Diuretics in combination antihypertensive therapy: focus on forecast

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) как независимый фактор развития грозных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) - острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной недостаточности - остается важнейшей медико-социальной проблемой как в нашей стране, так и за рубежом. Современная антигипертензивная терапия (АГТ) направлена на максимальное снижение риска развития ССО, в том числе фатальных [1]. Эта главная цель лечения АГ реализуется при надежном достижении целевых уровней артериального давления (АД). Согласно зарубежным и российским рекомендациям по лечению АГ в общей популяции пациентов показано снижение АД до уровня менее 140/90 мм рт. ст. [1, 2]. Для начальной и поддерживающей АГТ в виде моноили комбинированной терапии рекомендуется применение пяти классов антигипертензивных препаратов (АГП) - диуретиков, b-адреноблокаторов (b-АБ), антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) [2]. Все они обладают сопоставимой антигипертензивной эффективностью с достижением целевого уровня АД у 30-50% больных АГ 1-2-й степени при назначении в режиме монотерапии, а также доказанным влиянием на прогноз в соответствии с результатами рандомизированных контролируемых клинических исследований [1]. Чаще всего монотерапия представлена ИАПФ (46,4%) и БРА (41,3%), реже всего - диуретиками (11,8%). Вторым препаратом чаще всего назначаются диуретики (59,3%), третьим - АК (34,2%) В российской практике, как показали данные фармакоэпидемиологического исследования по оценке приверженности российских врачей различным классам АГП Рис. 1. Сравнение частоты назначения различных классов АГП по данным исследований ПИФАГОР III и ПИФАГОР IV (доли, %). Рис. 2. Сравнение частоты назначения различных фиксированных комбинаций АГП по данным исследований ПИФАГОР III и ПИФАГОР IV (доли, %). ПИФАГОР IV в 2015 г., частота назначения диуретиков за последние годы несколько снизилась с 22,5% в 2009 г. до 18,9% - в 2015 г. (рис. 1) [3, 4]. Наряду с ИАПФ и b-АБ они остаются в лидирующей тройке АГП. Для достижения целевого АД у большинства пациентов требуется применение комбинированной АГТ, включающей использование двух и более препаратов. Среди наиболее часто применяемых фиксированных комбинаций, по данным исследования ПИФАГОР IV, диуретик особенно часто сочетается с b-АБ, ИАПФ или БРА (рис. 2). По данным фармакоэпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, российские врачи часто выбирают режим монотерапии (54%) с выбором ИАПФ (46,4%) или БРА (41,3%), реже всего - диуретика (11,8%) [5]. Двойную или тройную АГТ получают 35 и 11% больных соответственно. При выборе второго препарата чаще всего больным АГ назначаются диуретики (59,3%), а третьего - АК (34,2%). Диуретики представлены значительным числом препаратов, которые различаются по физико-химическим свойствам, механизмам, силе и продолжительности действия. В широкой клинической практике при АГ наибольшее распространение получили тиазидные (тиазидоподобные) диуретики, которые имеют более чем полувековую историю применения для лечения пациентов с АГ. Именно в результате применения диуретиков в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ) были получены первые доказательства в пользу необходимости постоянного контроля АД и возможности эффективного снижения риска развития мозговых инсультов, ишемической болезни сердца (ИБС), застойной сердечной недостаточности. Так, в конце 1960-х годов 5-летнее ветеранское кооперативное исследование с назначением диуретиков в высоких дозах (более 50 мг для гидрохлоротиазида - ГХТ и хлорталидона - ХТД) у больных АГ средних возрастных групп продемонстрировало преимущества в снижении заболеваемости и смертности, особенно в отношении мозговых инсультов