Features of the use of torasemide in arterial hypertension

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность ее у лиц старше 18 лет в России составляет 44% [1], увеличиваясь с возрастом и достигая у людей пожилого и старческого возраста 60-70% [2]. Необходимость длительной терапии АГ подтверждена результатами многочисленных эпидемиологических исследований, согласно которым даже при небольшом уменьшении артериального давления (АД) значительно снижается риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В течение многих лет и в зарубежных, и в отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ в число основных антигипертензивных препаратов входят диуретики (рис. 1) [3]. О роли диуретиков можно судить по определению резистентной гипертонии как АГ, сохраняющейся, несмотря на применение 3 препаратов и более, один из которых диуретик, и, соответственно, изменившимся подходам к лечению резистентной и неконтролируемой АГ, предполагающим обязательное применение диуретиков [4, 5]. По «месту действия» в нефроне диуретики делят на петлевые (действуют на уровне восходящего отдела петли Генле), тиазидные и тиазидоподобные (действуют на начальную часть дистального канальца) и калийсберегающие (действуют на конечную часть дистального канальца). Кроме того, диуретики отличаются по силе действия, частоте развития тех или иных побочных эффектов. Тиазидные диуретики Способность тиазидных диуретиков снижать уровень систолического АД и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована в ряде многоцентровых крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, STOP-Hypertension, ALLHAT [6-8]. По данным метаанализа 42 исследований (192 478 пациентов), при сравнении эффективности различных средств из основных классов антигипертензивных препаратов ни b-адреноблокаторы, ни ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и сартаны, ни блокаторы кальциевых каналов и a-адреноблокаторы не превзошли по эффективности диуретики в низких дозах. При длительной терапии диуретиками у больных АГ достоверно снижаются риск развития инсульта (на 34-51%), ишемической болезни сердца и застойной сердечной недостаточности (на 42-83%), а также смертность от сердечно-сосудистых причин (на 22-24%) [9]. По данным метаанализа 19 клинических исследований, применение диуретиков в качестве стартовой терапии АГ достоверно снижало смертность (относительный риск - ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70) [10]. Неслучайно на протяжении многих лет в США именно диуретики оставались препаратами выбора для стартовой терапии АГ, и лишь в 2013 г. было предложено выбирать антигипертензивный препарат из числа ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (АТ) II, антагонистов кальция и диуретиков. Этот же принцип был сохранен и в последних американских рекомендациях [11]. В настоящее время в России из диуретиков в виде монотерапии или в составе фиксированных комбинаций наиболее часто назначается гидрохлоротиазид (ГХТ). Как известно, диуретики, особенно при назначении их в больших дозах, способны вызывать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии (с увеличением риска развития нарушений ритма), нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена, в связи с чем при их назначении необходимо контролировать уровни электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты. Поэтому при лечении АГ не рекомендуется превышать дозу ГХТ 12,5-25 мг, хлорталидона - 12,5-25 мг, индапамида - 1,25-2,5 мг. Однако у больных с нарушенной толерантностью к углеводам применение ГХТ в дозе 12,5-25 мг может приводить к повышению уровня глюкозы крови и содержания гликированного гемоглобина, т.е. эта доза не является метаболически нейтральной; и даже комбинация ГХТ с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (способными, как известно, улучшать углеводный обмен) неспособна нивелировать побочное действие диуретика [12, 13]. Необходимо помнить также, что подагра является абсолютным, а гиперурикемия (встречается почти у 1/4 страдающих АГ) - относительным противопоказанием к назначению диуретиков. Петлевые диуретики До недавнего времени петлевые диуретики, и прежде всего фуросемид, использовались при АГ лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности - ХПН (когда заведомо неэффективен ГХТ), однако после появления петлевого диуретика торасемида, обладающего рядом преимуществ перед фуросемидом [14], стало возможным ожидать расширения области их применения. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики торасемида Торасемид очень хорошо абсорбируется при пероральном приеме (пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч). Биодоступность препарата, по разным данным, составляет 75-100%, что существенно выше по сравнению с фуросемидом и не зависит от приема пищи. У торасемида более продолжительный период полувыведения (3-4 ч) по сравнению с фуросемидом (1 ч) [14]. При циррозе печени период полувыведения торасемида может увеличиваться до 4,8 ч с одновременным увеличением площади под фармакокинетической кривой в 2,5 раза [15]. При назначении торасемида в дозе 2,5-100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно в зависимости от дозы; в то время как экскреция калия практически не изменяется (рис. 2), что является уникальной особенностью действия торасемида [16]. В дозе 10 мг/сут торасемид вызывает такую же экскрецию натрия, как фуросемид в дозе 40 мг/сут, в значительно меньшей степени влияя на экскрецию калия [17]. