Terapiya irbesartanom bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2: metabolicheskie effekty i vliyanie na perfuziyu golovnogo mozga

Full Text

На сегодняшний день уже около 135 млн человек в мире страдают диабетом, при этом 90% всех случаев составляет сахарный диабет (СД) типа 2. К 2025 г. прогнозируется увеличение в 2 раза числа страдающих диабетом [1]. СД типа 2 ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [2], наличие артериальной гипертензии (АГ) еще более повышает этот риск. Сочетание СД типа 2 и АГ примерно 4-кратно повышает сердечно-сосудистый риск [2]. Чем выше систолическое АД (САД), тем выше абсолютное повышение риска при СД типа 2, что свидетельствует о потенциально большой возможности предотвращения сердечно-сосудистой смерти при контроле артериального давления (АД) у больных СД [3]. Известно, что у больных СД типа 2 риск мозгового инсульта в 4-7 раз выше, чем в популяции [4]. Согласно данным Фрамингемского исследования у мужчин с СД типа 2 в возрасте 40-60 лет риск развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в 4 раза выше, чем у женщин того же возраста без СД [5]. Данные исследований, проведенных A.Ruitenberg и соавт. (2001 г.) [6], показали повышение частоты развития ОНМК у больных СД мужчин в 6 раз, а у женщин с СД в 13 раз, причем у страдающих СД типа 2 этот риск оказался намного выше. Доказано, что на частоту возникновения мозгового инсульта (МИ) в общей популяции влияет уровень глюкозы крови. Причем уже при уровне гликемии выше 6,6 ммоль/л риск развития ОНМК сильно возрастает [7]. Значительно повышенная частота возникновения ОНМК у больных СД предполагает существование у них дополнительных причин и механизмов поражения сосудов головного мозга помимо изменений, вызванных АГ. Вероятно, и сами изменения мозгового кровотока у больных СД тяжелее, чем у больных АГ без СД. Цель нашего исследования определил поиск средств, способных не только эффективно снижать АД, но и улучшать мозговой кровоток у пациентов с множественными метаболическими нарушениями, какими являются больные СД типа 2. Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния терапии антагонистом рецепторов ангиотензина (АРА) ирбесартаном на АД, углеводный, липидный обмен, показатель чувствительности к инсулину и перфузию головного мозга у пациентов с мягкой и умеренной АГ и СД типа 2. Материалы и методы В исследование включены 20 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет с мягкой и умеренной АГ и СД типа 2 (табл. 1). Основными критериями исключения являлись: инсульт любой этиологии в анамнезе, наличие гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий, прием сахаропонижающей, гиполипидемической и направленной на снижение массы тела терапии. До начала исследования и через 24 нед терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, ОТ. Проводили биохимическое исследование венозной крови (общий холестерин - ХС, ХС липопротеидов низкой плотности - ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота, АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, общий белок). Для оценки толерантности к глюкозе использовали стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ТТГ) с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Измеряли АД клиническим методом Короткова и проводили суточное мониторирование АД. Исходно и через 24 нед терапии пациентам также проводили оценку инсулинорезистентности (ИР) по методу N.Bergman. Состояние перфузии головного мозга оценивали методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием в качестве радиофармпрепарата гексаметиленпропиленаминоксима, меченного in vitro изотопом технеция 99mTc (церетек, "Nycomed-Ammersham", Дания). Титрование дозы