Diurnal blood pressure variability as a risk factor for complications of arterial hypertension

全文:

У здоровых лиц физиологическая адаптация к физическим или эмоциональным стимулам, периоды сна и бодрствования, изменение положения тела, естественно, приводят к изменению артериального давления (АД). Вариабельность АД – это колебания АД, превышающие физиологические. Различают несколько видов вариабельности АД: Вариабельность АД в рамках визита: колебания клинического АД, измеряемого на плечевой артерии, при сравнении 3 последовательных измерений АД в ходе 1 визита к врачу. Суточная вариабельность АД: колебания АД в течение суток (отдельно в дневные и ночные часы или, правильнее, в периоды бодрствования и сна) по данным амбулаторного суточного мониторирования АД (СМАД), превышающие суточные физиологические колебания АД. Вариабельность АД в течение дня (в период бодрствования) можно оценить также методом самоизмерения АД пациентом. Иногда в отношении вариабельности АД в течение суток также употребляют термин «краткосрочная вариабельность АД». Вариабельность АД от визита к визиту или между визитами: различия по величине клинического (плечевого) АД между визитами (visit-to-visit variability). Определяют ее на основании повторных измерений АД с интервалами в несколько недель или месяцев и часто называют долгосрочной вариабельностью АД. Вариабельность АД в разные дни – обычно 7 последовательных дней (day-to-day). Вариабельность АД в разные сезоны (зима–весна–лето–осень). Вариабельность АД (любой из ее видов) определяется как SD (cтандартное отклонение) нескольких измерений или как коэффициент вариации (сoefficient of variation, CV), равный отношению стандартного отклонения к среднему значению АД. Однако поскольку было установлено, что SD и CV хотя и слабо, но достоверно коррелируют с уровнем АД, не прекращаются попытки вывести коэффициент, который отражал бы вариабельность АД, но не зависел от его уровня [1]. Влияние суточной вариабельности АД, как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) на риск сердечно-сосудистых событий широко изучалась в 1990–2000-е годы, когда и была выявлена прогностическая значимость повышенной вариабельности АД как в дневные, так и в ночные часы [2–8]. У больных артериальной гипертонией (АГ) была выявлена взаимосвязь вариабельности АД с наличием поражений органов-мишеней АГ и его прогрессированием [2–5]. Так, по данным, полученным в отделе артериальных гипертоний Научно-исследовательского института кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК), в группе больных с мягкой АГ и повышенной вариабельностью в сравнении с больными с нормальной вариабельностью АД (при одинаковом уровне АД по методу Короткова и средних величин АД по данным СМАД) отмечается достоверное увеличение частоты атеросклеротических изменений сонных артерий, изменений микрососудов глазного дна, эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка – ЛЖ (рис. 1) [2]. Частота выявления атеросклеротических изменений в сонных артериях отмечена у каждого пятого больного АГ с нормальной вариабельностью АД в течение суток, тогда как в группе пациентов с повышенной вариабельностью АД число таких больных достигало 77% (!). В исследовании Ohasama обнаружено прогностическое значение повышенной вариабельности АД как предиктора общей смертности, в другом исследовании – как предиктора сердечно-сосудистых событий [6, 7]. В исследовании PIOMA (Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale) отмечена взаимосвязь повышенной вариабельности АД с риском развития коронарных, цереброваскулярных и периферических сосудистых событий [8]. Однако предельные допустимые значения для заключений о повышенной вариабельности АД в течение суток в настоящее время находятся в стадии разработки. В качестве временных нормативов вариабельности (SD) для пациентов с АГ 1–2-й степени (АД 140–160/90–109 мм рт. ст.) в РКНПК сформированы (на основе оценки верхних пределов для нормотоников) следующие критические значения: для САД – 15/15 мм рт. ст. (день/ночь), для ДАД – 14/12 мм рт. ст. (день/ночь) [2]. Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений [2]. Показатель вариабельности АД особенно чувствителен к количеству успешных измерений за время мониторирования. В целом анализ показал, что для достаточно точного расчета всех показателей СМАД, включая вариабельность АД в ночные часы, необходимо не менее 56 измерений АД в течение суток [2]. На основании этого выработан критерий успешности мониторирования при анализе СМАД: при интервалах между измерениями 15 мин в дневные часы/30 мин в ночные часы процент неудачных измерений должен быть менее 30% [2]. Ряд исследователей считают, что необходимо не менее двух успешных измерений в течение каждого часа мониторирования АД. В последние годы интерес к суточной вариабельности АД опять вырос. Это связано с выходом результатов исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [9, 10]. Его результаты подтвердили важное значение вариабельности САД по данным СМАД как предиктора цереброваскулярных и коронарных событий [1]. Центральная роль исследования ASCOT в гипертензиологии обусловлена его масштабами. В исследовании ASCOT было две ветви – по снижению АД (ASCOT-BPLA – blood pressure lowering arm) и по снижению липидов (ASCOT-LLA – lipid lowering arm). В программу ASCOT-BPLA были включены 19 257 больных АГ. Помимо согласия участвовать в исследовании было три критерия включения в программу ASCOT-BPLA [9, 10]: АГ исходно с АД>160/100 мм рт. ст. без лечения или АД>140/90 мм рт. ст. на фоне лечения одним или большим количеством антигипертензивных препаратов, возраст старше 40 и младше 80 лет, наличие как минимум трех факторов риска развития сердечно-сосудистых событий. К этим факторам риска относились [2, 3]: гипертрофия миокарда ЛЖ, наличие патологических отклонений на электрокардиограмме (патологический зубец Q, блокада левой ножки пучка Гиса, изменения сегмента ST или зубца Т ишемического генеза), сахарный диабет (СД) типа 2 (не требующий инсулинотерапии), поражение периферических артерий, наличие цереброваскулярных событий в анамнезе (включая транзиторные ишемические атаки) не менее чем 3 мес назад, мужской пол, возраст старше 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, регулярное курение, отношение концентрации общего холестерина (ХС) к ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови больше 6, раннее (до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) развитие ишемической болезни сердца у родственников 1-й линии. После выхода результатов исследования ASCOT резко увеличилось количество исследований, посвященных вариабельности АД. Очень важным является исследование P.Verdecchia и соавт. (2007 г.), целью которого было изучение влияния вариабельности АД в большой по численности когорте больных АГ на риск инсультов и инфарктов миокарда [11]. Авторы использовали регистр пациентов с АГ, которые на момент включения не получали антигипертензивных медикаментов, при этом уровень АД был 140 мм рт. ст. и выше для САД или 90 мм рт. ст. и выше для ДАД как минимум на 3 визитах. Пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми осложнениями, как и больных со вторичными формами АГ, не включали в данный регистр. Также исключали больных с полной блокадой правой или левой ножки пучка Гиса, синдромом Вольфа–Паркинсона–Вайта, мерцательной аритмией. Всего в регистр были включены 2649 больных, средний возраст которых составил 51 год, из них – 47% женщин, около 7% пациентов с СД [11]. Исходно, до лечения, всем пациентам выполнялось СМАД – частота измерений: каждые 15 мин как в дневные (10:00–20:00), так и в ночные часы (00:00–06:00). Вариабельность АД считали повышенной, если SD САД в дневные часы превышало 12,7 мм рт. ст., ДАД в дневные часы – 10,4 мм рт. ст., САД в ночные часы – 10,8 мм рт. ст. и ДАД в ночные часы – 8,9 мм рт. ст. [11]. За период наблюдения у пациентов с исходно (на момент включения в регистр) повышенной вариабельностью АД было выявлено достоверно большее количество как коронарных, так и