и сердечной недостаточности [6]. Вехой в лечении пожилых пациентов с изолированной систолической АГ явилось исследование SHEP. 4736 пациентов в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической АГ были рандомизированы для лечения ХТД 12,5 мг или плацебо с использованием ступенчатой тактики (удвоение дозы ХТД и добавление атенолола при отсутствии снижения систолического АД - САД<160 мм рт. ст. или на 20 мм рт. ст. и более от исходного). За первые 5 лет наблюдения САД в группе лечения ХТД было на 26 мм рт. ст. меньше, чем в группе плацебо. Лечение низкими дозами ХТД 12,5-25 мг привело к значительному снижению риска развития инсульта и ССО [7]. На фоне назначения диуретика значительно снизилась частота развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), особенно у больных с ранее перенесенным инфарктом миокарда. В начале 2000-х годов РКИ ALLHAT стало поистине триумфом диуретиков. В 5-летнее исследование были включены более 40 тыс. пациентов в возрасте старше 55 лет с АГ и факторами риска ССО (инфаркт миокарда, инсульт, гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет типа 2, курение, атеросклероз, снижение уровня липопротеинов высокой плотности) [8]. Данное крупномасштабное исследование было спланировано для того, чтобы выявить возможные преимущества более новых АГП (ИАПФ, длительно действующий дигидропиридиновый АК, a-АБ) по сравнению с тиазидным диуретиком с точки зрения влияния на прогноз. При изучении первичной конечной точки (фатальная ИБС + нефатальный инфаркт миокарда) различий между группами лечения ХТД, амлодипином и лизиноприлом выявлено не было. a-АБ в сравнении с диуретиком вызывал достоверное увеличение числа новых случаев ХСН, что потребовало преждевременного прекращения лечения в этой группе больных [8]. Однако при межгрупповых сравнениях были выявлены важные различия по ряду сердечно-сосу- дистых исходов (вторичные конечные точки: общая смертность; фатальный + нефатальный инсульт; осложнения ИБС: смерть от ИБС + нефатальный инфаркт миокарда + реваскуляризация миокарда + госпитализация по поводу ИБС; все сердечно-сосудистые заболевания - все случаи ИБС + все инсульты + ХСН). В группе пациентов, получавших ХТД, риск развития ХСН был существенно ниже, чем в группе пациентов, получавших амлодипин (снижение относительного риска - ОР на 38%). В группе пациентов, получавших ХТД, по сравнению с группой лизиноприла был существенно ниже риск инсульта (снижение ОР на 15%), всех случаев ИБС (снижение ОР на 10%), ХСН (снижение ОР на 19%). При этом ХТД вызывал большее снижение САД - на 1 мм рт. ст. по сравнению с амлодипином и 2 мм рт. ст. - по сравнению с лизиноприлом. Позитивное влияние ХТД на прогноз больных не зависело от расы [9]. Таким образом, исследование ALLHAT показало, что применение тиазидоподобного диуретика эквивалентно по эффективности ИАПФ и АК в профилактике осложнений ИБС и общей смертности. Низкодозовые диуретики являются препаратами 1-й линии у больных АГ из-за убедительных преимуществ в профилактике осложнений АГ и, что важно, меньшей стоимости. Эти выводы в значительной степени согласуются с итогами других РКИ и метаанализов. Так, по данным сетевого метаанализа, включавшего почти 50 крупных РКИ, B.Psaty и соавт. выявили, что тиазидные диуретики при длительности лечения более 1 года значительно уменьшают риск возникновения мозгового инсульта и ИБС, а также снижают смертность от ССО у пациентов с АГ [10]. Вероятность развития мозгового инсульта и ХСН наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых cуточных доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков - более 50 мг ГХТ или ХТД. Риск развития ИБС достоверно снижается при применении тиазидных диуретиков в низких дозах (менее 50 мг ГХТ или ХТД). В недавнем метаанализе C.Thomopoulos и соавт. была поставлена задача оценить влияние терапии различными классами АГП на прогноз больных АГ [11]. В первичный анализ вошло 12 РКИ с применением диуретиков (48 989 пациентов): рандомизация в группу лечения диуретиком осуществлялась в виде монотерапии по сравнению с плацебо (или отсутствие терапии, или обычная терапия), либо проводилась рандомизация в группу лечения двумя АГП из разных классов, одним из которых являлся диуретик, в комбинации против одного из этих препаратов в виде монотерапии. Вторичный анализ включал 9 РКИ с применением диуретиков (66 788 пациентов), в которых рандомизация в активной группе лечения предполагала выбор между препаратами двух разных классов (например, b-АБ или диуретики) или рандомизация проводилась в группы комбинации АГП по сравнению с АГП + плацебо. При первичном анализе достоверные различия в динамике САД/диастолическое АД (ДАД) на -13/-5 мм рт. ст. между группами диуретиков и плацебо приводили к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых событий. Наиболее заметно снизился ОР развития инсульта и ХСН [-37% (95% ДИ -28, -45%) для инсульта, -49% (-34, -61%) для ХСН], а также ИБС [-18% (-6, -27%)], смертности от сердечно-сосудистых причин [-18% (-10, -25%)] и всех причин [-11% (-5, -17%)] [11]. В контрольной группе смертность от сердечно-сосудистых причин составила в среднем 4,4% в течение 5 лет. Диуретики в течение 5 лет лечения предотвращали 15 инсультов, 24 основных сердечно-сосудистых события и 8 фатальных исходов на каждые 1 тыс. пациентов, получавших данные прапараты в течение 5 лет. Поскольку лечебные режимы диуретиков изменились за последние годы в пользу применения низких доз, в ходе метаанализа C.Thomopoulos и соавт. проводился сравнительный анализ результатов лечения при назначении менее и более 50 мг ГХТ или ХТД и менее 5 мг и более для бендрофлуметиазида или индапамида. Низкие дозы изучались в 8 РКИ, высокие - в 4. По всем конечным точкам результаты применения низких доз диуретиков были аналогичны таковым в группе диуретиков в целом [11]. Риск развития инсульта значительно уменьшался при назначении высоких доз диуретиков, в то время как снижение риска ИБС или смертности от всех сердечно-сосудистых причин не достигало статистической достоверности. Общий риск ССО был значительно ниже при назначении высоких доз в сравнении с низкими дозами мочегонных препаратов (риск смерти от сердечно-сосудистых причин составил 4,8 и 17,6% соответственно в течение 10 лет). Интересно, что при изучении результатов лечения разными тиазидными диуретиками оказалось: назначение ХТД и индапамида в низких дозах приводит к достоверному снижению риска развития инсульта и таких комбинированных точек, как инсульт + ИБС; ИБС + ХСН + смерть от сердечнососудистых причин [11]. Ретроспективный анализ результатов исследования MRFIT показал, что назначение ХТД или ГХТ привело к снижению риска развития ССО на 49 и 35% соответственно (р=0,001) [12]. Таким образом, сравнение оказалось в пользу ХТД. При сопоставлении мощности антигипертензивного эффекта этих двух препаратов оказалось, что для ГХТ он в значительной степени вариабельный, и эта вариабельность тем больше, чем выше исходный уровень АД [13]. При повышении дозы более 25 мг достигается относительно сглаженный гипотензивный Суточная доза диуретика, мг Изменение J_J_J_среднего САД за вычетом эффекта плацебо, мм рт. ст. 