Ingibitory angiotenzinprevrashchayushchego fermenta

Abstract

К группе ингибиторов ангиотензипревращающего фермента (АПФ) относят каптоприл, беназеприл, эналаприл, цилазаприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл. Эти препараты широко используют для лечения артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), поскольку в патогенезе этих состояний важную роль играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Full Text

К группе ингибиторов ангиотензипревращающего фермента (АПФ) относят каптоприл, беназеприл, эналаприл, цилазаприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл. Эти препараты широко используют для лечения артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), поскольку в патогенезе этих состояний важную роль играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Ренин взаимодействует с a2-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Последний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II, который оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия в организме, увеличению объема циркулирующей крови и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина (вазодилатирующее вещество), участвует в биохимических превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). В норме активации прессорных систем (РААС и симпатоадреналовой), вызывающих вазоконстрикцию, "противостоит" действие депрессорной системы (калликреин-кининовой, центральное звено - брадикинин), вызывающей вазодилатацию. АПФ участвует в работе обоих систем: и вазодилатирующей и вазоконстрикторной. При различных заболеваниях, в том числе АГ, ХСН, нормальная регуляция нарушается и преобладают эффекты прессорных систем. В разных органах и тканях выявлена тканевая РААС. АПФ содержится в крови (плазменное звено РААС) и многих клетках, в частности эндотелиальных, нервных (в том числе в головном мозге), сердце, эпителии почечных канальцев, семенных придатков и др. (тканевая РААС). Действие тканевой и плазменной РААС различается. Плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако долго сохраняется. Считается, что до 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% - на плазму. Ангиотензин II, который может образовываться в результате деятельности как тканевой, так и плазменной РААС, или свой вазоконстрикторный эффект осуществляет посредством нескольких механизмов через: • прямое воздействие на рецепторы к ангиотензину; • усиление выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний; • усиление выделения эндотелиальными клетками еще одного мощного вазоконстриктора - эндотелина I; • увеличение входа в клетку свободного кальция. Тканевое звено РААС ответственно за развитие органных поражений. Так, ангиотензин II, синтезирующийся в миокарде, активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к ее гипертрофии. Степень сродства (аффинности) ингибиторов АПФ (ИАПФ) как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна. Преимущества имеют ИАПФ, обладающие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к тканевому (поскольку именно тканевый АПФ определяет развитие органных поражений). ИАПФ препятствуют вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II. Они вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение альдостерона. В результате ослабляется вазопрессорное, антидиуретическое и антинатрийуретическое действие ангиотензина II, усиливается сосудорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина. Имеются данные, о том, что ИАПФ активируют простагландины сосудистой стенки и самостоятельно оказывают вазодилатирующее воздействие. Препараты этой группы вызывают уменьшение тонуса сосудов, главным образом артериол, вследствие чего снижается артериальное давление (АД), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и, соответственно, постнагрузка. Снижение содержания альдостерона приводит к уменьшению концентрации натрия и задержке калия (особенно при применении препаратов в больших дозах). В отличие от многих других вазодилататоров ИАПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит увеличение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В результате сложного механизма сосудорасширяющего действия ИАПФ расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшается возврат крови к сердцу (преднагрузка) и давление в малом круге кровообращения. На фоне применения ИАПФ у пациентов с АГ и нормальной функцией почек практически не изменяются или иногда увеличиваются почечный кровоток и клубочковая фильтрация. Основные фармакодинамические эффекты препаратов этой группы представлены в табл. 1 и 2. Уменьшая образование ангиотензина II не только в плазме крови, но также, например, в сердце, ИАПФ препятствуют прогрессированию дилатации левого желудочка (его ремоделированию) и вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда. ИАПФ способны улучшать функцию эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты атерогенеза, поэтому данные препараты обладают антиишемическим потенциалом. Препараты этой группы увеличивают объемную скорость коронарного кровотока и уменьшают напряжение стенок желудочков. Они могут оказывать антиаритмическое действие, связанное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания ионов калия и магния в крови, снижением содержания адреналина. В связи с тем что ангиотензин II активирует симпатические центры продолговатого мозга, усиливая симпатическое влияние на сердце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпатических нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, применение ИАПФ приводит к уменьшению влияния симпатической нервной системы на тонус сосудов. ИАПФ не оказывают влияния на мозговое кровообращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отрицательное влияние диуретиков на электролитный баланс. ИАПФ не вызывают подъема АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены. ИАПФ обладают выраженным нефропротективным действием, поскольку они оказывают благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении эти препараты благоприятное влияют на два основных факторы прогрессирования почечной недостаточности - внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтерстициальный фиброз (ангиотензин II обладает неблагоприятными внутрипочечными гемодинамическими эффектами, а также пролиферативными и профиброгенными эффектами). Кроме того, снижая системное АД и уменьшая протеинурию, ИАПФ воздействуют на два других фактора прогрессирования поражения почек. Таблица 1. Фармакодинамика ИАПФ (часть 1) Препарат АД ОПСС Тонус вен Давление в легочной артерии ЧСС Атриовентрикулярная проводимость Синоаурикулярная проводимость Ударный объем Сократимость Беназеприл 0 () 0 0 0 Каптоприл 0 () 0 0 0 () 0 Квинаприл 0 () 0 0 0 () 0 Лизиноприл 0 () 0 0 0 () 0 Периндоприл 0 () 0 0 0 () 0 Рамиприл 0 () 0 0 0 () 0 Цилазаприл 0 () 0 0 0 () 0 Эналаприл 0 () 0 0 0 () 0 Фазиноприл 0 () 0 0 0 () 0 Примечание. Здесь и в табл. 2: для прямого фармакологического эффекта: - снижение, - повышение, 0 - отсутствие; для рефлекторного эффекта - стрелки в скобках, ЧСС - частота сердрчных сокращений. Таблица 2. Фармакодинамика ИАПФ (часть 2) Препарат Кровоток Выработка ренина Задержка Na и воды Моторика ЖКТ Тонус бронхов коронарный мозговой почечный Беназеприл 0 (Ш) Каптоприл 0 0 0 () 0 () 0 0 Квинаприл 0 0 () 0 () 0 () 0 0 Лизиноприл 0 0 0 () 0 () 0 0 Периндоприл 0 0 0 () 0 () 0 0 Рамиприл 0 0 0 () 0 () 0 0 Цилазаприл 0 0 0 () 0 () 0 0 Эналаприл 0 0 () 0 () 0 () 0 0 Фозиноприл 0 0 0 () 0 () 0 0 Примечание. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт. Таблица 3. Основные временные характеристики действия ИАПФ Препарат Начало действия, ч Время наступления максимального эффекта, ч Продолжительность действия, ч Каптоприл 0,5-1 1-3 4-6 Эналаприл 0,5-1 4-6 До 24 Рамиприл 1-2 3-6 24 Беназеприл 1-2 3-6 24 Лизиноприл 1 6 24 Моэксиприл 1-2 3-6 24 Периндоприл 1 3-6 24 Спираприл 45-60 мин 3-6 24 Квинаприл 1 2-4 24 Цилазаприл 1-2 3-6 24 Фозиноприл 1-2 3-6 24 Таблица 4. Рекомендуемые дозы ИАПФ для лечения АГ и ХСН Препарат АГ, средняя суточная доза ХСН начальная доза, мг поддерживающая доза Каптоприл 12,5-50 мг 6,25 мг/сут до 50 мг 2-3 раза в сутки 3 раза в сутки Беназеприл 5-80 мг/сут в 1-2 приема 2 5-20 мг 1 раз в сутки Эналаприл 5-40 мг/сут в 1-2 приема 2,5 до 10 мг 2 раза в сутки Цилазаприл 1,25-5 мг/сут 1 раз в сутки 0,5 0,5-5 мг 1 раз в сутки Периндоприл 4-16 мг 1 раз в сутки 2 2-8 мг 1 раз в сутки Квинаприл 5-20 мг 1-2 раза в сутки 5 5-40 мг/сут в 1-2 приема Рамиприл 2,5-10 мг 1 раз в сутки 1,25 2,5-5 мг 1 раз в сутки Лизиноприл 10-40 мг 1 раз в сутки 2,5 2,5-40 мг 1 раз в сутки Фозиноприл 10-40 мг 1 раз в сутки 2,5-5 до 40 мг/сут Спираприл 6-12 мг 1 раз в сутки 3 до 12 мг/сут Трандолаприл 0,5-2 мг 1 раз в сутки 0,25-0,5 до 2 мг/сут Таблица 5. Изменение режима дозирования ИАПФ при ХПН Препарат Изменение режима дозирования при ХПН Каптоприл Снижение дозы Эналаприл " " Рамиприл " " Лизиноприл " " Беназеприл Не требуется Моэксиприл Снижение дозы Периндоприл " " Спираприл " " Квинаприл " " Цилазаприл " " Фозиноприл Не требуется Трандолаприл " " Классификация ИАПФ Общепринятой классификации ИАПФ не существует. Согласно химической структуре, связывающейся с АПФ, части молекулы ИАПФ могут быть разделены на 3 группы: • ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл); • ИАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл); • ИАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл). Фармакокинетика Реальное клиническое значение имеют некоторые осообенности фармакокинетики ИАПФ: биодоступность, биотрансформация (действует ли препарат самостоятельно, т.