цереброваскулярных событий (рис. 2). Данная закономерность распространялась на вариабельность как в дневные, так и в ночные часы. У больных с нормальной и повышенной вариабельностью АД частота коронарных событий (×100 человеко-лет) составила 0,72 vs 1,45 × 100 человеко-лет, 0,91 vs 0,29 × 100 человеко-лет, 0,62 vs 1,58 человеко-лет и 0,85 vs 1,32 × 100 человеко-лет для САД в дневные часы, ДАД в дневные часы, САД в ночные часы и ДАД в ночные часы соответственно (рис. 3). По данным мультивариантного анализа, риск коронарных событий был на 51% выше (р=0,024) у больных с повышенной вариабельностью САД в ночные часы по сравнению с пациентами с нормальной вариабельностью САД ночью. Частота цереброваскулярных событий у пациентов с нормальной и повышенной вариабельностью АД составляла 0,45 vs 1,10 × 100 человеко-лет, 0,66 vs 0,94 × 100 человеко-лет, 0,54 vs 1,01 × 100 человеко-лет, 0, 67 vs 0,90 × 100 человеко-лет для САД в дневные часы, ДАД в дневные часы, САД в ночные часы и ДАД в ночные часы соответственно (см. рис. 3) [11]. Таким образом, повышенная вариабельность САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы рассматривается в настоящее время как самостоятельный прогностически неблагоприятный фактор риска развития инсульта и инфаркта миокарда. Поэтому одной из задач антигипертензивной терапии (АГТ) на современном этапе следует рассматривать коррекцию повышенной вариабельности АД в течение суток. Согласно 4-й редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ (2010 г.) практически все приоритеты в лечении АГ отданы сейчас комбинированной АГТ [12]. С этой точки зрения огромный интерес представляют данные о влиянии разных рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов на вариабельность АД. Поэтому целью нашего исследования было изучение влияния фиксированной комбинации, содержащей «эталонный» b-блокатор бисопролол и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид (ГХТ) – препарат Лодоз, на вариабельность АД в течение суток. В исследование были включены 32 пациента 40–75 лет, средний возраст 51,3±2,1 года, 14 мужчин, 18 женщин с гипертонической болезнью II–III стадии, 1–2-й степени, не получавшие АГТ не менее 2 нед до включения в исследование. Избыточный вес или ожирение 1-й степени имели 24 пациента, 14 больных курили. АГ 1-й степени выявлена у 13 больных, АГ 2-й степени – у 19 пациентов. У всех обследованных наблюдалась систолодиастолическая АГ. До включения в исследование 43,8% больных ранее не получали предшествовавшего лечения по поводу АГ. Наиболее часто применяемыми антигипертензивными препаратами у остальных пациентов оказались эналаприл, верапамил и метопролол. Критерии исключения: наличие критериев деменции по данным шкалы MMSE (24 и менее баллов); клинически значимое заболевание сердца (в том числе кардиогенный шок, недавно перенесенный (менее 6 мес назад) инфаркт миокарда с осложнениями, атриовентрикулярная блокада 2 и 3-й степени без искусственного водителя ритма, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный и митральный стеноз, хроническая сердечная недостаточность); брадикардия; клинически значимое заболевание сосудов; клинически значимое заболевание эндокринной системы (в том числе СД типа 1 и 2 при уровне Hb A1с>7%); клинически значимое заболевание крови; клинически значимое заболевание печени (в том числе цирроз печени с асцитом); клинически значимое иммунологическое заболевание; клинически значимые нарушения обмена веществ; клинически значимые заболевания легких; бронхиальная астма; клинически значимые заболевания почек (в том числе почечная недостаточность тяжелой степени – клиренс креатинина менее 10 мл/мин, гемодиализ); двусторонний стеноз почечных артерий; психические заболевания и расстройства; клинически значимые неврологические заболевания (в том числе инсульт в анамнезе любой давности, транзиторная ишемическая атака в течение ближайших 6 мес); злокачественная опухоль в анамнезе за последние 5 лет; хирургическая операция в течение предыдущих 3 мес (за исключением