Korrektsiya disfunktsii endoteliya pri arterial'noy gipertonii: fokus na beta -blokatory

Full Text

Гипертоническая болезнь, или эссенциальная артериальная гипертония (АГ), является одним из самых распространенных заболеваний. По статистическим данным, распространенность АГ в России составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин 41,1%. АГ является основным фактором риска в развитии таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт, являющихся наиболее частой причиной смерти во всем мире. В настоящее время внимание исследователей привлекает такое важное звено патогенеза АГ, как дисфункция эндотелия (ДЭ). Эндотелий представляет собой один слой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. До 1980 г. господствовали представления о том, что эндотелий является лишь пассивным барьером между органами и тканями. За последние 20 лет было доказано, что эндотелий - это активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом таких сердечно-сосудистых заболеваний, как атеросклероз, АГ, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и др. Основной функцией эндотелия является поддержание равновесия между противоположно направленными процессами вазодилатации и вазоконстрикции, про- и противовоспалительными, про- и антитромботическими, про- и антиоксидантными реакциями, подавлением и стимуляцией пролиферативных процессов, а также регуляция сосудистой проницаемости, адгезии лейкоцитов, тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий, участие в ремоделировании сосудов. Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса, обеспечивая регуляцию просвета сосудов в зависимости от скорости кровотока и кровяного давления на сосудистую стенку, метаболических потребностей участка ткани, снабжаемого данным сосудом и т.д. Регуляция эндотелием этих разнонаправленных процессов осуществляется с помощью ряда факторов (табл. 1). В ответ на различные стимулы в клетках эндотелия усиливается синтез веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь эндотелиального фактора релаксации, или оксида азота (NO), и простациклина. Важнейшее значение придается NO, который продуцируется в эндотелиальных клетках под действием фермента эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). NO играет главную роль в поддержании тонуса сосудов и соответственно необходимого объема локального кровотока. NO также способен тормозить пролиферацию гладких миоцитов и оказывать ряд системных эффектов, например блокировать агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, экспрессию молекул адгезии, продукцию эндотелина. При длительном воздействии различных повреждающих факторов, таких как гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка, происходит нарушение функции эндотелия, т.е. развивается его дисфункция. Важнейшую роль в развитии ДЭ отводят таким состояниям, как дислипидемия, гипергликемия, курение, АГ. При ДЭ, во-первых, нарушается равновесие между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, во-вторых, извращается реакция эндотелия на внешние стимулы; т.е. те вещества, которые в норме являются вазодилататорами, например ацетилхолин, оказывают сосудосуживающее действие. Данные литературы свидетельствуют о важности оценки состояния эндотелия для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и атеросклерозом. В настоящее время наибольшее распространение получили тесты ультразвуковой оценки сосудистой реакции (измерение скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ на такие стимулы, как введение ацетилхолина или изменение объема кровотока (проба с реактивной гиперемией). Суть пробы с реактивной (постокклюзионной) гиперемией состоит в том, что сосуд подвергают временному сжатию (например, путем раздувания баллона в просвете коронарной артерии во время проведения коронарографии или наложения жгута на плечевую артерию при ультразвуковой допплерографии), после чего оценивают реакцию сосуда в ответ на устранение окклюзии. В норме происходит расширение артерии и увеличение в ней скорости кровотока. При наличии ДЭ наблюдается недостаточное увеличение просвета сосуда и чрезмерное ускорение кровотока. Поскольку ДЭ является системным процессом, то по состоянию функции эндотелия отдельного сосуда можно косвенно судить о функции эндотелия сосудистого русла других областей. В качестве такого "эталонного" сосуда при ультразвукововм исследовании (УЗИ) чаще всего используется плечевая артерия как наиболее легко визуализируемая. Доступными для исследования биохимическими маркерами состояния функции эндотелия являются такие вещества, как фактор Виллебранда, эндотелин, фактор роста гепатоцитов, конечные метаболиты NO - NO2 и NO3 (NOx) и изоформы NOS. При АГ у человека была доказана