В.С., Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. и др. Клинико - генетические аспекты гипотензивного ответа и обратного развития гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Терапевт. архив. 2002; 10: 30-7.
  7. Мустафина О.Е., Шагисултанова Л.И., Насибулин Т.Р. и др. Полиморфизм мини - сателлита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией. Генетика. 2001; 4: 1-7.
  8. Lifton R.P, Gharavi A.G, Geller D.S. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104: 545-56.
  9. Frishman W.H. Multifactorial actions of beta - adrenergic - bloking drugs in ischemic heart disease: curret concepts. Circulation 1983; 67 (Suppl. 4): 549-60.
  10. Nieminen T, Lehtimki T, Laiho J et al. Effects of polymorphisms in beta1-adrenoceptor and alpha - subunit of Gprotein on heart rate and blood pressure during exercise test. The Finnish Cardiovascular Study. J Appl Physiol 2006; 100 (2): 507-11.
  11. White H.L, Maqbool A, Mc Mahon A.D et al. Anevaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphismin individuals at risk of coronary events. A WOSCOPS substudy. Eur Heart J 2002; 23 (14): 1087-92.
  12. Wowern F, Bengtsson K., Lindblad U et al. Functional Variant in the alpha. 2B Adrenoceptor Gene, a Positional Candidate on Chromosome 2, Associates With Hypertension. Hypertension 2004; 43 (3): 592-7.
  13. Lima J.J, Feng H, Duckworth L et al. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism 2007; 56 (6): 757-65.
  14. Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res 2006; 124 (6): 683-8.
  15. Fu C, Wang H, Wang S et al. Association of beta 1-adrenergic receptor gene polymorphisms with left ventricular hypertrophy in human essential hypertension. Clin Biochem 2008; 41 (10-11): 773-8.
  16. Meyers K.J, Mosley T.H, Fox E et al. Genetic variations associated with echocardiographic left ventricular traitsin hypertensive blacks. Hypertension 2007; 49 (5): 992-9.
  17. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Павлюкова Е.Н. и др. Молекулярно - генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка. Кардиология. 2001; 6: 25-30.
  18. Fatini C, Sofi F, Sticchi E et al. Influence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4a4b, T-786 C) and hyperhomocysteinemia on the predisposition to acute coronary syndromes. Am Heart 2004; 147: 516-21.
  19. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и др. Полиморфизм генов ренин - ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. Артериальная гипертензия. 2002; 8 (3): 86-90.
  20. Tong Y, Yin X, Wang Z et al. A tailed primers protocol to identify the association of eNOS gene variable number of tandem repeats polymorphism with ischemic stroke in Chinese Han population by capillary electrophoresis. Gene 2013; 517 (2): 218-23.
  21. Poirier O, Mao C, Mallet C et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene - no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study. Eur J Clin Invest 1999; 29 (4): 284-90.
  22. Granath B, Taylor R.R, van Bockxmeer F.M et al. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population. J Cardiovasc Risk 2001; 8 (4): 235-41.
  23. Nakagami H, Ikeda U, Maeda Y et al. Coronary artery disease and endothelial nitric oxide synthase and angiotensin - converting enzyme gene polymorphisms. J. Thromb Thrombolysis 1999; 8 (3): 191-5.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 83918 от 12.09.2022 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 83917 от 12.09.2022 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies