The effectiveness of zofenopril in patients with cardiovascular disease

全文:

Р енин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) активно участвует в регуляции водно-соле- вого обмена и является ключевым фактором в патогенезе таких заболеваний, как артериальная гипертен- зия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хрониче- ская сердечная недостаточность (ХСН). Ренин представляет собой декапептид, образующийся из предшественника - проренина в юкстагломеруляр- ных клетках почек под действием эндопептидаз. При взаимодействии ренина и ангиотензиногена (a-глобули- на) образуется слабоактивный ангиотензин I (АТ I). Под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) АТ I превращается в АТ II, представляющий собой окта- пептид. АТ II обладает выраженным вазоконстрикторным эффектом и стимулирует выработку альдостерона, что ведет к задержке жидкости и натрия в организме, выведе- нию калия и увеличению объема циркулирующей крови. Совокупность циркулирующих в общем кровотоке ком- понентов РААС называют «плазменной РААС». Важное значение играет и так называемая тканевая РААС. Ее элементы обнаружены в эндотелиальных и нерв- ных клетках, головном мозге, эпителии почечных ка- нальцев, сердце, семенных придатках и др. Реализация эффектов плазменного компонента РААС происходит в течение нескольких секунд после поступления активирующих его сигналов, но данный эффект сохраняется непродолжительное время. Ткане- вая РААС, напротив, в полном объеме вступает в работу в течение нескольких часов, но реализует свои эффек- ты в течение продолжительного времени. Именно ги- перактивация тканевой РААС вызывает развитие пора- жения органов-мишеней. Повышенный уровень ком- понентов РААС в плазме крови приводит к достоверно- му увеличению смертности кардиологических боль- ных [1]. Таким образом, длительное ингибирование компонентов РААС является приоритетной задачей в терапии ИБС, АГ и ХСН. Первым препаратом, оказывающим влияние на РААС, был ингибитор АПФ (ИАПФ) - тепротид, синтезирован- ный из яда гремучей змеи Bothrops Jararca в 1971 г. Одна- ко из-за его высокой токсичности и кратковременности действия от его применения пришлось отказаться. Рабо- ты над такой перспективной группой лекарственных средств продолжились, и в 1975 г. был синтезирован кап- топрил - первый пероральный ИАПФ. В настоящее время ИАПФ - одни из наиболее широко применяемых препаратов на мировом рынке. В Россий- ской Федерации доступны 12 ИАПФ (см. таблицу). Как видно из таблицы, все ИАПФ по структуре части мо- лекулы, которая связывается с АПФ, делятся на 3 группы: содержащие фосфорильную группу (фозиноприл); содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл); содержащие карбоксильную группу, или карбоксал- килдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, тран- долаприл, спираприл). Современные ИАПФ обладают не только антигипертен- зивным эффектом, но и широким спектром дополнитель- ных положительных - плейотропных - свойств. При дли- тельном приеме ИАПФ уменьшается агрегация тромбоци- тов, улучшается функция эндотелия, уменьшается процесс воспаления в атеросклеротической бляшке и замедляется прогрессирование атеросклероза. Доказано, что данные препараты обладают антиишемическим потенциалом [2]. При сочетании ИБС и АГ основными механизмами раз- вития коронарного атеросклероза и прогрессирования ИБС являются повреждение сосудистой стенки с наруше- нием эндотелиальной функции коронарных артерий, Химическая структура ИАПФ зофеноприла (А) и его активного метаболита зофеноприлата (В). Сравнительная характеристика ИАПФ, доступных в Российской Федерации ПЛ Активное вещество Химическая группа Показания МСД Биодоступность, % Зофеноприл Да Зофеноприлат Сульфгидрильная АГ, ОИМ с признаками ХСН 60 мг До 100 Каптоприл Нет Каптоприл Сульфгидрильная АГ, ХСН, дисфункция ЛЖ, диабетическая нефропатия 150 мг 60-75 (снижается до 30 при приеме пищи) Эналаприл Да Эналаприлат Карбоксильная АГ, ХСН, дисфункция ЛЖ 80 мг 55-75 Лизиноприл Нет Лизиноприл Карбоксильная АГ, ХСН 80 мг 25 (от 10 до 60) Беназеприл Да Беназеприлат Карбоксильная АГ 80 мг 32 Фозиноприл Да Фозиноприлат Фосфорильная АГ, ХСН 80 мг 36 (снижается при совместном приеме антацидов) Хинаприл Да Хинаприлат Карбоксильная АГ, ХСН 80 мг 60 (снижается при приеме с жирной пищей) Моексиприл Да Моексиприлат Карбоксильная АГ 60 мг 13 (снижается на 30-80 при приеме пищи) Трандолаприл Да Трандолаприлат Карбоксильная АГ, профилактика ХСН после ИМ 8 мг 70 Рамиприл Да Рамиприлат Карбоксильная АГ, ХСН 20 мг 60 Цилазаприл Да Цилазаприлат Карбоксильная АГ, ХСН 5 мг 60 (снижается при приеме пищи) Периндоприл Да Периндоприлат Карбоксильная АГ, ХСН, профилактика повторного ОНМК 10 мг 65-95 (снижается при приеме пищи на 35) Примечание. ПЛ - пролекарство, МСД - максимальная суточная доза, ДД - длительность действия, Э - элиминация, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, КК - клиренс креатинина. увеличение потребности миокарда в кислороде, гипер- трофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) и окислитель- ный стресс. АГ является одним из основных факторов, по- вреждающих эндотелиальный слой артерий, нарушаю- щих эндотелиальную функцию, что является начальным этапом атерогенеза. Эти факторы приводят к нарушению метаболизма липидов, повышению уровня свободных ра- дикалов в плазме, повышают экспрессию цитокинов, мо- лекул адгезии и факторов роста. Окислительный стресс вызывает инактивацию оксида азота (NO), что приводит к прогрессированию эндотелиальной дисфункции. При этом происходит усиление воспалительного ответа на гиперхолестеринемию, что ведет к ускорению прогрес- сирования атеросклероза. Наконец, пролиферация глад- комышечных клеток ведет к развитию гипертрофии и ре- моделирования сосудов. Доказано, что ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу, оказывают антиоксидантный эффект и стимули- руют синтез NO [3]. Такими препаратами являются капто- рил и зофеноприл. Каптоприл является действующим ве- ществом и хорошо зарекомендовал себя в лечении АГ, ХСН и диабетической нефропатии. Однако кратковре- менность действия и необходимость 3- или 4-кратного дозирования в течение суток затрудняют длительную те- рапию данным препаратом, и в настоящее время он реко- мендован для купирования неосложненного гипертони- ческого криза [4]. Другой препарат, зофеноприл (см. рисунок), обладает длительным действием благодаря большему периоду по- лувыведения (ПП). Наличие в его липофильной молекуле сульфгидрильной группы определяет антиоксидантный эффект, заключающийся в связывании супероксидных анионов. Такое свойство обусловливает не только кардио- протекторный эффект, но и замедление прогрессирова- ния атеросклероза. При длительном (в течение 5 лет) на- блюдении за 48 пациентами с впервые диагностирован- ной АГ, получающими в качестве антигипертензивной те- рапии эналаприл (24 человека; 20 мг/сут) или зофено- прил (24 человека; 30 мг/сут), отмечалось достоверное снижение индекса интима-медиа в группе зофеноприла (p<0,05). Данный эффект сопровождался повышением концентрации NO в плазме крови. В ходе исследования терапия зофеноприлом хорошо переносилась [5]. Эффективность зофеноприла доказана и в более круп- ных исследованиях. Так, в исследовании SMILE-4 (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation), в котором сравнивалась эффективность зофеноприла (365 пациен- тов; 60 мг/сут) и рамиприла (351 пациент; 10 мг/сут) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100 мг/сут), у 771 пациента с систолической дисфункцией левого же- лудочка (СДЛЖ) после перенесенного инфаркта миокар- да (ИМ) зофеноприл статистически значимо снижал ча- стоту госпитализаций по разным сердечно-сосудистым причинам по сравнению с рамиприлом (p=0,006). В то же время смертность и цифры артериального давления (АД) на протяжении исследования (1 год) достоверно не раз- личались. Профиль безопасности двух препаратов также был сопоставим [6]. При ретроспективном рассмотрении пациентов данного исследования с сопутствующей АГ (273 человека в группе зофеноприла и 252 - в группе ра- миприла) оказалось, что зофеноприл был также эффек- тивнее рамиприла в предотвращении сердечно-сосуди- стых осложнений: 84 (31%) человека в группе зофенопри- ла, 99 (39%) - в группе рамиприла (р=0,041). Зофеноприл показал преимущество и у пациентов с изолированной систолической гипертензией (р=0,045) [7]. Исследована также и кардиопротективная эффектив- ность зофеноприла. В рандомизированном двойном сле- пом мультицентровом плацебо-контролируемом иссле- довании SMILE-ISCHEMIA с участием 342 пациентов, стра- дающих СДЛЖ, после перенесенного ИМ назначался зо- феноприл в дозе 30-60 мг/сут (177 пациентов) или пла- цебо (172 пациента). Конечными точками были: ишеми- ческие изменения сегмента ST и зубца T на ЭКГ, измене- ния ЭКГ, сопровождающиеся появлением симптомов сте- нокардии при проведении нагрузочных тестов, рецидив ИМ и наличие показаний к хирургической реваскуляри- зации. В группе зофеноприла конечных точек достигли 20,3% пациентов, в группе плацебо - 35,9, что оказалось статистически значимым различием (р=0,001). Депрес- сия ST-T при проведении ЭКГ отмечалась у 22,7% пациен- тов в группе