ирбесартана начинали со 150 мг в сутки. При недостижении целевых уровней АД на 4-й неделе дозу ирбесартана увеличивали до 300 мг в сутки. Препарат назначали однократно в сутки. У 12 (60%) пациентам была подобрана доза в 150 мг в сутки, у 8 (40%) - 300 мг в один прием. Статистические методы В настоящей работе проведено сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных). Использовались следующие уровни значимости различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001, для обозначения которых в таблицах использованы символы *, ** и *** соответственно. Результаты исследования Терапия ирбесартаном сопровождалась отличной переносимостью - за время исследования не зарегистрировано ни одного случая каких-либо побочных явлений. У больных СД на фоне терапии ирбесартаном произошло достоверное снижение АД: САД на 17% с 164,71±11,22 до 136,43±10,81 мм рт. ст. (p<0,05), ДАД на 19% с 102,28±8,01 до 82,86±5,36 мм рт. ст. (p<0,05). Целевых уровней АД достигли 60% пациентов. Достоверно снизилось среднее САД как в дневное время суток, так и в ночные часы (табл. 2). Отмечалось значимое снижение среднего ДАД как днем, так и ночью. Терапия ирбесартаном привела к уменьшению показателей "нагрузки давлением" САД и ДАД в дневные часы: достоверно снизились индекс времени (ИВ) САД, ИВ и индекс площади (ИП) ДАД. Отмечено достоверное снижение ИВ среднего (ср) АД и ИП АДср. В ночные часы также достоверно снизились практически все показатели нагрузки давлением (табл. 3). У 60% пациентов отмечено достоверное снижение массы тела, в среднем на 2 кг (рис. 1). А показатель абдоминального ожирения уменьшился более существенно - в среднем с 113,43±13,62 до 109,44±13,88 см (p<0,005). В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с СД отмечено значимое улучшение большинства показателей липидного обмена (рис. 2). Уровень общего ХС достоверно снизился с 6,47±0,71 до 5,91±0,73 ммоль/л (p<0,005). Показатели уровня ТГ, исходно повышенные у пациентов этой группы, существенно уменьшились у всех пациентов, в среднем с 2,86±1,64 до 1,99±1,14 ммоль/л (p<0,005). Практически у всех больных наблюдали исходное повышение уровня ХС ЛПНП. На фоне лечения ирбесартаном эти показатели достоверно снизились, в среднем с 4,54±0,7 до 4,03±0,7 ммоль/л (p<0,05). Исходно уровни ХС ЛПВП были снижены у всех больных СД типа 2. В результате приема ирбесартана на протяжении 24 нед этот показатель достоверно вырос с 0,65±0,22 до 0,96±0,35 ммоль/л (p<0,0005). На фоне терапии ирбесартаном достоверно снижался уровень мочевой кислоты - в среднем с 379,42±103,62 до 337,33±109,28 мкмоль/л (p<0,05). Терапия ирбесартаном вызвала существенное улучшение показателей углеводного обмена (рис. 3). Так, отмечено достоверное снижение глюкозы в плазме крови натощак с 7,49±2,55 до 5,98±1,47 ммоль/л (p<0,005) и постпрандиального уровня глюкозы с 12,3±1,98 до 9,35±1,65 ммоль/л (p<0,005) соответственно. На фоне 24 нед терапии ирбесартаном уровень ИР натощак существенно не изменился, тогда как отмечено достоверное повышение постпрандиального уровня инсулина в среднем с 19,4±2,2 до 30,9±3,52 мкМЕ/мл (p<0,01). В то же время показатели С-пептида существенно не менялись. Значимого изменения показателя чувствительности к инсулину в результате терапии не получено, однако у большинства больных качественно улучшилась 2-я фаза секреции инсулина за счет его повышения (рис. 4). Исходно у всех обследуемых пациентов имелись нарушения перфузии головного мозга (ПГМ) в затылочно-теменных, теменных, лобно-теменных и височных отделах, как справа, так и слева. Через 24 нед терапии ирбесартаном, на фоне снижения уровня АД и улучшения показателей углеводного и липидного обмена произошло достоверное