ДЭ для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока. Так, у больных АГ наблюдается извращение реакции сосудов при обеих описанных выше пробах с ацетилхолином и пережатием плечевой артерии. Однако ведутся дискуссии о том, что является первичным: поражение эндотелия или повышение АД. Хроническое подавление NOS в эксперименте приводило ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения. В эксперименте у животных с генетически обусловленной недостаточностью еNOS наблюдали развитие АГ, почечной недостаточности и более выраженные признаки атеросклероза по сравнению с особями с генетически обусловленной недостаточностью аполипопротеина Е и нормальной функцией eNOS. McAllister и соавт. обследовали здоровых потомков больных АГ и обнаружили у них ослабление констрикции плечевой артерии при введении ингибитора базальной продукции NO L-NMMA по сравнению с потомками здоровых лиц. На основании этого наблюдения исследователи сделали вывод о том, что нарушение функции эндотелия предшествует развитию АГ. Клинические данные, такие как первичное поражение системы L-аргинин-NO у больных с эссенциальной АГ и ведущая роль продукции циклогеназозависимых простагландинов и свободных радикалов кислорода, вызывающих снижение активности NO в развитии эндотелиальной дисфункции при АГ, также подтверждают эту гипотезу. С другой стороны, Garlichs и соавт. при обследовании больных с метаболическим синдромом выявили у них достоверное снижение промежуточных продуктов синтеза NO по сравнению со здоровыми добровольцами, на основании чего сделали вывод о том, что повышение АД ведет к повреждению эндотелия. Artigues и соавт. выявили у крыс с АГ, спровоцированной повышенным потреблением соли, значительное снижение образования NO в аорте по сравнению со здоровыми животными, на основании чего исследователи также сделали вывод о первичном повреждающем воздействии повышенного АД на функцию эндотелия. J.Park и E.Shiffrin исследовали ответ на обработку ацетилхолином мелких артерий подкожной клетчатки ягодичной области больных АГ и здоровых добровольцев и обнаружили, что выраженность вазодилатации мелких артерий у больных АГ достоверно ниже, чем у здоровых лиц. Подтверждением этой гипотезы является и обнаруженное В.И. Бувальцевым и соавт. усиление признаков ДЭ при увеличении количества факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у мужчин 35-64 лет. В настоящее время считается, что эти процессы формируют так называемый порочный круг, т.е. при длительном повышении АД развивается ДЭ, что ведет к возрастанию тонуса гладких мышц сосудов, повышению сосудистого сопротивления и, следовательно, увеличению АД, что в свою очередь усугубляет ДЭ. Важнейшим фактором ДЭ считают хроническую гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это обусловлено тем, что непосредственно на мембране эндотелиальных клеток располагается основное количество АПФ. Считается, что до 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани, среди которых эндотелий занимает первое место, а доля циркулирующей РААС составляет лишь 10%. При активации РААС усиливается синтез ангиотензина II, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие путем стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудистой стенки и усиливающего оксидативные процессы. С другой стороны, АПФ ускоряет разрушение брадикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие достаточной стимуляции брадикининовых b2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов. Hornig и соавт. наблюдали уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у здоровых добровольцев при введении им ангиотензина II по сравнению с контрольной группой, которым вводили физиологический раствор. NO и ангиотензин II в сосудистой стенке оказывают прямо противоположные эффекты. Таким образом, при повреждении эндотелия происходит нарушение баланса NO/ангиотензин II в сторону уменьшения первого и увеличения последнего. Последствия этого включают активизацию процессов сосудистого ремоделирования, воспалительные реакции в стенке сосуда, облегчение разрыва бляшки с последующим тромбозом. Поскольку роль ДЭ при АГ чрезвычайно велика, многие исследователи обращают внимание на влияние различных групп антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия. Эндотелий является новой терапевтической мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и АГ. Многие исследователи сообщают о том, что улучшение функции эндотелия может служить суррогатной конечной точкой для оценки эффективности антигипертензивной терапии и считают, что при подборе терапии при АГ необходимо учитывать не только непосредственно гипотензивный эффект препаратов, но и их влияние на функцию эндотелия. Таблица 1. Процессы, которые