е. является активным веществом или пролекарством, которое превращается в организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения активности АПФ. Все это позволяет по фармакокинетическим свойствам разделить ИАПФ на две группы: • ИАПФ, являющиеся активными веществами (каптоприл, лизиноприл); • пролекарства: предшественники ИАПФ (фозиноприл, все карбоксиалкилдипептиды, кроме лизиноприла). Пролекарства, превращаются в активную форму путем гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ и печени (например, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препаратов этой группы развивается медленнее и длится дольше. Кроме того, при нарушении функции печени эффективность их снижается. Все карбоксиалкилдипептиды имеют более длительный период полувыведения и поэтому применяются 1-2 раза в сутки. Они меньше связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от еды. Все карбоксиалкилдипептиды, кроме лизиноприла, являются пролекарствами, т.е. для образования активных метаболитов требуется биотрансформация этих препаратов в печени. Из этого следует, что данные препараты необходимо с осторожностью назначать лицам с печеночной недостаточностью и не следует использовать в качестве средств "скорой помощи". Основной путь элиминации практически всех ИАПФ, а также их активных и неактивных метаболитов - почечная экскреция. Поэтому у больных с явной или скрытой почечной недостаточностью, особенно у пожилых пациентов, дозы ИАПФ должны быть уменьшены. Лизиноприл Отличительными фармакокинетическими чертами препарата являются отсутствие метаболизма в организме (вследствие низкой липофильности) и экскреция с мочой (100%). Биодоступность - 25-50%, прием пищи на нее не влияет. Не метаболизируется в печени. Пик концентрации в крови отмечается через 7 ч после приема. Лизиноприл не образует соединений с белками плазмы крови. Период полувыведения препарата составляет 12 ч. Уникальной (среди современных ИАПФ) особенностью лизиноприла является отсутствие метаболизма в печени, что делает этот препарат перспективным для назначения пациентам с нарушением функции печени (включая алкогольные поражения, кардиальный фиброз у больных с ХСН и др.). В ряде исследований подтвержден высокий органопротективный эффект препарата (регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшение микроальбуминурии). При нарушенной функции почек может происходить его накопление в крови, так как период полувыведения удлиняется до 50 ч (требуется коррекция дозы). Спираприл, фозиноприл, трандолаприл преимущественно инактивируются печенью и выводятся с желчью через кишечник. Следовательно, они являются перспективными препаратами для лечения больных с нарушением функции почек. Фозиноприл После приема внутрь из ЖКТ абсорбируется около 30-40% активного вещества. Степень абсорбции не зависит от приема пищи. Cmax активного метаболита фозиноприла - фозиноприлата в плазме достигается через 3 ч. Связывание с белками плазмы - 95%. Фозиноприлат имеет относительно малый объем распределения и в незначительной степени связан с клеточными компонентами крови. Фозиноприлат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Гидролиз фозиноприла с образованием фармакологически активного фозиноприлата происходит в слизистой оболочке ЖКТ и, частично, в печени. Фозиноприлат выводится в неизмененном виде почками и печенью. Период полувыведения - 11,5 ч. У пациентов с нарушением функции почек общий клиренс фозиноприлата из организма примерно в 2 раза ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как всасывание, биодоступность и связывание с белками заметно не изменены. Сниженное выведение почками компенсируется повышенным выведением печенью. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2 и 7%. У пациентов с нарушениями функции печени возможно незначительное увеличение скорости гидролиза фозиноприла без изменения его степени. У этой категории пациентов имеются данные о компенсаторном увеличении выведения активного вещества почками при одновременном снижении печеночного клиренса фозиноприла. У пациентов старше 65 лет заметных различий в отношении фармакокинетических параметров фозиноприлата, по сравнению с молодыми больными, не наблюдается. Основные временные характеристики действия ИАПФ представлены в табл. 3. Показания к применению и режим дозирования ИАПФ назначают при АГ, особенно с высоким содержанием ренина (почечная и вазоренальная). Однако отмечено выраженное гипотензивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содержанием ренина в плазме крови, так как при этом оно связано с повышением содержания брадикинина в крови. ИАПФ являются препаратами первого выбора для лечении АГ при наличии диабетической нефропатии (особенно сахарный диабет типа 1), недиабетической нефропатии, ХСН, ишемической болезни сердца (ИБС; острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз - все ИАПФ, стенокардия - периндоприл), дисфункции левого желудочка. Каптоприл применяют для лечения гипертонических кризов. Терапию начинают с минимальных доз (табл. 4) и потом титруют до средних. Использование в максимальных дозах в настоящее время считают нецелесообразным, альтернативной этому является применение комбинированной терапии. Оптимальной комбинацией при лечении АГ для ИАПФ является сочетание с тиазидными диуретиками или антагонистами кальция. Кроме того, имеется препарат эналаприлат для внутривенного введения, применяющийся при лечении гипертонических кризов, а также в комплексной терапии отека легких. Кроме того, ИАПФ являются одним из основных классов препаратов, применяемых для лечения ХСН. Они обязательны к назначению для всех пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от исходного уровня АД (повышенное или нормальное), этиологии и стадии ХСН. Начальная доза у пациентов с сердечной недостаточностью ниже, чем при лечении АГ, в дальнейшем необходимо титрование дозы до максимальной. Они не только уменьшают выраженность симптомов сердечной недостаточности, но и увеличивают среднюю продолжительность жизни этих пациентов. При наличии ХПН доза большинства ИАПФ снижается (табл. 5). Побочные эффекты и противопоказания к назначению ИАПФ обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты (головокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита) в основном выражены незначительно и быстро исчезают. Однако возможно развитие более тяжелых побочных эффектов, особенно при применении максимальных доз препаратов. Отмечены артериальная гипотония вплоть до коллапса (наиболее часто после приема первой дозы препарата "гипотония первой дозы"), тахикардия на фоне снижения АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих диуретики). Также встречается появление или усиление нарушения функции почек (особенно при сочетании с диуретиками), протеинурия. Со стороны органов дыхания - сухой кашель, очень редко - бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. Сухой кашель - один из самых известных побочных эффектов ИАПФ, хотя его частота и невелика. Его появление связано с накоплением брадикинина, что в свою очередь является следствием блокады АПФ, который участвует в метаболизме брадикинина. В таких ситуациях имеется прямое показание к назначению антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку они нейтрализуют активность РААС не за счет блокады АПФ, а путем воздействия на рецепторы к ангиотензину II, поэтому метаболизм брадикинина не меняется. Вовлечение печени, поджелудочной железы, ЖКТ - тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, потеря аппетита (редко); при применении препаратов, метаболизирующихся в печени, - повышение содержания в крови ферментов печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность. Дерматологические побочные эффекты - сыпь, фотосенсибилизация. Кроме того, могут возникать тревожность, депрессии, нарушение сна, снижение слуха, нарушение зрения, невралгии, невропатии, парестезии, тремор, головокружение, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, гиперкалиемия. Очень редко наблюдают лейкопению, агранулоцитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболеваниями), анемию. ИАПФ противопоказаны при беременности, лактации, в детском возрасте, при выраженном нарушении функции почек, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном гиперальдостеронизме, ангионевротическом отеке при лечении ИАПФ в анамнезе, двустороннем стенозе почечных артерий, гипертрофической кардиомиопатии. С осторожностью следует назначать эти препараты больным с нарушением функции печени и почек, находящимся на гемодиализе. Контроль лабораторных показателей До начала терапии ИАПФ и систематически во время лечения необходимо проводить общий анализ крови и контроль содержания электролитов, мочевины и креатинина, а также билирубина и ферментов печени в плазме крови. Взаимодействие При использовании в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами может наблюдаться аддитивный эффект. Если ИАПФ используют в сочетании с диуретиком, вызывающим потерю калия, происходит уменьшение гипокалиемии, вызванной диуретиком. Одновременное применение с ИАПФ калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия у больных с нарушением функции почек может привести к существенному повышению содержания калия в сыворотке. При одновременном назначении ИАПФ и препаратов лития возможно повышение уровня лития в плазме крови. Таким образом, ИАПФ являются основным классом лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии. Фармакокинетические и фармакодинамические различия среди разных медикаментов данного класса позволяют подобрать идеальный препарат для любого больного с учетом его индивидуальных особенностей и сопутствующих заболеваний.