улучшение ПГМ в затылочно-теменных областях (табл. 4). Причем число пациентов, у которых наблюдали нормализацию показателей перфузии в этой области слева, составило 16 (80%). Динамика ПГМ в этой области в правом полушарии была схожей: нормализацию перфузии наблюдалась у 14 (70%) пациентов (рис. 5). Достоверное повышение ПГМ было выявлено также в теменных областях головного мозга. При этом нормализацию показателей перфузии в этой области слева наблюдали у 4 (20%) пациентов. В правом полушарии нормализация ПГМ достигнута у 3 (15%) пациентов. В височных областях повышение перфузии до нормальных значений отмечено слева у 13 и справа у 7 больных. Таким образом, терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока в затылочно-теменных и теменных областях. Таблица 1. Характеристика пациентов Число больных 20 М/Ж 10/10 Возраст, лет 53,86±5,11 Давность АГ, лет 9,93±4,43 САДкл, мм рт. ст. 164,71±11,22 ДАДкл, мм рт. ст. 101,33±7,35 Масса тела, кг 100,72±22,24 ИМТ, кг/м2 33,92±8,25 ОТ, см 113,43±13,63 Глюкоза натощак, ммоль/л 7,49±2,55 Примечание. М - мужчины, Ж - женщины, САДкл - САД, измеряемое врачом, ДАДкл - диастолическое АД, измеряемое врачом, ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окружность талии. Таблица 2. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (дневные часы) у пациентов с СД Показатель До После D p САДср, мм рт. ст. 144,5± 20,08 134±10,05 -10,5±14,01 0,02 ЧСС, уд/мин 79,45±10,61 80,91±9,8 1,46±10,2 Нд ИВ САД, % 48,43±36,7 40±19,83 8,43±26,38 0,05 ИП САД, мм рт. ст./ч 322,4±358,02 112,71±90,77 -209,69±183,89 0,06 ДАДср, мм рт. ст. 87,71±9,94 76,71±8,67 11±9,3 0,01 ИВ ДАД, % 29,43±25,85 16,57±17,89 -12,86±21,87 0,05 ИП ДАД, мм рт. ст./ч 82,28±87,74 31,57±40,08 -50,7±63,91 0,02 ИВ АДср, % 55,77±28,42 16,68±15,57 -39,09±20,94 0,0002 ИП АДср, мм рт. ст./ч 135,49±155,23 26,05±37,1 -109,44±96,7 0,01 STD САД, мм рт. ст. 25,71±24,86 15,43±4,43 -10,28±14,64 Нд STD ДАД, мм рт. ст. 11,57±3,15 12,28±3,15 0,71±3,15 Нд STD АДср, мм рт. Ст. 12,59±3,08 11,08±3,06 -1,51±3,07 Нд Примечание. STD - вариабельность, Нд - недостоверно. Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (ночные часы) у пациентов с СД Показатель До После D p САДср, мм рт. ст. 139,57±15,82 121,14±10,06 -18,43±12,94 0,012 ЧСС, уд/мин 68,18±7,3 67,79±5,51 -0,39±6,32 Нд ИВ САД, % 70±23,76 45,43±33,64 -24,57±28,4 0,03 ИП САД, мм рт. ст./ч 341,71±358,17 151,43±120,5 -190,28±228,35 0,08 ДАДср, мм рт. ст. 75,43±8,4 67,5±6,0 -7,93±7,24 0,0004 ИВ ДАД, % 31,28±26,36 12,29±13,59 -18,99±19,85 0,018 ИП ДАД, мм рт. ст./ч 89,57±100,7 23,28±16,19 -66,29±58,45 0,05 STD САД, мм рт. ст. 14,86±3,76 12,86±6,0 -2,04±4,88 Нд STD ДАД, мм рт. ст. 9±5,03 9,71±4,53 0,71±4,78 Нд Таблица 4. Показатели (в %) ПГМ у пациентов с СД исходно и после 24-недельной терапии ирбесартаном Области перфузии Левое полушарие Правое полушарие до терапии после терапии p до терапии после терапии p Затылочно-теменные 67,5±5 79,33±8,67 <0,0005 69,5±4,42 80,83±7,64 <0,0005 Теменные 69,17±12,58 76,33±11,85 <0,005 65±4,26 80,5±13,47 <0,005 Височные 87,5±12,34 90±13,82 Нд 85±14,14 80,83±14,89 Нд Височно-теменные 93,33±12,31 97,5±8,66 Нд 95±11,68 99,17±2,89 Нд Лобно-височно-теменные 100±0 100±0 Нд 100±0 100±0 Нд Лобно-теменные 74,17±10,19 78,33±14,35 Нд 68,83±3,59 70,83±6,34 Нд Нд - недостоверно. Рис. 1. Динамика массы тела, ОТ у пациентов с СД после терапии ибесартаном. Рис. 2. Динамика липидов в крови у пациентов с СД после терапии ирбесартаном. Рис. 3. Динамика уровня глюкозы в крови у пациентов с СД после терапии ирбесартаном. Рис. 4. Динамика внутривенный глюкозотолерантный тест у пациента с СД на фоне 24 нед терапии ирбесартаном. Рис. 5. Динамика ПГМ у пациентов с МС на фоне 24 