регулируются факторами, вырабатываемыми эндотелием Тонус сосудов Вазодилататоры Вазоконстрикторы Оксид азота Эндотелин Гиперполяризующий фактор Ангиотензин II Простациклин Тромбоксан А2 Натрийуретический пептид С Простагландин F2 Факторы роста Ингибиторы Стимуляторы Оксид азота Супероксидные радикалы Простациклин Эндотелин Натрийуретический пептид С Ангиотензин II Воспаление Ингибиторы Стимуляторы Оксид азота Супероксидные радикалы Фактор некроза опухоли a Гемостаз и тромболизис Антитромботические Протромботические Тканевый активатор Ингибитор ТАП плазминогена (ТАП) Фактор Виллебранда Таблица 2. Динамика САД, ДАД и ЧСС за день (по данным СМАД) на фоне 16 нед антигипертензивной терапии бисопрололом, M±m Показатель Бисопролол (n=19) исходно 16 нед лечения D САД, мм рт. ст. 150,20±3,10 129,63±1,46* -20,58±3,10* ДАД, мм рт. ст. 92,27±1,91 81,38±1,52* -6,09±6,00* ЧСС, уд/мин 85,22± 2,34 72,30±1,44* -12,92±1,51* Примечание. * - p<0,05 по сравнению с исходными значениями. Таблица 3. Динамика САД, ДАД, ЧСС за ночь (по данным СМАД) на фоне 16 нед антигипертензивной терапии бисопрололом, M±m Показатель Бисопролол (n=19) исходно 16 нед лечения D САД, мм рт. ст. 144,51±2,12 120,79+2,56* -23,72±2,35* ДАД, мм рт. ст. 78,94±2,47 71,76±2,10* -7,71±2,21* ЧСС, уд/мин 72,98± 1,84 62,57±1,38* -10,23±1,46*! Примечание. * - p<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рис. 1. Динамика АД (офисное измерение) у больных АГ на фоне 16 нед лечения бисопрололом. Рис. 2. Изменение функции эндотелия у больных АГ на фоне 16 нед лечения бисопрололом (по данным УЗИ плечевой артерии). Рис. 3. Динамика биохимических маркеров функции эндотелия у больных АГ на фоне 16 нед лечения бисопрололом. Считается, что такой широко применяемый при АГ класс препаратов, как b-блокаторы, является нейтральным по отношению к ДЭ. Так, Higashi и соавт. не обнаружили различия в увеличении эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у пациентов с эссенциальной АГ, получавших b-блокатор карведилол по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Shiffrin и Deng не обнаружили достоверных различий эндотелийзависимой дилатации мелких артерий подкожной клетчатки ягодичной области больных АГ, получавших терапию атенололом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Однако Intengan и Shiffrin обнаружили, что у крыс со спонтанной гипертензией карведилол (50 мг/кг/сут) в отличие от метопролола (100 мг/кг/сут) в течение 10 нед усиливал эндотелийзависимую релаксацию брыжеечных артерий. В то же время Taddei и соавт. сообщают об умеренно выраженном расширении сосудов предплечья при остром назначении небиволола у больных АГ. Tzemos и соавт. исследовали эндотелийзависимую дилатацию сосудов предплечья при помощи окклюзионной плетизмографии у 12 больных АГ (среднее АД 154±7/97±10 мм рт. ст.) исходно и после 8 нед лечения небивололом 5 мг/сут или атенололом 50 мг/сут и обнаружили у пациентов, получавших небиволол, достоверное возрастание этого показателя по сравнению с исходными значениями. В то же время у больных, получавших атенолол, достоверных изменений эндотелийзависимой вазодилатации сосудов предплечья выявлено не было. Van Nueten и соавт. также сообщают о том, что назначение больным АГ небиволола в дозе 5 мг/сут усиливало эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии по сравнению с исходными значениями. В.И. Бувальцев и соавт. исследовали состояние функции эндотелия у 30 больных АГ I-II степени (средний возраст 52,4±1,69 года) на фоне перекрестного лечения метопрололом 100-150 мг/сут и небивололом 5 мг/сут и обнаружили достоверное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и тенденцию к повышению концентрации NОx в сыворотке крови и усилению активности eNOS у пациентов, получавших небиволол, по сравнению с лицами, которым была назначена терапия метопрололом. В то же время в этой же работе сообщается о неоднозначном влиянии небиволола и метопролола на NO-продуцирующую функцию эндотелия. Так, повышение активности eNOS по сравнению с исходными значениями выявлено у 11 из 30 пациентов, получавших метопролол, и у 20 из 30 больных, получавших небиволол. Напротив, снижение активности eNOS наблюдалось у 10 пациентов, получавших небиволол и у 19 больных, получавших лечение метопрололом. Целью нашего исследования явилось изучение влияния бисопролола (конкор, "Никомед") на функцию эндотелия у больных с эссенциальной АГ. Нами обследованы 19 больных АГ I-II степени 18-65 лет, из них 15 женщин и 4 мужчин, а также 20 здоровых добровольцев. Все больные не получали антигипертензивной терапии в течение 2 нед до включения в исследование. Критериями включения для всех обследованных нами лиц наряду с их согласием являлся возраст, а для больных - величина АД при офисном измерении в пределах 140-179/90-109 мм рт. ст. Курение являлось критерием исключения как для больных, так и для здоровых лиц, поскольку оно само по себе один из наиболее сильных факторов, приводящих к ДЭ. Критериями исключения для больных были также наличие сахарного диабета, ИБС, сердечной недостаточности, дислипидемии, ожирения, серьезных заболеваний органов дыхания, т.