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут не оказывает пикового диуретического эффекта, поэтому для него нехарактерно развитие так называемого «эффекта рикошета» (задержка натрия вслед за повышенной его экскрецией), обычно отмечаемого при использовании торасемида в более высоких дозах. На здоровых добровольцах было показано, что при применении торасемида в небольших дозах (2,5 и 5 мг) развивающийся диуретический эффект соответствует таковому ГХТ в дозе 12,5-25 мг [18]. Изучение эффективности торасемида при АГ было начато более 25 лет назад. При приеме 2,5-5 мг торасемида было обнаружено постепенное снижение АД с достижением максимального антигипертензивного эффекта через 12 нед приема препарата, при этом число респондеров среди лиц с АГ 1 и 2-й степени составило 60-90%. По данным I.Achhammer, изучавшего антигипертензивную активность торасемида в дозе 2,5-5 мг/сут в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 147 больных АГ, через 12 нед терапии диастолическое АД нормализовалось у 46-50% больных в группе получавших торасемид по сравнению с 28% у больных, получавших плацебо [19]. В исследовании P.Baumgart и соавт. [20] больным АГ торасемид назначали в течение 48 нед, причем у 1/2 больных лечение начиналось с дозы торасемида 2,5 мг/сут, у другой 1/2 больных «стартовой» была доза торасемида 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, что позволило авторам назвать дозу торасемида 2,5 мг/сут оптимальной для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД при однократном в сутки применении торасемида снижение АД сохранялось в течение 24 ч [21]. Важно отметить, что гипотензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД и выраженного диуретического эффекта. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики иногда могут вызывать ортостатическое снижение АД. Полагают, что антигипертензивное действие торасемида в определенной степени связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [22]. Антигипертензивная эффективность и переносимость торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ с диастолическим АД 100-110 мм рт. ст. оказались сопоставимы [23]. К концу исследования (через 12 нед) у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у больных, получавших индапамид, отмечено не было, но в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить также, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы теряет свою метаболическую нейтральность. A.Reyes и соавт. [24] сравнили у больных тяжелой АГ эффективность 4 диуретиков: индапамида, ГХТ, циклотиазида и торасемида, причем данные препараты были единственным антигипертензивным средством у этих больных в течение 8-12 нед. Наиболее эффективными оказались торасемид и индапамид. При этом торасемид в отличие от тиазидных диуретиков не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Таким образом, еще раз было подтверждено, что торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут не уступает по антигипертензивной активности ГХТ, хлорталидону и индапамиду. Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимым с влиянием комбинации ГХТ с калийсберегающим диуретиком триамтереном (рис. 3) [25]. При сравнении переносимости торасемида и ГХТ в комбинации с триамтереном у больных АГ через 4 нед терапии частота побочных эффектов в группе ГХТ оказалась почти в 2,5 раза вышe (рис. 4). В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 нед) применении. Достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) при использовании ни 5, ни 10 мг торасемида не обнаружено (рис. 5) [25]. В дозе 2,5 мг/сут торасемид оказывает гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым ГХТ в дозе 25 мг, в отличие от ГХТ не влияя на уровень глюкозы и калия в сыворотке. У торасемида в дозе 2,5-5 мг по сравнению с индапамидом в дозе 2,5 мг метаболический профиль оказался также лучше: при одинаковом снижении уровня АД индапамид в большей степени снижал уровень калия, повышая, кроме того, уровень глюкозы и мочевой кислоты в плазме [23]. При недостаточном противогипертензивном эффекте монотерапии торасемидом его можно с успехом комбинировать с ИАПФ, блокаторами АТ-рецепторов, блокаторами кальциевых каналов, b-адреноблокаторами, т.е. с любым препаратом из числа основных противогипертензивных средств. Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко встречается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в том числе выраженное (СКФ<30 мл/ч), когда назначение тиазидных диуретиков не только не эффективно, но и может способствовать дальнейшему ее снижению. Напротив, петлевые диуретики увеличивают экскрецию натрия у больных с прогрессирующей ХПН. При ХПН даже при снижении СКФ<10 мл/мин действие торасемида сохраняется, однако может потребоваться назначение препарата в больших дозах. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек, не изменяется. Антиальдостероновое действие торасемида В настоящее время установлено, что при АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, встречается так называемый идиопатический гиперальдостеронизм (в отсутствие аденомы надпочечников), который вносит свою лепту в повышение уровня АД. По данным L.Mosso и соавт. [26], у больных АГ 1-й степени частота гиперальдостеронизма составляет 2%, в то время как при АГ 3-й степени - 13,2%, т.