стоматологических или косметических операций); злоупотребление какими-либо лекарственным средством; злоупотребление алкоголем; гиперкалиемия; индивидуальная непереносимость компонентов изучаемых препаратов; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; использование каких-либо других антигипертензивных лекарственных средств в ходе исследования. Допускается использование по потребности клофелина и/или каптоприла и/или нифедипина не чаще 1 раза в неделю; одновременный прием системных глюкокортикостероидов и других лекарственных средств, повышающих АД; применение каких-либо препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования в течение 12 нед до включения в исследование, на момент включения в него и до окончания исследования; прием препаратов, влияющих на когнитивные функции в течение менее 3 мес до начала исследования и на протяжении всего исследования; применение исследуемых препаратов в момент включения в исследование или в течение предшествующих 12 мес; наличие клинически значимых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о недиагностированном заболевании и требующих дополнительного обследования; разница скоростных показателей кровотока справа и слева более 15% от средних значений (по результатам транскраниальной допплерографии); беременность; лактация; отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству. При исходном обследовании проводили сбор анамнеза, полное клиническое обследование, включавшее рутинное измерение АД, оценивали соответствие пациента критериям включения/исключения, а также СМАД. Пациентам после обследования была назначена комбинация селективного b1-адреноблокатора бисопролола 2,5 мг и диуретика ГХТ 6,25 мг (препарат Лодоз, Никомед, Дания) по 1 таблетке 1 раз в сутки утром. При недостижении целевого АД (<140 и 90 мм рт. ст.) через 2 нед назначали фиксированную комбинацию бисопролола 5 мг и ГХТ 6,25 мг (Лодоз, Никомед, Дания). Длительность наблюдения составила 12 нед. В конце периода наблюдения повторяли все обследования. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Excel 97, Statistica 6.0 и SPSS 13.0 на компьютере IBM PC/AT-586. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал (ДИ). Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ). Попарную взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Корреляционную связь между выборками данных оценивали с уровнем значимости 95%. Для изучения распределения дискретных признаков в разных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности c2 по Пирсону и метод ранговых корреляций по Спирману. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05. На фоне АГТ в течение 12 нед отмечено достоверное снижение показателей рутинного измерения АД и частоты сердечных сокращений – ЧСС (табл. 1). У пациентов, получавших Лодоз, целевые значения АД (<140/90 мм рт. ст) были отмечены у 32 (100%) человек, при этом АД 25 (78,1%) пациентов принимали Лодоз 2,5/6,25 мг/сут и 7 (21,9%) пациентов получали Лодоз 5/6,25 мг/сут. По данным СМАД выявлено достоверное снижение САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы (табл. 2). По данным СМАД на фоне 12 нед терапии целевых цифр среднесуточного АД (≤125/80 мм рт. ст.) по САД и ДАД достигли 22 (68,8%) пациента, среднесуточного САД – 27 (84,4%) больных, среднесуточного ДАД – 26 (81,3%) пациентов. Целевых цифр среднедневного АД (≤130/85 мм рт. ст.) по САД и ДАД достигли 24 (75%) пациента, среднедневного САД – 30 (93,8%) больных, среднедневного ДАД – 24 (75%) человека. Целевых цифр средненочного АД (≤120/70 мм рт. ст.) по САД и ДАД достигли 20 (62,5%) пациентов, средненочного САД – 27 (84,4%), средненочного ДАД – 23 (71,9%) пациента. По данным СМАД на фоне терапии в течение 12 нед в группе Лодоза отмечено достоверное снижение показателей ЧСС (табл. 3). На фоне 12 нед терапии достоверно улучшились показатели вариабельности САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы (табл. 4). По данным СМАД до лечения норму вариабельности (НВ) дневного САД (≤15 мм рт. ст.) имели 