нед терапии ирбесартаном. Обсуждение Учитывая все растущую распространенность и крайне высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, терапия АГ у пациентов с СД имеет большое клиническое значение. Требования к современным антигипертензивные препаратам весьма высоки: они должны не только эффективно контролировать АД, но и предотвращать сердечно-сосудистые осложнения. Все существующие антигипертензивные препараты были созданы с целью воздействия на клеточные и биохимические механизмы, приводящие к повышению АД, но не с целью воздействия на нарушения углеводного и липидного обмена. К сожалению, показано, что некоторые антигипертензивные препараты негативно влияют на углеводный обмен и течение СД [8]. Известно, что значительную роль в патогенезе АГ при СД принадлежит активации РААС [9]. Препараты, блокирующие РААС: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и АРА, - признаны средствами первой линии лечения АГ у этих больных. В настоящее время доказана высокая антигипертензивная и органопротективная активность представителя АРА ирбесартана [10, 11] у пациентов с СД типа 2. И в нашем исследовании был подтвержден выраженный гипотензивный эффект ирбесартана у больных СД типа 2. Кроме того, у 70% больных отмечено снижение массы тела. Необходимо отметить, что пациенты не получали терапии, направленной на ее снижение, гиполипидемических и сахаропонижающих препаратов. Хотя мы не получили значимого повышения показателя чувствительности к инсулину, тем не менее на фоне терапии ирбесартаном наблюдали повышение уровня постпрандиального инсулина и качественное улучшение 2-й фазы секреции инсулина. Это сопровождалось значимым снижением уровня глюкозы в крови как натощак, так и постпрандиального, улучшением показателей липидного обмена и мочевой кислоты. Такой позитивный эффект ирбесартана на углеводный и липидный обмен может быть обусловлен как способностью усиливать эффекты инсулина, так и повышать его секрецию. Еще одним из важных механизмов действия ирбесартана является взаимодействие с ядерным гормональным g-рецептором пролифератора пероксизом (PPAR-g), причем независимо от АТ1-действия. Активаторы PPAR-g способны повышать чувствительность к инсулину и улучшать показатели липидного метаболизма. Кроме того, ирбесартан, вызывая, как АРА, вазодилатацию сосудов поджелудочной железы, может приводить к улучшению функции островков Лангерганса и повышению секреции инсулина. В нашем исследовании проведено также изучение состояния ПГМ у пациентов с АГ в сочетании с СД. Хорошо установлен факт связи АГ с повышенным риском мозгового инсульта [2]. Кроме того, известно, что наличие метаболических нарушений еще больше повышает этот риск [3]. Подчеркнем, что в нашем исследовании исходно у пациентов отмечено снижение перфузии в затылочно-теменных, лобно-теменных и теменных отделах головного мозга. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока. Механизм позитивного эффекта ирбесартана на состояние микроциркуляции головного мозга обусловлен, по-видимому, как его антигипертензивным эффектом, так и возможной способностью влиять на процессы развития микроангиопатий, в частности, сосудов головного мозга. Снижение показателей глюкозы и липидов может приводить к уменьшению оксидативного стресса и как следствие предотвращению развития тромбозов в микроциркуляторной сети головного мозга. Таким образом, в нашем исследовании ирбесартан продемонстрировал не только высокую антигипертензивную активность, но и позитивное действие на углеводный, липидный обмен, чувствительность к инсулину и ПГМ у больных АГ и СД.

About the authors

K M Mamyrbaeva

V B Mychka

V P Masenko

V B Sergienko

I E Chazova

References

Supplementary files