е. возрастает в 6,5 раза. Выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при гиперальдостеронизме коррелирует с уровнем альдостерона в крови [27] и превосходит выраженность ГЛЖ при эссенциальной гипертонии [28]. Участие альдостерона в процессах гипертрофии и последующего фиброза миокарда, сосудистой стенки, почек во многом объясняется его так называемыми «геномными эффектами» - способностью увеличивать экспрессию генов фиброгенных факторов роста (например, трансформирующего фактора роста b), стимулировать синтез коллагена III и IV типов, а также накопление других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, приводящих в итоге к поражению органов-мишеней у больных АГ [29], в которых развивается избыточная экспрессия рецепторов к альдостерону [30]. В этой ситуации можно считать целесообразным назначение такого известного антагониста альдостерона, как спиронолактон, однако наличие гиперкалиемии, а также возможность развития гинекомастии у мужчин и гирсутизма у женщин подчас вынуждают отказываться от назначения данного препарата, в то время как торасемид, обладающий антиальдостероновым действием, в подобной ситуации можно рассматривать как возможную альтернативу спиронолактону. Наличие антиальдостеронового эффекта у петлевого диуретика торасемида принципиально его отличает от других петлевых диуретиков [31]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [32]. С антиальдостероновым эффектом торасемида скорее всего связана его способность в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию левого желудочка [33]. Есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена I типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22%, что ведет к снижению частоты аритмий [34]. Антифибротический эффект торасемида является уникальным; этим эффектом не обладают ни индапамид, ни ГХТ. Это означает дополнительные возможности применения торасемида при АГ, поскольку ГЛЖ, неотъемлемая составляющая нелеченой АГ, является фоном для развития фатальных аритмий, фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса, более тяжелого течения ишемической болезни сердца. Противоаритмическое действие торасемида было продемонстрировано и в работах отечественных исследователей [35]. Коррекция ГЛЖ у больных АГ позволяет рассчитывать на улучшение долгосрочного прогноза у этой категории лиц, включая снижение риска развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, о чем свидетельствует уменьшение при терапии торасемидом уровня в плазме мозгового натрийуретического пептида. О.Н.Ткачева и соавт. изучили влияние комбинации эналаприла с торасемидом (10 мг эналаприла и 5-10 мг торасемида) и комбинации эналаприла с ГХТ (и с 10 мг эналаприла, и 12-25 мг ГХТ) на электролитный баланс, углеводный, липидный и пуриновый виды обмена у женщин с неконтролируемой АГ в постменопаузальном периоде. Через 24 нед терапии было отмечено значительное снижение уровня калия и магния в группе ГХТ (на 11 и 24% соответственно; p<0,05), в то время как в группе торасемида статистически значимых изменений уровня калия и магния выявлено не было. Торасемид не оказывал влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, тогда как в группе тиазидного диуретика было зарегистрировано достоверное повышение индекса инсулинорезистентности и уровня мочевой кислоты. Кроме того, комбинация эналаприла с торасемидом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка, что, по мнению авторов, может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида [36]. Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения, соответственно, образования оксида азота (NO) нарушает функцию эндотелия [37]. Поэтому при назначении торасемида, обладающего антиальдостероновым действием, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия. В целом при гиперальдостеронизме чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания [38]. Следует отметить, что при повышении концентрации альдостерона чаще регистрируются синдром обструктивного апноэ сна [39] и большая выраженность признаков деменции [40]. Это, по мнению ряда авторов, означает, что у данных категорий больных существуют дополнительные основания для назначения торасемида [41]. Торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут, применяемый с целью снижения АД, не повышает активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками. Механизмы антигипертензивного эффекта торасемида многообразны и включают в себя помимо натрийуретического действия улучшение функции эндотелия, блокаду продукции альдостерона и прочие не менее важные эффекты (рис. 6). Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [43]. Кроме того, свою лепту в антигипертензивное действие торасемида вносит уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило, повышенного при АГ [44]. Антиальдостероновое действие выделяет торасемид среди других диуретиков и обеспечивает его эффективность, уникальные антифибротические свойства, улучшение диастолической функции, стабильность уровня электролитов, метаболическую нейтральность и безопасность. В «недиуретической» (2,5-5 мг/сут) дозе торасемид, плавно снижающий АД благодаря своей метаболической нейтральности, наличию антиальдостероновой активности и положительному влиянию на состояние органов-мишеней, а также прекрасной переносимости, является перспективным препаратом для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В России торасемид зарегистрирован под названием Диувер (фармацевтическая компания «Тева»), выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза (включая хроническую сердечную недостаточность) и АГ.

About the authors

G A Baryshnikova

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: bargalan@mail.ru
121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

S A Chorbinskajya

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

121359, Russian Federation, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

References

Supplementary files