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 12,5 25 50 100 -3,1 -6,4 -11,1 -10,6 -10,6 -10,3 -13,9 -16,0 ХТД ГХТ Рис. 3. Динамика САД при назначении ГХТ и ХТД. Сравнительная характеристика ГХТ и ХТД Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Свойства ГХТ ХТД Молекулярная структура O O S SO2NH2 N Cl H HN Cl O SO2NH2 HN OH Биодоступность 70% 65% Начало эффекта 2 ч 2,5 ч Длительность действия 6-12 ч 40-72 ч Период полувыведения 6-14 ч 40-60 ч ответ. Суточная доза ХТД 12,5 мг приводила к снижению АД на 10,6 мм рт. ст., а ГХТ 12,5 мг - на 6,4 мм рт. ст. [12]. Вместе с тем доза ГХТ 50 мг с точки зрения гипотензивного эффекта практически эквивалентна дозам ХТД 25-37,5 мг [9] (рис. 3). ХТД и ГХТ принадлежат к группе сульфонамидных диуретиков, влияющих на активность карбоангидразы (см. таблицу) [14]. Различия в структуре каркасной молекулы вносят вклад в разную эффективность этих препаратов в ингибировании изоферментов. ХТД оказался более мощным в подавлении большинства изоферментов карбоангидразы. Так, в отношении одного из изоферментов карбоангидразы (VII) он обладает значительно большей мощностью ингибирования - более чем в 1 тыс. выше, чем у ГХТ. Эти различия в профиле активности в отношении различных изоферментов карбоангидразы могут приводить к разному влиянию двух препаратов на механизмы регуляции АД и, следовательно, более мощному эффекту ХТД. Длительный период полувыведения ХТД обусловлен тем, что он быстро концентрируется в эритроцитах (концентрация в 7-10 раз выше, чем в плазме), а затем медленно высвобождается из эритроцитарного пула [13]. Время до начала действия при сравнении ГХТ и ХТД составляет 2 и 2-3 ч соответственно, время до максимального действия - 4-6 и 2-6 ч, период полувыведения после разового приема - 6-9 и 40 ч, период полувыведения после длительного приема препарата - 8-15 и 45- 60 ч, период дозирования при приеме разовой дозы - 12 и 24-48 ч, период дозирования при длительном приеме - 16-24 и 48-72 ч [13]. Наиболее тревожными нежелательными явлениями при применении тиазидных диуретиков остаются электролитные и метаболические нарушения. В свое время они способствовали изменению стратегии диуретической терапии от применения высоких к назначению сверхнизких дозировок, что часто сказывается на эффективности лечения. Снижение концентрации калия в сыворотке крови и метаболические расстройства в подавляющем большинстве случаев отмечаются при применении ХТД или ГХТ в дозах 50-100 мг/сут, что значительно превышает рекомендованные в настоящее время для моно- и комбинированной терапии. По данным РКИ частота индуцированной тиазидными диуретиками гипокалиемии невелика и не превышает 8% [15]. Учитывая, что риск гипокалиемии при назначении как ГХТ, так и ХТД является отчетливо дозозависимым, суточная доза ХТД 12,5-25 мг, безусловно, обеспечивает наилучшую антигипертензивную эффективность при минимальном риске развития побочных эффектов [13]. В двойном слепом исследовании 100 пациентов с эссенциальной АГ были рандомизированы в группы для приема ХТД в суточной дозе 12,5, 25, 50 или 75 мг либо плацебо в течение 12 нед [16]. Величина снижения АД в группах с приемом ХТД в дозах 25, 50 и 75 мг достоверно не различалась, но была более выраженной, чем в группе плацебо (р<0,05). Различия между группами приема ХТД 12,5 мг/25 мг и группой плацебо были достоверными в отличие от групп 50 и 75 мг. В небольшом исследовании у 19 пациентов, получавших ГХТ и не достигших контроля АД, осуществлялась замена препарата на эквивалентную дозировку ХТД. В течение 6-8 нед лечения ХТД среднее снижение САД составило 7 мм рт. ст., причем 6 из 19 пациентов достигли контроля АД. Уровень калия сыворотки крови при этом существенно не изменился [17]. В кохрановском метаанализе по изучению влияния разных тиазидных диуретиков на уровень АД ХТД в дозе 12,5-15 мг приводил к среднему снижению САД на 10,1 мм рт. ст, что оказалось достоверно лучше в сравнении с -6,3 и -7,4 мм рт. ст. при назначении ГХТ 12,5 мг и индапамида 1,25 мг соответственно [18]. Повышение дозы ХТД до 25 мг обеспечивало снижение САД на 13,6 мм рт. ст., в то время как для ГХТ 25 и индапамида 2,5 мг - на -8 и -11,9 мм рт. ст. соответственно. В данном метаанализе также оценивалось влияние диуретиков на уровень калия. ХТД в дозе 