плацебо и у 10,7% в группе зофеноприла (р=0,027). Частота возникновения депрессии ST-T при проведении нагрузочной пробы составила у пациентов в группах зофеноприла или плацебо 14,2 и 26,7% соответ- ственно (р=0,024). Частота больших сердечно-сосуди- Связь с белками плазмы, % Начало действия, ч Сmax, ч ДД, ч ПП, ч Э, % Применение при почечной недостаточности 88 1 4-6 24 5,5 69 - почки, 26 - печень КК<30 мл/мин 25-30 0,25-0,5 1-2 6-10(дозозависимо) <2 50 - почки, 50 - печень КК<30 мл/мин 50 1 4-6 12-24 11 94 - почки КК<30 мл/мин Незначительна 1 6-8 24 12 100 - почки КК<30 мл/мин 95 1 2-4 24 10-11 60 - почки, 40 - желчь КК<30 мл/мин 95 1 3 24 12 50 - почки, 50 - желчь КК<10 мл/мин 97 1 2-4 24 25 96 - почки КК<30 мл/мин 50 1 3-6 24 2-9 13 - почки, 53 - кал,34 - печень КК<40 мл/мин 80 1 4-10 24 16-24 33 - почки, 66 - кал КК<30 мл/мин 56 1-2 3-6 24 13-17 60 - почки, 40 - кал КК<30 мл/мин Незначительна 1-2 1-2 24 9 100 - почки КК<10 мл/мин 20 1 1 24 17 100 - почки КК<15 мл/мин стых событий (в том числе - частота развития и прогрес- сирования сердечной недостаточности) также была ни- же у пациентов, получавших ингибитор АПФ [8]. Проведено достаточно много исследований, в кото- рых доказана равная эффективность зофеноприла по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Так, в параллельном многоцентровом двой- ном слепом исследовании пациентам с АГ (n=375) на- значали зофеноприл 30 мг 1 раз (с титрованием до 60 мг/сут) в день или лозартан 50 мг 1 раз в день (с тит- рованием до 100 мг/сут). В течение 1-го месяца целевых значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД удалось достичь у большего числа пациентов в группе зофеноприла (р=0,001 - САД и р=0,003 - ДАД). Через 3 мес терапии число больных было сопостави- мым в двух группах, хотя пациенты, получающие лозар- тан, нуждались в большем количестве шагов титрования дозы [9]. Сопоставимые результаты при монотерапии у пациен- тов с умеренной АГ продемонстрировал зофеноприл в сравнении с амлодипином [10]. Кроме того, сравнимую эффективность в снижении ДАД показал зофеноприл в исследовании с атенололом [11]. Исследованы также разные режимы дозирования зофе- ноприла. E.Malacco и соавт. показали, что зофеноприл в суточных дозах 30 и 60 мг при мягкой и умеренной АГ клинически значимо снижал АД, а наряду с этим показал выраженное антигипертензивное действие как в сниже- нии абсолютных значений ДАД, так и в отношении доли пациентов, у которых удавалось добиться нормализации ДАД (54,3 и 69,4% соответственно) [12]. Совсем недавно проведено сравнительное исследова- ние эффективности зофеноприла и рамиприла у больных с ХСН. Это было проспективное исследование с участием 224 человек. Зофеноприл и рамиприл оказались равноэф- фективными в данном исследовании. Однако у мужчин среднего возраста и старше с низкой фракцией выброса назначение зофеноприла оказалось предиктором лучшей выживаемости. Таким образом, зофеноприл может быть эффективнее у пожилых пациентов мужского пола, стра- дающих ХСН с низкой фракцией выброса [13]. Также представляет интерес комбинация 30 мг зофено- прила + 12,5 мг гидрохлоротиазида. Проводились исследования, доказывающие высокую антигипертензивную ак- тивность такой комбинации у пациентов с метаболиче- ским синдромом. E.Malacco и соавт. сравнили эффектив- ность монотерапии зофеноприлом и фиксированной комбинации зофеноприл 30 мг + ГХТ 12,5 мг. Как оказа- лось, добавление ГХТ улучшало антигипертензивный эф- фект зофеноприла [14]. E.Agabiti-Rosei сравнил эффективность комбинаций зофеноприл 30 мг + ГХТ 12,5 мг и ирбесартан 150 мг + ГХТ 12,5 мг у 361 пациента с неконтролируемым сахар- ным диабетом в сочетании с АГ и эссенциальной АГ в течение 18 нед. Эти комбинации оказались равноэф- фективными в снижении и удержании АД и показали сходный профиль безопасности. Кроме того, зофено- прил в комбинации с ГХТ способствовал снижению уровня С-реактивного белка в плазме крови (количе- ственный метод), что является дополнительным поло- жительным эффектом [15]. Таким образом, зофеноприл (Зокардис®) в настоящее время - единственный представитель ИАПФ длительного действия, имеющий сульфгидрильную группу. Получены доказательства эффективного и обладающего высоким профилем безопасности лечения зофеноприлом у паци- ентов с АГ и ИБС, в том числе при остром ИМ (ОИМ). Кро- ме того, комбинация зофеноприла с ГХТ позволяет до- стигать эффективного контроля давления у пациентов с метаболическим синдромом. Все это делает зофеноприл препаратом выбора для лечения широкого спектра сер- дечно-сосудистых заболеваний.

作者简介

V Kukes

G Anikin

参考

补充文件