14 (43,8%) больных, НВ дневного ДАД (≤14 мм рт. ст.) – 27 (84,4%) пациентов, НВ ночного САД (≤15 мм рт. ст.) – 23 (71,9%) человека и НВ ночного ДАД (≤12 мм рт. ст.) – 26 (81,3%) больных. На фоне 12 нед терапии НВ дневного САД достигли 26 (81,2%) больных, НВ дневного ДАД – 31 (96,9%) пациент, НВ ночного САД – 29 (90,6%) больных и НВ ночного ДАД – 30 (93,7%) больных. Выявленные изменения числа больных, имеющих нормальную вариабельность АД, в группе Лодоза были достоверными (р<0,05) для дневного САД и ДАД, ночного САД. Следовательно, фиксированная комбинация Лодоз эффективно снижает как уровень, так и вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что комбинация b-блокатора и диуретика снижает вариабельность АД в течение суток. В то же время в цитируемом ранее исследовании ASCOT комбинация b-блокатора (атенолол) и диуретика (бендрофлуметиазид) не только не уменьшала, но даже увеличивала вариабельность АД по данным СМАД [13]. Вариабельность АД в течение суток и влияние на нее двух комбинаций антигипертензивных препаратов (амлодипин/периндоприл и атенолол/тиазидный диуретик) в исследовании ASCOT оценивали по данным СМАД. С этой целью в 4 центрах пациентам проводили СМАД – ABPM-substudy. Всего в ABPM-substudy участвовали 1905 больных, которым было выполнено от 1 до 10 СМАД за время их участия в исследовании, т.е. в среднем 3,25. У этих 1905 больных за период наблюдения зафиксировано 157 сердечно-сосудистых событий (инсульт или инфаркт миокарда). Исходные характеристики пациентов, включенных в ABPM-substydy, достоверно не различались между группами амлодипина/периндоприла и атенолола/тиазидного диуретика. За дневные часы был принят период 09:00–21:00, за ночные – 01:00–06:00. В одном из 4 центров, где проводили СМАД, пациентам также было выполнено СМАД в течение 6 мес до рандомизации (78 больных в группе атенолола/тиазидного диуретика и 80 больных в группе амлодипина/периндоприла). Средние значения СV дневного САД после рандомизации достоверно увеличились в группе атенолола/тиазидного диуретика (7,66 до рандомизации и 8,74 после рандомизации, p<0,0001), тогда как в группе амлодипина/периндоприла подобных изменений не обнаружено (8,25 до рандомизации vs 8,45 после рандомизации, p=0,49). Анализ всех данных ABPM-substudy показывает, что вариабельность САД и ДАД в дневные часы была достоверно меньше в группе амлодипина/периндоприла по сравнению с группой атенолола/тиазидного диуретика. Сходные данные получены и в отношении вариабельности САД и ДАД в ночные часы [13]. Такое разноплановое влияние двух комбинаций (бисопролол/ГХТ и атенолол/бендрофлуметиазид) на вариабельность АД в течение суток, по-видимому, обусловлено различиями в фармакокинетических свойствах b-блокаторов, входящих в их состав. Так, степень селективности бисопролола в отношении b1-рецепторов намного превосходит таковую у атенолола [14]. Кроме того, большой период полувыведения бисопролола обеспечивает ему длительное и плавное антигипертензивное действие на протяжении 24 ч при однократном приеме в сутки и, следовательно, снижение колебаний АД в течение суток. В то же время атенолол обладает коротким периодом полувыведения, поэтому назначается 2 раза в сутки, перепады его концентрации в крови приводят к колебаниям АД на фоне приема данного препарата [14]. Таким образом, вариабельность АД в дневные и ночные часы – второй после уровня АД прогностически значимый и независимый фактор риска развития инсульта и инфаркта миокарда при АГ, в том числе и у пациентов, получающих медикаментозное лечение. АГТ препаратом Лодоз способна не только снизить уровень АД, но и уменьшить его вариабельность в течение суток. Данный эффект не является класс-специфичным. Более широкое использование препарата Лодоз в клинической практике, прежде всего в качестве АГТ 1-й линии, позволит повысить эффективность лечения АГ и, следовательно, будет надежным залогом успешной профилактики инсульта и инфаркта миокарда.

作者简介

O Ostroumova

Email: ostroumova.olga@mail.ru

K Reznikova

参考

补充文件