12,5-15 мг приводил к среднему снижению на 0,26 ммоль/л, в то время как ГХТ 12,5 мг и индапамид 1,25 мг - на -0,16 и -0,3 ммоль/л соответственно. Динамика уровня калия была сопоставимой при назначении ХТД 25 мг (-0,4 ммоль/л), ГХТ 25 мг и индапамида 2,5 мг (на -0,3 и -0,41 ммоль/л соответственно) [18]. Риск возможной гипокалиемии на фоне применения ХТД или ГХТ возможно снизить при использовании диеты с повышенным потреблением калия или назначении калийсодержащих препаратов. Наиболее важным инструментом профилактики является совместное применение с ИАПФ или БРА. Интерес представляет новая фиксированная комбинация ХТД в сочетании с высокоэффективным БРА длительного действия азилсартана медоксомилом (АЗИЛ-М) [19]. В РКИ с применением этой комбинации была убедительно доказана, с одной стороны, возможность снижения риска гипокалиемии, а с другой - большая эффективность диуретика ХТД в такой комбинации. В двойном слепом РКИ у 609 больных с АГ 2-й степени сравнивались эффективность и безопасность фиксированной комбинации АЗИЛ-М и ХТД или АЗИЛ-М и ГХТ [20]. После ≪отмывочного≫ периода в течение 14-1 дней начинался пилотный период, когда на протяжении 14 дней все пациенты получали АЗИЛ-М 40 мг, а затем были рандомизированы в группы приема АЗИЛ-М + ХТД или АЗИЛ-М + ГХТ после проведения суточного мониторирования АД (СМАД). В течение последующих 3- нед пациенты получали дополнительно ХТД 12,5 мг или ГХТ 12,5 мг. В течение 7-0 нед диуретик назначался в повышенной дозе (до 25 мг), если не достигалось целевое АД<140/90 мм рт. ст. или <130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом или хронической болезнью почек. Первичной конечной точкой было изменение клинического САД через 6 и через 10 нед; вторичные конечные точки включали изменение клинического ДАД, САД и ДАД по данным СМАД, а также уровень достижения целевого АД. К 6-й неделе различия в динамике АД между группами составили -5,6/-3,7 мм рт. ст. (р<0,001) в пользу группы АЗИЛ-М + ХТД по сравнению с группой АЗИЛ-М + ГХТ. В начале 7-й недели титрование дозы диуретика потребовалось у 30,8% пациентов в группе ХТД и 45,9% - в группе ГХТ (р<0,001). В конце 10-й недели различия по клиническому АД вновь были в пользу группы АЗИЛ-М + ХТД по сравнению с группой АЗИЛ-М + ГХТ (на -5,0/-2,7 мм рт. ст.; р<0,001). Средняя разница в среднесуточном АД по данным СМАД к 6-й неделе была -5,8 мм рт. ст. в пользу группы АЗИЛ-М. Процент больных с достижением целевого АД к 6-й неделе был больше при назначении АЗИЛ-М, чем АЗИЛ-М + ГХТ (64,1% против 45,9%; р=0,001). Гипокалиемия отмечалась крайне редко в обеих группах. Таким образом, выбор диуретика в пользу ХТД при назначении АЗИЛ-М оказался значительно более эффективным при равной безопасности терапии. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации кардиологов по лечению резистентной АГ при выборе тиазидного диуретика подчеркивается, что следует отдавать предпочтение ХТД, учитывая благоприятное влияние на прогноз и его более высокую эффективность по сравнению с ГХТ [21]. В США ХТД является стандартным тиазидоподобным диуретиком, который применялся в большинстве РКИ с оценкой исходов. В Британских рекомендациях NICE подчеркивается, что тиазидоподобные диуретики, такие как ХТД или индапамид, более предпочтительны по сравнению с традиционным тиазидным диуретиком ГХТ [20]. Внедрение в клиническую практику новой фиксированной комбинации, включающей мощный БРА АЗИЛ-М в сочетании с ХТД, в нашей стране позволит значительно улучшить возможности эффективного лечения больных АГ.

About the authors

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: chazova@hotmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

T V Martyniuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: trukhiniv@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files