е. тех состояний, которые являются самостоятельными факторами, повреждающими эндотелий. Всем больным и добровольцам проводили обследование, которое помимо общепринятого клинического исследования, измерения АД по Короткову и выполнения суточного мониторирования АД включало в себя определение состояния эндотелия. Всем лицам выполняли УЗИ плечевой артерии. Примерно у половины обследованных лиц (10 больных АГ и 9 добровольцев) мы изучали биохимические маркеры состояния эндотелиальной функции, т.е. концентрацию стабильных метаболитов NO в сыворотке крови и экспрессию эндотелиальной NO-синтазы в культуре эндотелиоцитов быка при обработке их сыворотками пациентов. После обследования больным АГ было назначено лечение b-блокатором бисопрололом в дозе 5-10 мг/сут. После завершения 16-недельного периода всем больным выполнено повторное обследование, аналогичное проведенному при включении в исследование. При исходном обследовании, по данным УЗИ плечевой артерии, признаки ДЭ, т.е. величина эндотелийзависимой вазодилатации менее 9%, присутствовали у всех больных, в то время как среди здоровых добровольцев признаки нарушения функции эндотелия были обнаружены лишь у 1 человека. В целом величина эндотелийзависимой вазодилатации у больных составила 4,6%, реактивная гиперемия - 157,4%, в то время как у здоровых добровольцев величина этих показателей составила 14,1 и 130,4% соответственно, эти различия между группами оказались достоверными. Величина эндотелийнезависимой вазодилатации у больных и здоровых лиц достоверно не различалась. Среднее содержание стабильных метаболитов NO в сыворотке крови у больных составило 38,1 мкМ/л, в то время как у здоровых лиц оно было достоверно больше - 48,9 мкМ/л, эти различия также оказались достоверными. Кроме того, была выявлена тенденция к снижению экспрессии эндотелиальной NO-синтазы у больных АГ по сравнению со здоровыми добровольцами. После 16 нед лечения, по данным офисного измерения, систолическое АД (САД) у пациентов, получавших лечение бисопрололом, достоверно снизилось на 26,5 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) в этих группах - на 8,5 мм рт. ст. Целевых значений АД, т.е. его величины при офисном измерении менее 140/80 мм рт.ст., достигли 84,2% больных (16 из 19 человек). Для достижения целевых значений АД в группе больных, получавших терапию бисопрололом, у 5 пациентов доза препарата была повышена до 10 мг в сутки. По данным суточного мониторирования АД, на фоне лечения бисопрололом наблюдалось достоверное снижение САД, ДАД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в дневные и ночные часы (табл. 2, 3). При исследовании состояния эндотелия с помощью УЗИ плечевой артерии число больных с нарушенной функцией эндотелия на фоне 16 нед лечения бисопрололом достоверно уменьшилось в 2 раза (из 19 больных у 10 выявлена нормализация функции эндотелия). При этом величина эндотелийзависимой вазодилатации у больных АГ достоверно увеличилась в 2 раза (на 101,2%), приблизившись к уровню данного показателя в контрольной группе (рис. 2). Реактивная гиперемия у обследованных лиц достоверно снизилась на 21% и практически сравнялась с контрольной группой. Достоверных изменений величины эндотелийнезависимой вазодилатации не произошло. После 16 нед лечения концентрация стабильных метаболитов NO и величина экспрессии эндотелиальной NO-синтазы у больных АГ имели тенденцию к увеличению - на 10,6 и 8% соответственно (рис. 3). Следовательно, у некурящих больных АГ I-II степени по сравнению со здоровыми добровольцами достоверно чаще обнаруживаются признаки нарушения функции эндотелия. Нормализация АД у этих пациентов на фоне лечения бисопрололом сопровождалась улучшением состояния эндотелия. Таким образом, больным АГ для определения прогноза заболевания и контроля эффективности проводимой антигипертензивной терапии показано исследование состояния эндотелия при помощи ультразвукового сканирования плечевой артерии и/или определения биохимических маркеров NO-продуцирующей функции эндотелия. Применение b-блокатора бисопролола позволяет не только эффективно контролировать уровень АД в течение суток, но и приводит к улучшению функции эндотелия, вплоть до ее полной нормализации, уже через 16 нед лечения.

About the authors

O D Ostroumova

R E Dubinskaya

O V Zhukova

Supplementary files